頭孢替坦二鈉水合物及其製備方法和用途的製作方法

2023-12-01 10:17:36 3

專利名稱：頭孢替坦二鈉水合物及其製備方法和用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，具體地說是提供抗菌藥物一頭孢替坦二鈉水合物及 其製備方法和用途。
背景技術：
頭孢替坦(Cefotetan disodium)最先由日本藤澤公司研製，於80年代末首先 在日本上市，阿斯特拉公司取得了該品在除日本以外的上市銷售權，頭孢替坦的注射劑於 2003年獲準在美國上市，商品名CEF0ZAN。該抗生素屬第二代頭孢菌素，其抗菌作用機制與 其它頭孢菌素相同，主要通過抑制細胞壁合成而發揮殺菌作用。對多種革蘭氏陰性需氧及 厭氧菌有強大的抗菌作用，如對大腸桿菌、檸檬酸桿菌屬、克雷白菌屬、沙菌菌屬、變形桿菌 屬、流感嗜血桿菌的抗菌作用優於頭孢美唑、頭孢西丁 ；對革蘭陰性菌如摩根菌、奈瑟菌、志 賀氏菌有較好的抑制作用。頭孢替坦可抑制大多數革蘭陽性菌如鏈球菌、葡萄球菌等，對糞 鏈球菌和青黴素耐藥的葡萄球菌有耐藥性，對腸球菌和銅綠假單胞菌幾乎無效。在體外頭 孢替坦抗菌譜廣泛，並且對內醯胺酶較穩定。體外實驗表明頭孢替坦對綠膿假單胞菌 和某些不常見類桿菌、陰溝腸桿菌、靈桿菌、枸櫞酸桿菌產生內醯胺酶不穩定。厭氧菌 如類桿菌、梭狀芽胞桿菌、梭形桿菌是臨床常見的病原體。曾研究表明在美國由厭氧菌引起 的菌血症發病率增加了 74%，但在目前複雜的醫療環境下厭氧菌感染比以前更難於預測。 許多的研究表明如果在厭氧菌感染的早期進行治療可以降低發病率和死亡率並可縮短治 療時間，頭孢替坦為臨床提供了一種可靠的治療方案。頭孢替坦二鈉鈉肌內注射後可被充分吸收，肌內注射0. 5g或1. 0g，血藥濃度於2 小時達峰值，分別為43和80mg/L，靜脈注射0. 5g與1. 5g，平均血藥峰濃度分別為151與 286mg/L ；靜脈滴注0. 5g、l. Og, 30分鐘後，血藥峰濃度分別為82、151mg/L。藥物吸收後，能 較好的透入許多組織與體液中，尤其以膽汁中濃度較高。本品能透過血腦屏障，不論腦膜有 無炎症，腦脊液中均能達到抑制大多數陰性細菌的有效抑菌濃度(約為2mg/mL)。頭孢替 坦二鈉鈉在人體內不被代謝，主要以原形經腎與肝消除。其中約60%經腎隨尿液排洩，約 40%自膽道經腸道排出。其分布容積為0. 15L/kg，血漿蛋白結合率為80-95%，半衰期為 7-8小時。頭孢替坦二鈉鈉是頭孢菌素類中半衰期最長的品種。頭孢替坦二鈉屬長效頭孢 菌素，因此在血漿和感染部位可保持較長時間的殺菌水平，使得其特別適用於革蘭氏陰性 菌感染和對多種抗生素產生耐藥性菌株的一些嚴重感染。並且，由於每天僅給藥一次或二 次，這在臨床使用中是較為方便的。頭孢替坦注射後，具有較高和持續較長時間的血藥濃度並向皮膚、扁桃體、痰液、 子宮、卵巢、腦脊液、羊水中分布，但向乳汁中分布較少。頭孢替坦在體內不被代謝，主要自 尿中排出。用於敏感菌引起的敗血症、燒傷和手術切口等淺表性繼發感染、扁桃體炎、呼吸 系統感染、膿胸、膽道感染、腹膜炎、尿路感染、婦科感染等。術前給藥可以降低行清潔手術 或者可能汙染手術，如剖宮產術、經腹或經陰道的子宮切除術、經尿道的手術，膽道手術和 胃腸道手術。
目前，公開的文獻僅報導了頭孢替坦二鈉(Cefotetan disodium) (C17H15N7Na2O8S4, 分子量619. 58，CAS號74356-00-6)，到目前為止，國內外尚沒有公開的文獻報導本發明 的頭孢替坦二鈉水合物及其製備方法和用途。

發明內容
本發明所涉及的是抗菌感染藥物頭孢替坦二鈉水合物及其製備方法和用途，其分 子式為 C17H15N7Na2O8S4 · ηΗ20，η = 0. 4 1. 5 之間的數字，包括 0. 5、1、1. 5 等。本發明獲得的含有結晶水的頭孢替坦二鈉，令人驚奇的是，含結晶水的頭孢替坦 二鈉引溼性遠低於含有不結晶水的頭孢替坦二鈉，含有結晶水的頭孢替坦二鈉比不含結晶 水的更能穩定的存在，便於儲存和運輸，易於製成製劑。此外，無水物的潮解使得在處理時 要隔絕空氣防止粘連等，而水合物具有良好的滑動性，從而改善製劑的可操作性。令人驚奇的是，特徵性的，本發明的水合物的熱分析(TG-DSC或者TG-DTA)圖譜的 失重平臺下具有對應的吸熱峰，熱分析圖譜顯示出頭孢替坦二鈉結晶水合物，如頭孢替坦 二鈉0. 5水合物、頭孢替坦二鈉1水合物等。本發明的頭孢替坦二鈉結晶水合物能穩定存儲。