以甲潑尼龍及其衍生物為活性成分的口腔粘貼片的製作方法

2023-11-10 23:59:57 1

專利名稱：：以甲潑尼龍及其衍生物為活性成分的口腔粘貼片的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種用於治療人或哺乳動物口腔潰瘍的藥物組合物及其應用，尤其涉及一種口腔粘貼片
背景技術：
：口腔潰瘍也叫復發性口瘡，俗稱口瘡，是一種常見的口腔黏膜膜疾病。復發性口腔潰瘍專指一類原因不明，反覆發作但又有自限性的、孤立產生的、圓形或橢圓形的潰瘍。又叫復發性阿弗他潰瘍(阿弗他是希臘語"灼熱和潰瘍形成"之意)或復發性口瘡等。臨床上根據潰瘍表現的大小、深淺及數目不同又可分為三種類型復發性輕型口腔潰瘍、復發性口炎潰瘍及復發性壞死性黏膜腺周圍炎。復發性口腔潰瘍是口腔黏膜病中最常見的疾病之一，人的一生之中，幾乎沒有不發生口腔潰瘍的，只是有人偶爾發生，有人頻繁發作；而且，大約20%左右的人患有不同程度的口腔潰瘍，兒童、青壯年人和老年人都可發生，其發病與季節無明顯關係。口腔潰瘍可發生於口腔黏膜的任何部位，病變初期黏膜充血、發紅、水腫，出現針頭大小的紅色小點，局部感灼熱不適，有劇烈的自發性疼痛；冷、熱、酸、甜等刺激都使疼痛加重，可反覆發作。雖然口腔潰瘍是口腔疾病、可以自愈，但由於發病頻繁，病情逐漸加重，給人們的工作、生活帶來嚴重影響。復發性口腔潰瘍病因複雜，至今仍不很明確。現代醫學則認為病毒感染、細菌感染、消化系統疾病及功能紊亂、內分泌變化、精神神經因素、遺傳因素、免疫功能的變化，以及其他因素如人體內缺乏微量元素鋅、鐵、葉酸、維生素B2、B6、B12等都可以引起口腔潰瘍。目前治療口腔潰瘍的外用藥物，包括中西藥有很多種，中藥類有以冰片、青黛、等為主要成分的錫類散、冰硼散、珠黃消疳散等散劑，但這種劑型使用時不便，塗藥後很快隨唾液散失。西藥有含漱劑、油膏、及一些藥物的膜劑等，主要的活性成分為有以地塞米松、醋酸地塞米松為主的糖皮質激素，以甲硝唑等為主的抗生素、以B族維生素為主的維生素類藥物，以鹽酸利多卡因、鹽酸丁卡因為代表的局部麻醉劑等。其中，又以局部應用糖皮質激素的治療方法應用最廣。如中國專利CN00132507.3公開了一種醋酸地塞米松粘貼片及其製備方法(即"意可貼"，深圳太太藥業生產)，由一種含藥的粘貼層和一種不透水的保護層組成。醋酸地塞米松能起到抗炎的作用，可促進潰瘍面收縮，加速潰瘍癒合，然而由於糖皮質激素具有副作用，即使是局部應用，在長期使用時也容易產生全身性副作用，即下丘腦一垂體一腎上腺(HPA)軸的抑制。而且根據該專利所述的粘貼片劑使用了對人體有害的鄰苯二甲酸二辛酯作為保護層的增塑劑，每個粘貼片含有鄰苯二甲酸二辛酯高達0.8mg，這種鄰苯二甲酸酯類增塑劑雖然急性毒性很小，然而，研究表明鄰苯二甲酸酯類增塑劑對人類健康存在著很大的慢性毒性，國內外的動物研究結果表明即使是低劑量鄰苯二甲酸酯類增塑劑，也會對動物的神經、生殖系統尤其是雄性生殖系統產生毒性。而從2007年1月16日起，歐盟關於限制玩具和兒童護理用品鄰苯二甲酸鹽(酯)含量的指令(第2005/84/EC號指令)也在歐盟各國施行。按照該指令，對於玩具和兒童護理用品，鄰苯二甲酸鹽(酯)的含量均不得超過O.l%，由此從側面說明鄰苯二甲酸酯類的增塑劑對人體健康存在的潛在危害。然而，張立超等(滲透型丙烯酸樹脂包衣控釋膜中增塑劑的優選，藥學學報，2001，36(12):937—941)報導了由於鄰苯二甲酸酯類的增塑劑水不溶的物理性質，在現有技術中被認為是製備防水包衣時理想的增塑劑。