將頭孢替坦二鈉水合物和無水物 樣品進行引溼性試驗取頭孢替坦二鈉無水物和本發明的水合物約5g，置於乾燥恆重的表 面皿中，精密稱重，25 0C、相對溼度為70 %，分別於試驗Oh和IOh取樣，計算弓I溼增重的百 分率，結果顯示，無水物引溼性比本發明的水合物都高得多，本發明的頭孢替坦二鈉結晶水 合物能更好地穩定存儲結果見表1。在RH75%、10°C條件下，將頭孢替坦二鈉結晶水合物 樣品密閉與西林瓶中進行6個月的加速穩定性試驗，頭孢替坦二鈉HPLC法測定含量與純度 的條件α8(250πιπιΧ4.6πιπι，5μπι)甲醇-磷酸鹽緩衝液(取檸檬酸1. 42g，無水磷酸氫二 鈉1.73g，加水溶解並稀釋至1000ml，調節pH值至3. 6) (15 85)為流動相；檢測波長為 254nm，柱溫為室溫，流速2ml/min，測定發現，其含量基本不變、有關物質物無明顯增加。試 驗結果說明本發明的頭孢替坦二鈉水合物具有良好的存儲穩定性。表1.引溼試驗結果
取樣時間(10小時)與0小時相比，增重％
""頭孢替坦二鈉0. 5水合物5^13
1J 頭孢替坦二鈉1水合物3.85
頭孢替坦二鈉無水物 _8ΛΙ_ 表2.加速穩定性試驗結果
樣時間(6月)與0月相比，有關物質增加的倍數
「00131—頭孢替坦Ξ 1水合物0^9
頭孢替坦二鈉0. 5水合物0. 47
頭孢替坦二鈉無水物_0- 65 _頭孢替坦二鈉水合物的製備包括如下方法方法Α.在反應容器中在反應容器中，加頭孢替坦酸，加水、C1-C6的低分子醇、 C2-C8的低分子醚、C2-C6的低分子腈中的一種或幾種，攪拌，10°C下加C1-C12的低分子胺， 攪拌溶解，10°C下在濾液中加碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉的一 種與水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C2-C6的低分子腈、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低分子滷代烴中的一種或幾種的溶液，攪拌反應0. 2-3小時，用無機酸或有機酸或其溶 液調節pH至6. 0 8. 0，將上述溶液加入到C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8 的低分子酮、C2-C8的低分子酯、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子滷代烴中的一種或幾種 中，或在其中加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子 酯、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子滷代烴中的一種或幾種，10°C以下放置，使固體充分 析出，抽濾，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C6的低分子酮、C2-C6的低分子 腈、C1-C6的低分子滷代烴中的一種或幾種洗1-3次，過濾，所得固體用水與C1-C6的低分 子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C6的低分子酮、C2-C8的低分子酯、C2-C6的低分子腈、C1-C6 的低分子滷代烴中的一種或幾種溶劑重結晶一次或多次，10°C以下放置，使結晶充分析出， 過濾，洗滌、乾燥，得頭孢替坦鈉水合物；其中，反應中所使用的頭孢替坦二酸C1-C12的低分子胺鹼(碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉)的摩爾比一般可為1 1-2.2 1-2. 2;頭孢替 坦二酸(重量g)與水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C2-C6的低分子腈中的一種 或幾種(體積ml)的比為一般為1(g) 1.5 50(ml)；結晶或重結晶中使用的水與有機 溶劑的體積比一般為1 5 300。活性炭的用量為反應物重量的0.01-3%。或者方法B.在反應容器中，加頭孢替坦酸，加水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低 分子醚、C2-C6的低分子腈中的一種或幾種，攪拌，在10°C下在濾液中加碳酸鈉、碳酸氫鈉、 氫氧化鈉、醋酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉的一種與水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、 C3-C8的低分子酮中的一種或幾種的溶液，攪拌反應0. 2-3小時，用無機酸或有機酸或其溶 液調節pH至6. 0 8. 0，將上述溶液加入到C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8 的低分子酮、C2-C8的低分子酯、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子滷代烴中的一種或幾種 中，或在其中加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C6的低分子酮、C2-C8的低分子 酯、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子滷代烴中的一種或幾種，10°C以下放置，使固體充分 析出，過濾，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C6的低分子酮、C2-C8的低分子 酯、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子滷代烴中的一種或幾種洗1-3次，過濾，所得固體用 水與C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C6的低分子腈、C1-C6 的低分子滷代烴中的一種或幾種為結晶溶劑進行一次或多次重結晶，過濾，洗滌、乾燥，得 頭孢替坦鈉水合物。其中，反應中所使用的頭孢替坦二酸鹼(碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、 辛酸鈉、異辛酸鈉)的摩爾比一般可為1 1-2.2 1-2. 2 ；頭孢替坦二酸(重量g)與水、 C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C2-C6的低分子腈中的一種或幾種(體積ml)的比 為一般為l(g) 1.5 50(ml)；結晶或重結晶中使用的水與有機溶劑的體積比一般為 1 20 300。頭孢替坦二鈉結晶水合物的結晶或重結晶溶劑選自水、乙腈、四氫呋喃、甲醇、乙 醇、異丙醇、醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿等中的 一種或幾種；頭孢替坦二鈉結晶結晶或重結晶溶劑，優選水、甲醇、乙醇、異丙醇，四氫呋喃、 乙酸乙酯、乙醚、異丙醚、氯仿中的一種或幾種。在本發明的製備方法中，在重結晶過程中可 先用水溶解頭孢替坦二鈉結晶水合物，溶解後可以使用活性炭脫色(若使用活性炭脫色， 其用量為所脫色溶液重量的0.01-1% )，再用本發明中的溶劑使其結晶。重結晶過程中可將頭孢替坦二鈉含水溶液加入到C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、 C2-C8的低分子酯、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子滷代烴中的一種或幾種中，或在其中 加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子酯、C2-C6的 低分子腈、C1-C6的低分子滷代烴中的一種或幾種，放冷放置結晶。無菌的頭孢替坦二鈉水 合物的製備按照常規工藝進行無菌操作製備。本發明的頭孢替坦二鈉結晶水合物可具有不 同的晶型。本發明中的低分子醇的碳原子數定義為C1_C6(即1_6個碳原子的醇)，如甲醇、 乙醇、異丙醇等；低分子醚的碳原子數定義為C2-C8(即2-8個碳原子的醚)，如乙醚、異 丙醚、丁醚、四氫呋喃等；低分子滷代烴的碳原子數定義為Cl-C6(即1-6個碳原子的滷代 烴)，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；低分子酯的碳原子數定義為C2-C8(即2-8個碳原 子的酯)，包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯等；低分子直鏈或支鏈烷烴或環烷烴的碳原 子數定義為C5-C10，包括戊烷、正己烷、環己烷、石油醚等；低分子芳香烴的碳原子數定義 為C6-C12 (即6-12個碳原子的芳香烴)，包括苯，甲苯等；C1-C6的低分子酸的碳原子數定 義為1-6個碳原子的有機酸，包括甲酸、乙酸、丙酸等；C3-C8的低分子酮定義為3-6個碳原 子的酮，包括丙酮，丁酮、異己酮等；C2-C6的低分子腈(即2-6個碳原子的腈)，包括乙腈、 丙腈等；C1-C12的低分子胺定義為1-12個碳原子的有機胺，包括二甲胺、二乙胺、三乙胺、 環己胺、二環己胺、叔丁胺、N-甲基嗎啉、卩比啶、甲基吡啶等；關於任何一類描述為「低分子」 化合物的碳原子數量的標記方法只要在本申請的文本中出現一次，其它任何未進行標記的 描述為「低分子」的同類化合物的碳原子數與本文中已經標明的數量是一致的。