目前公認的無毒增塑劑主要有檸檬酸酯類增塑劑、環氧大豆油、偏苯三酸酯類增塑劑、均苯四酸四辛酯、二甘醇二苯甲酸酯、對苯二甲酸二辛酯、癸二酸二正己酯等，其中又以檸檬酸酯類增塑劑應用最為廣泛。而上述幾種增塑劑再現有技術中主要用於食品藥品的包裝等用途，而沒有將其用於藥品包衣中增塑劑的報導。甲潑尼龍(Methylprednisolone)是一種人工合成的不含滷素的糖皮質激素藥物，，具有抗炎、免疫抑制、抗過敏、抗休克等藥理作用。該藥的抗炎作用較強，相當於氫化可的松的5倍，是強的松的l.4倍。在眾多的糖皮質激素中，甲潑尼龍與糖皮質激素受體的親和力最強，是氣化可的松的12倍，強的松的23倍。而鹽皮質激素樣作用(如水、鈉瀦留)微弱，約為脫氧皮質酮的1/200，並顯著小於強的松，對下丘腦一垂體一腎上腺軸的抑制作用較弱，且該藥本身即以活性成分形式存在，起效迅速。甲潑尼龍的衍生物主要為其可藥用的酯化物，在甲潑尼龍的衍生物中，有些衍生物具有特別的局部抗炎活性，如醋丙甲潑尼龍，(Methylprednisoloneac印onate，MPA，CAS-86401-95-8)，是由德國ScheringAG廠合成生產的，靳培英等(銀屑病的外用療法，，國外醫學皮膚性病學分冊1997年第23巻第1期，2227)報導了醋丙甲潑尼龍能廣泛用於治療銀屑病，抗炎活性比氯倍他索稍強。是一種抗炎效果強的無滷素基團的超強糖皮質激素。
發明內容本發明提供了一種以甲潑尼龍或其可藥用的酯化物尤其是醋丙甲潑尼龍為活性成分的使用無毒的增塑劑的粘貼片劑。本發明所述的粘貼片劑每片含有的活性成分為甲潑尼龍或其可藥用的酯化物中的一種或幾種，如甲潑尼龍、醋酸甲潑尼龍、醋丙甲潑尼龍，優選醋丙甲潑尼龍。每片粘貼片優選含有活性成分的量以甲潑尼龍計為0.01mg至lmg,優選0.05mg至0.5mg。特別優選O.lmg至0.2mg。為避免糖皮質激素的副作用，每日使用的活性成分的總劑量不超過4mg。當本發明所述的粘貼片劑用於治療口腔潰瘍時，優選每天使用1~3次，每次使用13片。該片劑由含活性成分的粘附層和不溶於水的保護層構成，粘附層所含有的非活性成分由片劑常用的填充劑，如可壓性澱粉、乳糖、蔗糖、、甘露醇、糊精中的一種或幾種，優選糊精;及粘附緩釋劑包括但不僅限於卡波姆(交聯聚丙烯酸樹脂)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPC)、聚乙烯醇(PVA)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)中的一種或幾種，優選卡波姆。還可以含有潤滑劑例如但不僅限於硬脂酸鎂、微粉矽膠、滑石粉，優選硬脂酸鎂。每劑粘貼片中所述的粘附層可以含有填充劑10mg至80mg,優選20mg至50mg，粘附緩釋劑的用量為填充劑重量(乾重)的20%至40%，優選25%至35%。潤滑劑用量為粘附層重量(乾重)的0.05%1%。不溶於水的保護層的重量(乾重)為粘附層重量的10%20%。所述粘貼片中的不溶於水的保護層由可以用作防護包衣的聚丙烯酸樹脂和/或乙基纖維素、增塑劑、及可選的，令使用時能夠更好的分辨粘貼片不同的層的可藥用的著色劑和/或白色色錠構成。所述的聚丙烯酸樹脂，包括甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(l:l)共聚物(中國藥典2005版所述的聚丙烯酸樹脂II)或甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(l:l)共聚物(商品名為EUDRAGITL100-55和EUDRAGITL30D-55,產自德國Degussa公司)，優選EUDRAGITL100-55或EUDRAGIT⑧L30D-55。