本發明的產物的乾燥方式可以為在不同溫度(如20-80°C)、乾燥時間(0.5小時 到數日)、或附有其它乾燥劑(包括矽膠，五氧化二磷、無水氯化鈣、無水硫酸鈉等)的環境 條件下、或使用常壓或減壓的方式對最後的產物進行乾燥。本發明的頭孢替坦二鈉水合物用途本發明的頭孢替坦二鈉水合物用於製備固體 製劑、注射劑、其中注射劑包括注射用凍乾粉針製劑、無菌分裝粉針製劑、大輸液製劑(包 括雙室即配型大輸液、非PVC固液雙室即配型大輸液、非PVC多層共擠膜製成的即配型大 輸液)、片劑、膠囊劑、顆粒劑等；並可用於製備頭孢替坦二鈉無水物。無水物的製備可由本 發明的結晶水合物經不同的乾燥方法獲得，其製備可在不同溫度(如60-80°C )、乾燥時間 (數小時到數日)、或附有其它乾燥劑(包括矽膠，分子篩、五氧化二磷、氫氧化鈉、無水碳酸 鈉、無水氯化鈣、無水硫酸鈉、無水硫酸鎂等)的環境條件下、或並使用常壓或減壓的方式 對最後的產物進行乾燥，也可先由苯蒸餾帶水的方法，並結合其它本文中描述的乾燥方法 乾燥後獲得。由此也可見，本發明的頭孢替坦二鈉水合物比無水物的製備需要消耗的能量 要少。本發明的頭孢替坦二鈉水合物用於製備片劑(包括口含片、舌下片、口腔貼片、陰 道片等，這些片劑主要通過黏膜吸收)、膠囊(包括直腸、陰道用膠囊等)，其中可含有藥 學上可接受的填充劑，如澱粉、變性澱粉、乳糖、微晶纖維素、環糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸 鈣、胺基酸等；藥學上可接受的崩解劑，如澱粉、變性澱粉、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉、交 聯聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、表面活性劑(十二烷基硫酸鈉等)；藥學上可接 受的潤溼劑和粘合劑，如膠化澱粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚乙烯吡 咯烷酮、海藻酸及其鹽；藥學上可接受的潤滑劑和助流劑，如硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇4000-8000、滑石粉、微粉矽膠、十二烷基硫酸鎂等；藥學上可接受的甜味劑和香精，如阿斯 巴甜、甜蜜素、糖精鈉、三氯蔗糖、食用香精等。本發明的頭孢替坦二鈉水合物不同於無水物的潮解使得在處理時要隔絕空氣防 止粘連等，而結晶水合物具有良好的滑動性，從而改善製劑的可操作性；並使製備的固體制 劑具有良好的溶出性能，使得其容易被吸收進入血液循環，改善生物利用度，並有利於快速 發揮其作用。從另一個方面，使得其防止出現在進行無菌分裝時不易因為吸潮而導致分裝 時產生堵塞使得裝量發生差異導致劑量不足，從而帶來產品的不合格，或因為不合格的產 品沒有被抽檢到形成實際上的漏檢，進而流入市場，在臨床治療中對患者的治療代理負面 的效果，或者因劑量不足危及病人的生命。或者在分裝時，因為吸潮而導致整個生產線被迫 暫停，嚴重降低設備的生產能力，大大增加工時費用等的隱患。含頭孢替坦二鈉水合物的針劑，其製備方法為無菌分裝的粉針的製備按照通常慣例使用無菌原料進行分裝。大輸液製劑，包括雙室即配型大輸液、非PVC固液雙室即配型大輸液、非PVC多層 共擠膜製成的即配型大輸液，均可按照常規方法製備。凍乾粉針製劑的製備方法為取頭孢替坦二鈉結晶水合物，可以加藥學上可接受 凍幹支持劑或輔形劑、穩定劑、注射用水，攪拌使溶解，若需要，可用藥學上可接受的酸鹼調 節pH為6. 0 8. 0，加活性碳0. 005 ~ 0. 5% (W/V)攪拌15 45min,過濾，補水，無菌過 濾，按0. 5 2g/瓶分裝，冷凍乾燥，壓塞，得成品。