當選用乙基纖維素時，也需使用增塑劑。所述的白色色錠優選但不僅限於二氧化鈦，所述的著色劑為可以藥用的色素，優選但不僅限於黃氧化鐵、棕氧化鐵、紅氧化鐵中的一種或幾種。所述的增塑劑可選自但不僅限於環氧大豆油、檸檬酸酯類增塑劑中的一種或幾種，所述檸檬酸酯類增塑劑可以舉出但不限於檸檬酸三正己酯(THC)、乙醯檸檬酸三正己酯(ATHC)、檸檬酸三辛酯(TOC)、乙醯檸檬酸三辛酯(ATOC)、檸檬酸三丁酯(TBC)、乙醯檸檬酸三丁酯(ATBC)、丁醯檸檬酸三己酯(BTHC)，增塑劑優選檸檬酸三丁酯和/或乙醯檸檬酸三丁酯。所述增塑劑用量為保護層重量(乾重)的5%至30%，優選10%25%。經過實驗發現，在擰檬酸酯類的增塑劑中，常見的檸檬酸三乙酯、乙醯檸檬酸三乙酯等由於水溶性較強，形成的保護層吸水率和增塑劑溶出率較高(按照實施例方法製備的包衣膜吸水率15.21%，增塑劑溶出率8.45%)，而當與檸檬酸酯化的醇的碳原子數大於等於4時(如擰檬酸三丁酯)，如實施例所示，製得的包衣膜的吸水率和增塑劑溶出率顯著降低。由此得出，與擰檬酸酯化的醇的碳原子數大於等於4時形成的包衣膜保護作用較好，能夠實現本發明的目的。本發明所述技術方案還可以製成僅具有如上所述粘附層的單層粘貼片。本發明所述粘貼片劑(上述單層、雙層粘貼片)通過如下方法製備將活性成分溶解，與填充劑混合後經制粒、整粒，加入粘附緩釋劑和硬脂酸鎂混勻後壓片得單層粘貼片，再通過噴膜機將含有丙烯酸樹脂、增塑劑和色素的溶液噴塗於藥片表面製成保護層得雙層粘貼片。本發明所述的雙層粘貼片劑，克服了現有技術中己有的粘貼片劑使用對人身體有潛在危害的鄰苯二甲酸酯類的增塑劑的缺陷，改用了對人體無毒的增塑劑。通過對比實驗表明，採用無毒增塑劑保護層的防護作用與現有技術相比效果相當，甚至更好，克服了原有的鄰苯二甲酸酯類增塑劑對人體的潛在危害。通過試驗實施例2表明，採用了不含滷素的甲潑尼龍及其藥用酯化物，特別是醋丙甲潑尼龍為活性成分的粘貼片，在藥效提高的同時，致皮膚萎縮的副作用也明顯降低，由此可以得出在作用於口腔黏膜時，對口腔黏膜的致萎縮的副作用也會大為降低，而口腔黏膜萎縮本身就是口腔潰瘍的一種重要的臨床症狀表現，從而採用醋丙甲潑尼龍為活性成分的粘貼片在治療口腔潰瘍時除了對潰瘍面的治療作用外，其低致萎縮性對於治療口腔潰瘍有特別的治療作用。另外，對於復發性的口腔潰瘍來說，由於需要在同一部位反覆治療，故而採用低致萎縮性活性成分如醋丙甲潑尼龍為活性成分的粘貼片可以在治療口腔潰瘍的同時較好的避免口腔黏膜的萎縮從而達到更好的治療效果。另外通過對比實驗表明，與現有技術中國專利CN00132507.3公開的方法製備的醋酸地塞米鬆口腔粘貼片相比，採用本發明實施例18的各種粘貼片在使用時致鵝口瘡(真菌感染)的比例均較低，現有技術鵝口瘡發生率為4.67%，而本發明實施例的各種粘貼片的鵝口瘡發生率為0.97%3.21%，發生率與活性成分劑量線性相關。對本發明的產品通過光照(2500LUX)、高溫(40°C、60°C、80°C、高溼(RH75%、92.5%)、室溫空氣各10天的影響因素試驗，加速試驗(40°C、RH75%)三個月和室溫留樣24個月的穩定性考察，其含藥層性狀、有關物質、溶解性、含量等均無明顯變化。本發明組合物作用系通過黏膜吸收，採用以醋丙甲潑尼龍為活性成分的本發明所述的粘貼片(如實施例1、3、5、7所制粘貼片)，以雞肫囊為生物膜的模型，觀察主藥能否通過黏膜吸收並與相同劑量活性成分的普通片做比較，結果5小時透過率情況見下表(以甲潑尼龍計MPX)。