其藥學上可接受的PH調節劑可以是藥學上可接受的無機酸或有機酸、無機鹼或 有機鹼，也可以是廣義的路易斯酸或鹼，可以含有一種或者幾種，可以是鹽酸、磷酸、丙酸、 醋酸及醋酸鹽、如醋酸鈉等，乳酸以及乳酸藥用鹽、枸櫞酸藥用鹽、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸 氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鹽、酒石酸及其藥用鹽、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、 反丁烯二酸、順丁烯二酸、多羥基羧酸及藥用鹽，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、蘋果酸、 蘇糖酸、葡庚糖酸等中的一種或者幾種。其藥學上可接受的抗氧劑和穩定劑可以是亞硫酸、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、焦亞硫 酸鹽、連二亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽，有機硫化合物硫脲、穀胱甘肽、二巰基丙醇、巰基乙酸及 鹽、硫代乳酸及鹽、硫代二丙酸及鹽、苯酚類化合物，如沒食子酸及鹽、咖啡酸、咖啡酸鹽、阿 魏酸、阿魏酸鹽、二叔丁基對苯酚、2，5-二羥基苯甲酸、2，5-二羥基苯甲酸鹽、苯酚或其衍 生物、水楊酸或其鹽；抗壞血酸及抗壞血酸鹽、異抗壞血酸及異抗壞血酸鹽、煙醯胺、酒石 酸、硝酸鹽、磷酸鹽、醋酸藥用鹽、檸檬酸鹽、EDTA及EDTA鹽、如EDTA 二鈉、EDTA四鈉、N- 二 (2-羥乙基)甘氨酸等中的一種或者幾種。去熱源和除菌方式可以是加入配液量0.005 3%的活性炭去熱源，微孔濾膜除 菌和熱壓滅菌，也可以採用超濾除菌、去熱源。超濾方法中，超濾器可選用平板式、卷式、管 式、中空纖維式或圓盒式等，優選卷式和中空纖維式超濾器，採用截留相對分子質量為5萬 至30萬的濾膜除去大部分發熱性物質和細菌後，再採用截留相對分子質量4000 30000 的超濾膜除去剩餘熱源，優選相對分子質量6000 30000的超濾膜。頭孢替坦二鈉水合物的用途，還包括用於製備與β -內醯胺酶抑制劑克拉維酸或 其藥用鹽、舒巴坦或其藥用鹽、他唑巴坦或其藥用鹽中的一種或幾種組成的抗菌組合藥物， 其中，頭孢替坦二鈉水合物與β-內醯胺酶抑制劑的重量比為1 0.05 2。這是考慮到單用頭孢替坦二鈉水合物的抗菌能力有限以及對綠膿假單胞菌和某些不常見類桿菌、陰溝 腸桿菌、靈桿菌、枸櫞酸桿菌產生β -內醯胺酶不穩定，防止β -內醯胺酶對其水解作用，提 高頭孢替坦二鈉水合物的抗菌能力，因此，將頭孢替坦二鈉水合物與酶抑制劑製備成組合 藥物形式而聯合給藥。本發明的頭孢替坦二鈉水合物，用於製備對革蘭氏陽性或陰性細菌敏感菌所致的 人或動物的呼吸系統、肝膽系統、五官、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、敗血症、皮膚軟組織 感染、骨和關節感染、感染性心內膜炎、婦產科感染等疾病的治療或預防的藥物中的應用。用量用法一般情況下，對於頭孢替坦二鈉水合物(以無水物計)，成人用量一般 每日1. 0 2. 0g，分1-2次給藥；兒童用量一般每日60 80mg/kg，可根據症狀酌情增減。 靜脈注射0. 5g或1. Og溶液於5 IOml注射用水中注射。靜脈輸注0. 5g、l. Og或2. Og 溶於50 250ml生理鹽水或林格氏液等中輸注。肌肉注射0. 5g或1. Og溶於5 IOml注 射用水中，臀肌深部注射為防止疼痛，可將頭孢替坦二鈉水合物溶於利多卡因溶液中 注射。或者通過口腔給藥(改變注射途徑為通過口腔黏膜吸收)，成人每日0.5g 2g;或 者直腸給藥，或陰道給藥(通過陰道黏膜吸收)，成人每日0. 5g 2g。


圖1為頭孢替坦二鈉1水合物的熱分析圖譜。熱分析測試條件Setaram公司Setsys 16，樣品量5mg左右，升溫速度10K/min， N2流速50ml/min，溫度室溫 400°C左右。
具體實施例方式實施例1頭孢替坦二鈉1水合物的製備在反應瓶中加頭孢替坦二酸IOgdK 50ml， 攪拌使成懸浮液，在5°C下滴加三乙胺，攪拌，使pH至7. 5左右，加活性炭0. lg，攪拌30分 鍾，抽濾，水洗，抽濾，5°C下在濾液中滴加28%異辛酸鈉(5.81g)的乙醇溶液，攪拌40分 鍾，緩慢滴加丙酮250ml和乙醇250ml，_5°C以下放置，使固體充分析出，抽濾，少量乙醇和 氯仿洗3次，抽濾，所得固體用少量水使其剛溶解，加丙酮200ml、乙醇IOOml為結晶溶劑進 行重結晶，_5°C以下放置，使結晶充分析出，抽濾，45°C左右真空乾燥5h左右，得類白色結 晶 5. 