表15小時透過率情況表tableseeoriginaldocumentpage6本發明的產品參照王琳暉等(替硝唑口腔貼膜對實驗性大鼠牙周炎的治療作用及其對口腔黏膜刺激性研究，中國臨床藥理學與治療學，2004Jan;9(1))公開的的黏膜刺激試驗方法，觀察本品對大鼠的口腔黏膜的刺激作用，結果顯示本品與賦形劑對照級(空白粘貼片)，連續給藥7日，末次給藥後1小時小時處死大鼠，觀察大鼠口腔黏膜，結果無明顯充血和水腫現象，病理組織學檢査與對照組比較未見黏膜形態結構異常。具體實施例粘貼片層醋丙甲潑尼龍O.lg卡波姆10g糊精30g硬脂酸鎂0.03g保護層EUDRAGIT⑧L100-554g二氧化鈦lg黃氧化鐵lg乙醯檸檬酸三丁酯(ATBC)0.8g6製備工藝將醋丙甲潑尼龍用5ml無水乙醇溶解，將上述活性成分的溶液加入到過100目篩的糊精中充分混勻後經30目篩制粒，60'C烘乾後，經40目篩整粒，加入過IOO目篩的卡波普、硬脂酸鎂充分混勻後，用直徑6mm平衝頭壓片即得1000片，每片含醋丙甲潑尼龍0.10mg。將處方量的EUDRAGITL100-55用95X乙醇95ml溶解，加入處方量的ATBC、二氧化鈦、黃氧化鐵，每片重約50mg。實施例2實施例l的配方，將活性成分改為醋丙甲潑尼龍0.28，增塑劑改為擰檬酸三丁酯(TBC)其他製備工藝同實施例1實施例3粘貼片層甲潑尼龍0.5g卡波姆5g聚乙烯吡咯烷酮(PVP)3g糊精30g硬脂酸鎂0.05g保護層EUDRAGITL100-554g二氧化鈦0.5g檸檬酸三己酯(THC)0.8g製備工藝將甲潑尼龍用適量無水乙醇溶解，將上述活性成分的溶液加入到過100目篩的糊精中充分混勻後經30目篩制粒，60'C烘乾後，經40目篩整粒，加入過100目篩的卡波姆、PVP、硬脂酸鎂充分混勻後，用直徑6mm平衝頭壓片即得1000片，含甲潑尼龍0.5mg將處方量的EUDRAGITL100-55用95%乙醇95ml溶解，加入處方量的THC、二氧化釹研磨均勻，用噴膜機均勻噴塗於藥片表面，經乾燥後形成片劑的保護層，每片重約50mg。實施例4如實施例3的配方，將活性成分改為醋酸甲潑尼龍0.5g，將增塑劑改為乙醯檸檬酸三己酯(ATHC)。其他製備工藝同實施例3。實施例5粘貼片層甲潑尼龍l.Og卡波姆5g羥丙基纖維素(HPC)3g糊精30g硬脂酸鎂0.05g保護層EUDRAGITL30D-554g環氧大豆油0.6g製備工藝將甲潑尼龍用適量無水乙醇溶解後，分別加入到過100目篩的糊精中充分混勻後經30目篩制粒，60'C烘乾後，經40目篩整粒，加入過IOO目篩的卡波姆、HPC、硬脂酸鎂充分混勻後，用直徑6mm平衝頭壓片即得IOOO片，含甲潑尼龍l.Omg。將處方量的EUDRAGIT⑧L30D-55用95^乙醇95ml溶解，加入處方量的環氧大豆油研磨均勻，用噴膜機均勻噴塗於藥片表面,經乾燥後，形成片劑的保護層。每片重約50mg實施例6粘貼片層醋酸甲潑尼龍0.7g聚乙烯吡咯烷酮(PVA)羥丙基甲基纖維素(HPMC)可壓性澱粉硬脂酸鎂保護層EUDRAGIT⑧L30D-554g檸檬酸三辛酯(TOC)1.5g將醋酸甲潑尼龍適量無水乙醇溶解後，分別加入到過IOO目篩的糊精中充分混勻後經30目篩制粒，60'C烘乾後，經40目篩整粒，加入過IOO目篩的PVA、HPMC、硬脂酸鎂充分混勻後，用直徑6mm平衝頭壓片得IOOO片，每片重約50mg，含醋酸甲潑尼龍0.7mg。將處方量的EUDRAGn^L30D-55用95W乙醇95ml溶解，加入處方量的TOC研磨均勻，用噴膜機均勻噴塗於藥片表面，經乾燥後，形成片劑的保護層。