2g，熔點140°C變色(ELECTROTHERMALMELTING POINT APPARATUS，未校正)，比旋度 +113°，卡氏法測定水分為2. 79%，熱分析平臺失重約2. 85% (圖1)，這與樣品含有1個 結晶水的結果(理論值2. 83%)在誤差範圍內，紅外光譜:v KBr.cm—MlK寬)、2976、2839、 1763、1633、1527、1361、1295、1174、1083、1021、948、821、762、699， ESI-MS :m/z 619 元素 分析理論值:C 32. 02%, H 2. 69%, N 15. 38%, S 20. 12%, Na7. 21% ；實測值C 32. 09%, H 2. 76%, N 15. 31%, S 20. 22%，Na7. 29%。實施例2 頭孢替坦二鈉1水合物的製備在反應瓶中加頭孢替坦二酸IOgdK 60ml，攪拌使成懸浮液，在5°C下滴加飽和碳酸鈉水溶液使pH至7. 0，攪拌30分鐘，加活性 炭0. 2g，攪拌30分鐘，抽濾，水洗，抽濾，濾液緩慢滴加丙酮300ml和乙腈200ml，-10°C以 下放置，使固體充分析出，抽濾，氯仿洗3次，抽濾，所得固體用少量水使其剛溶解，加丙酮 300ml、乙腈200ml、乙醚80ml為結晶溶劑進行重結晶，-10°C以下放置過夜，使結晶充分析出，抽濾，45°C真空乾燥5h左右，得類白色結晶5. 6g，熔點141°C變色(ELECTROTHERMALMELTING POINT APPARATUS，未校正)，比旋度+115°，卡氏法測定水分為2. 71%，熱分析 平臺失重約2. 89%，這與樣品含有1個結晶水的結果(理論值2. 83% )在誤差範圍內， 紅外光譜VmrmaxCnT13411(寬)、2976、2839、1763、1633、1527、1361、1295、1174、1083、1021、 948、821、761、698，ESI-MS :m/z :619 ；元素分析理論值C 32. 02%, H 2. 69%, N 15. 38%, S 20. 12%, Na7. 21% ；實測值:C 31. 91%, H 2. 81%, N 15. 49%, S 20. 01%, Na7. 33%。實施例3 頭孢替坦二鈉0.5水合物的製備在反應瓶中加頭孢替坦二酸20g、 水130ml，攪拌，5°C下在濾液中滴加飽和碳酸氫鈉溶液使pH至6. 9，攪拌30分鐘，加活性 炭0. 2g，攪拌30分鐘，抽濾，水洗，抽濾，濾液中緩慢滴加丙酮500ml和乙醚150ml, -5°C 以下放置，使固體充分析出，抽濾，丙酮和氯仿洗3次，抽濾，所得固體用少量水使其剛溶 解，用丙酮300ml、異丙醇300ml、乙醚20ml為結晶溶劑進行重結晶，_5°C以下放置過夜， 使結晶充分析出，抽濾，40°C真空乾燥24h左右，得類白色結晶11.2g，熔點142°C變色 (ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS，未校正)，比旋度+112°，卡氏法測定水 分為1.60%，熱分析平臺失重約1.48%，這與樣品含有0.5個結晶水的結果(理論值 1. 43% )在誤差範圍內，紅外光譜:vKBrmaxcm_13410 (寬)、2975、2838、1763、1633、1527、1361、 1295、1174、1083、1021、948、821、761、698，ESI-MS :m/z 619 ；元素分析理論值:C 32. 48%, H 2. 57%, N 15. 60%, S 20. 40%, Na7. 31% ；實測值32. 42%, H 2. 71%, N 15. 67%, S 20. 31%, Na7. 38%。實施例4 取頭孢替坦二鈉水合物100g，攪拌使溶，加甘露醇20g，EDTA 二鈉 0. 05g，加注射用水600ml左右，攪拌使溶，用1_5M左右的檸檬酸和磷酸氫二鈉溶液調節pH 為6. 5 7. 5，加活性碳0. 01 0. 5% (W/V)攪拌15-30min,過濾，用0. 22微米微孔濾膜過 濾，按0. 5g/瓶或Ig/瓶分裝，真空冷凍乾燥，壓塞，得成品。實施例5 取無菌的頭孢替坦二鈉水合物10Kg，以無菌分裝工藝按0. 5g/瓶或 0. 75g/瓶或Ig/瓶或2g/瓶分裝，加塞、壓塞，軋鋁蓋得成品。實施例6取無菌的頭孢替坦二鈉1水合物2Kg，以無菌分裝工藝按主藥0. 5g/瓶 或Ig/瓶或1. 5g/瓶分裝，加塞、壓塞，軋鋁蓋得成品。實施例7頭孢替坦二鈉1水合物片或膠囊(50mg/粒)處方頭孢替坦二鈉1水合物50g乳糖145g羧甲基澱粉鈉5g5 % PVP 30 (50 %的乙醇水溶液)適量硬脂酸鎂2g將頭孢替坦二鈉1水合物、乳糖、羧甲基澱粉鈉過100目篩，混勻，用5%PVP 30的 50%的乙醇水溶液適量為粘合劑制軟材，過18-24目篩制粒，乾燥，過14-20目篩整粒後，力口