實施例7粘貼片層醋丙甲潑尼龍0.06g85g5g30g0.05g羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)5g羥丙基纖維素(HPC)7g糊精30g滑石粉O.lg保護層EUDRAGITL30D-554g乙醯檸檬酸三辛酯(ATOC)1.5g二氧化鈦0.5g將醋丙甲潑尼龍用適量乙醇溶解後，分別加入到過100目篩的糊精中充分混勻後經30目篩制粒，60'C烘乾後，經40目篩整粒，加入過IOO目篩的CMC—Na、HPC、滑石粉充分混勻後，用直徑6mm平衝頭壓片得1000片，每片重約50mg，含醋丙甲潑尼龍0.06mg。將處方量的EUDRAGITL30D-55用95X乙醇95ml溶解，加入處方量的ATOC研磨均勻，用噴膜機均勻噴塗於藥片表面，經乾燥後，形成片劑的保護層。實施例8粘貼片層醋丙甲潑尼龍0.3g羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)5g羥丙基甲基纖維素(HPMC)7g糊精30g硬脂酸鎂0.2g保護層乙基纖維素4g丁醯檸檬酸三已酯(BTHC)1.5g將處方量的醋丙甲潑尼龍分別用適量無水乙醇、純化水溶解後，分別加入到過IOO目篩的糊精中充分混勻後經30目篩制粒，6(TC烘乾後，經40目篩整粒，加入過IOO目篩的CMC一Na、HPMC、滑石粉充分混勻後，用直徑6mm平衝頭壓片得IOOO片，每片重約50mg，含醋丙甲潑尼龍0.3mg。將處方量的乙基纖維素用95X乙醇95ml溶解，加入處方量的BTHC研磨均勻，用噴膜機均勻噴塗於藥片表面，經乾燥後，形成片劑保護層。實施例9-16分別按實施例18的配方和方法配製單層粘貼片劑。試驗對比實施例1藥效對比實驗藥品按照實施例l、2、7、8配製的粘貼片。實驗動物健康日本大耳白兔44隻，體重2.02.5kg，雌雄不限。實驗方法1.造模.參考陳柯，任煜光，羅渝寧等(中國文獻雷射治療口腔潰瘍的動物實驗研究，YAG.應用雷射，1998，18(3):135136)公開的方法，將塑料離心管底部磨出直徑為3mm的孔。用小棉球沾90%石炭酸(溼潤、不溢出為度)置管內小孔處；將兔用3%戊巴比妥鈉靜脈麻醉，牽開上下唇，暴露口腔頰部黏膜，離心管垂直於口腔黏膜，燒灼30秒，使局部口腔黏膜呈蒼白色。創面於次日形成圓形潰瘍，表面充血，無偽膜，邊界較清晰。每隻兔燒灼左右兩個潰瘍面。各組創面的潰瘍充血、水腫情況進行積分比較。2.實驗造模成功後隨機分為8組，按照中國專利00132507.8公開的方法製備醋酸地塞米松粘貼片3種為現有技術對照組，每片醋酸地塞米松含量分別為0.lmg、0.3mg、0.5mg分為現有l、2、3。以及實施例l、2、7、8製得的粘貼片共分為7個實驗組及陽性對照組，分組情況間下表表2:分組情況表tableseeoriginaldocumentpage10實驗方法每組每日給藥2次每次一片，粘貼相應組別的藥物，空白組塗生理鹽水。治療中不同時間各組的潰瘍面積見表3表3治療中不同時間各組的潰瘍面積(mm2,)tableseeoriginaldocumentpage10tableseeoriginaldocumentpage11從表3的實驗結果來看，各實驗組與陽性對照組相應治療天數時相比，潰瘍面積均具有顯著性(P〈0.05)。與現有技術中的優選方案B2組相比，A8、A2組相應治療天數時的潰瘍面積具有顯著性(P0.05)，說明A8、A2組治療效果好於B2組，Al組的治療效果與B2組相當。