硬脂酸鎂混合，壓片或灌裝膠囊。實施例8頭孢替坦二鈉0. 5水合物片(250mg/片)處方頭孢替坦二鈉0. 5水合物250g山梨醇185g低取代羥丙基纖維素45g5 % PVPK-30 (50 %的乙醇水溶液)適量
硬脂酸鎂4g將頭孢替坦二鈉0. 5水合物、山梨醇、低取代羥丙基纖維素過100目篩，混勻，用 5% PVP K30的50%的乙醇水溶液適量為粘合劑制軟材，過18-24目篩制粒，乾燥，過14-20 目篩整粒後，加硬脂酸鎂混合，壓片。實施例9頭孢替坦二鈉1水合物片(250mg/片)處方頭孢替坦二鈉1水合物250g甘露醇185g低取代羥丙基纖維素45g
5% PVP K-30 (50 %的乙醇水溶液) 適量硬脂酸鎂4g實施例10將頭孢替坦二鈉1水合物、甘露醇、低取代羥丙基纖維素過100目篩， 混勻，用5% PVPK30的50%的乙醇水溶液適量為粘合劑制軟材，過18-24目篩制粒，乾燥， 過14-20目篩整粒後，加硬脂酸鎂混合，壓片。實施例11 在GMP條件下，將無菌頭孢替坦二鈉1水合物和他唑巴坦鈉(8 1) 100 克按粉針劑製備工藝程序操作，分裝成50-200瓶，加塞、壓塞，軋鋁蓋得成品。實施例12 在GMP條件下，將無菌頭孢替坦二鈉0.5水合物和他唑巴坦鈉 (4 1)100克按粉針劑製備工藝程序操作，分裝成50-200瓶，加塞、壓塞，軋鋁蓋得成品。實施例13 在GMP條件下，將無菌頭孢替坦二鈉1水合物100克與無菌舒巴坦鈉 25g充分混合，按粉針劑製備工藝程序操作，分裝成50-200瓶，加塞、壓塞，軋鋁蓋得成品。實施例14 在GMP條件下，將無菌頭孢替坦二鈉0. 5水合物100克與無菌舒巴坦 鈉50g充分混合，按粉針劑製備工藝程序操作，將分裝成50-200瓶，加塞、壓塞，軋鋁蓋得成實施例15 在GMP條件下，無菌頭孢替坦二鈉1水合物100克與無菌舒巴坦鈉IOOg 充分混合，按粉針劑製備工藝程序操作，將分裝成50-200瓶，加塞、壓塞，軋鋁蓋得成品。實施例16 在GMP條件下，將無菌頭孢替坦二鈉1水合物100克與無菌克拉維酸 鉀5g充分混合充分混合，按粉針劑製備工藝程序操作，分裝成50-200瓶，加塞、壓塞，軋鋁
蓋得成品。實施例17 在GMP條件下，將無菌頭孢替坦二鈉1水合物100克與無菌舒巴坦鈉 50g充分混合，按凍乾粉針劑製備工藝程序操作，將分裝成50-200瓶，加塞、冷凍乾燥，壓 塞，軋鋁蓋得成品。可以理解，從本專業角度，很多細節的變化是可能的，這並不因此限制本發明範圍 和精神，本發明並不限於上述實施例。
權利要求
一種頭孢替坦二鈉水合物，其特徵在於分子式為C17H15N7Na2O8S4·nH2O，n＝0.4～1.5。
2.根據權利要求1所述的頭孢替坦二鈉水合物，其特徵在於為頭孢替坦二鈉0.5水 合物。
3.根據權利要求1所述的頭孢替坦二鈉水合物，其特徵在於為頭孢替坦二鈉1水合物。
4.一種頭孢替坦二鈉水合物的製備方法，其特徵在於其步驟如下方法Α.在反應容器中在反應容器中，加頭孢替坦酸，加水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的 低分子醚、C2-C6的低分子腈中的一種或幾種，攪拌，10°C下加C1-C12的低分子胺，攪拌溶 解，10°C下在濾液中加碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉的一種與水、 C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C2-C6的低分子腈、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低分 子滷代烴中的一種或幾種的溶液，攪拌反應0. 2-3小時，用無機酸或有機酸或其溶液調節 pH至6. 0 8. 0，將上述溶液加入到C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子 酮、C2-C8的低分子酯、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子滷代烴中的一種或幾種中，或在 其中加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子酯、C2-C6 的低分子腈、C1-C6的低分子滷代烴中的一種或幾種，10°C以下放置，使固體充分析出，抽 濾，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C6的低分子酮、C2-C6的低分子腈、C1-C6 的低分子滷代烴中的一種或幾種洗1-3次，過濾，所得固體用水與C1-C6的低分子醇、C2-C8 的低分子醚、C3-C6的低分子酮、C2-C8的低分子酯、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子滷 代烴中的一種或幾種溶劑重結晶一次或多次，10°C以下放置，使結晶充分析出，過濾，洗滌、 乾燥，得頭孢替坦鈉水合物；或者方法B.在反應容器中，加頭孢替坦酸，加水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子 醚、C2-C6的低分子腈中的一種或幾種，攪拌，在10°C下在濾液中加碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧 化鈉、醋酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉的一種與水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8 的低分子酮中的一種或幾種的溶液，攪拌反應0. 2-3小時，用無機酸或有機酸或其溶液調 節pH至6. 0 8. 0，將上述溶液加入到C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低 分子酮、C2-C8的低分子酯、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子滷代烴中的一種或幾種中， 或在其中加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C6的低分子酮、C2-C8的低分子酯、 C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子滷代烴中的一種或幾種，10°C以下放置，使固體充分析 出，過濾，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C6的低分子酮、C2-C6的低分子腈、 C1-C6的低分子滷代烴中的一種或幾種洗1-3次，過濾，所得固體用水與C1-C6的低分子醇、 C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子酯、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分 子滷代烴中的一種或幾種為結晶溶劑進行一次或多次重結晶，過濾，洗滌、乾燥，得頭孢替 坦鈉水合物。
5.一種頭孢替坦二鈉水合物用途，其特徵在於用於製備注射劑和固體製劑；所述注 射劑包括注射用凍乾粉針製劑、無菌分裝粉針製劑、大輸液製劑，所述固體製劑包括片劑、 膠囊劑。
6.一種頭孢替坦二鈉水合物用途，其特徵在於用於製備對革蘭氏陽性或陰性細菌敏 感菌所致的人或動物的呼吸系統、肝膽系統、五官、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、敗血症、皮膚軟組織感染、骨和關節感染、肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌所致腦膜炎和單純性淋病等 疾病的治療或預防的藥物中的應用。
7. 一種頭孢替坦二鈉水合物的用途，其特徵在於用於製備與內醯胺酶抑制劑克 拉維酸或其藥用鹽、舒巴坦或其藥用鹽、他唑巴坦或其藥用鹽中的一種或幾種組成的抗菌 組合藥物，其中，頭孢替坦二鈉水合物與β-內醯胺酶抑制劑的重量比為1 0.05 2。
全文摘要
本發明涉及頭孢替坦二鈉水合物及其製備方法和用途，該頭孢替坦二鈉水合物具有較好的存儲穩定性，適用於製備對革蘭氏陽性或陰性細菌敏感菌所致的人或動物的呼吸系統、肝膽系統、五官、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、敗血症、皮膚軟組織感染、骨和關節感染、腦膜炎、心內膜炎等疾病的治療或預防的藥物中的應用。
文檔編號C07D501/57GK101838277SQ20101018529
公開日2010年9月22日 申請日期2010年5月17日 優先權日2010年5月17日
發明者劉力 申請人:胡梨芳