而A7組與作為現有技術的Bl組相比，相應治療天數時的潰瘍面積不具有顯著性(P〉0.05)，此說明在本藥效實施例條件下，本發明特別優選的活性成分醋丙甲潑尼龍在達到醋酸地塞米松同樣的效果時只需要用更低的劑量，而同等劑量下療效遠遠好於醋酸地塞米松粘貼片。試驗對比實施例2，局部作用致萎縮作用對比實驗動物白色幼年豚鼠50隻，體重300g土20g實驗藥物A組藥物，醋酸地塞米松粘貼片(0.3mg/片，按試驗對比實施例1中現有技術製造。B組藥物，按照實施例l、2、7、8製得的粘貼片分別分為Bl、B2、B7、B8組，藥物含量分別為(0.lmg/片，0.2mg/片，0.06mg/片，0.3mg/片)。分組與實驗將豚鼠隨機分為5組，A組(醋酸地塞米松粘貼片)，Bl、B2、B7、B8組(實施例l、2、7、8製得的粘貼片)將將每隻豚鼠背部左右兩側對稱部位各選3cmX3cm的區域，剃毛，將實驗組粘貼片貼至一側，另一側面使用相應實施例的空白粘貼片。每天用藥2次，每次貼5小時。連續用藥，於用藥後第5天將每組豚鼠停藥，將豚鼠處死並分別取背部用藥區及對照區皮膚，測量用藥區皮膚厚度與對照區皮膚厚度之比以確定皮膚萎縮程度。結果見表6_表6不同藥物的對豚鼠皮膚萎縮程度的影響(x土s)tableseeoriginaldocumentpage12與A組相比，B組(Bl、B2、B7、B8)的致萎縮程度具有顯著性(P<0.05)，由此說明甲潑尼龍的及其衍生物尤其是醋丙甲潑尼龍在局部作用時，副作用更小。機體的耐受性更好。試驗對比實施例3包衣層防護性能對比本發明的實施的效果關鍵在於包衣層的防護性能，只有防護性能好，不透水的包衣層才能更好的實現本發明的技術效果即減少藥物向黏膜的對側的溶解和片劑在齒齦和口腔黏膜間的雙向粘附。設備，Teflon盤(上海化工廠定製))，測厚儀(O.OOl咖，台州椒江精工量具公司)、溶出儀分別製取本發明實施例18中的包衣液與ZL00132507.8實施例中公開的包衣液。定量移入蓋有倒置漏鬥的Teflon盤中，在(20±1)'C，相對溼度(RH)60%下乾燥48小時，選取厚度350±50"m且在顯微鏡下觀察無刻痕的膜備用。將實施例18中包衣液製得的包衣膜和ZL00132507.8實施例中公開的包衣液製成的包衣膜分為實施例18組和對照組，每組3張膜，每張300mg分別在盛有pH6.8的磷酸鹽緩衝溶液的溶出儀中，在37°C，100r/min下溶出8小時，用濾紙吸乾膜表面水分後精密稱重(ml)，將膜置於乾燥器重至恆重後，精密稱重(m2)，測吸水率和增塑劑溶出率。吸水率％=(ml—m2)/m2X100%增塑劑溶出率=緩衝液重增塑劑重量/(300mgX增塑劑含量)實驗結果見表4表4:包衣膜吸水率和增塑劑溶出率平均值表tableseeoriginaldocumentpage12tableseeoriginaldocumentpage13從表4中可以看出，實施例中各組增塑劑都能達到一定的保護效果，(吸水率<5%，增塑劑溶出率<5%)，特別的當優選TOC、AT0C、BTHC時所得的包衣膜的吸水率和增塑劑溶出率與對照組相比相當或略好，說明本發明選用的各種增塑劑即擰檬酸酯類增塑劑、環氧大豆油均可以實現保護層包衣的發明目的，使製得的粘貼片達到單向給藥的效果。權利要求1.一種用於治療人或哺乳動物口腔潰瘍的口腔粘貼片，由含有活性成分的粘附層和不溶於水的保護層構成，粘附層含有的非活性成分由適用於片劑的填充劑、粘附緩釋劑、潤滑劑組成，所述的不溶於水的保護層由可用作防護包衣的聚丙烯酸樹脂和/或乙基纖維素、增塑劑構成，其特徵是，所述的活性成分為甲潑尼龍或其可藥用的酯化物中的一種或幾種，每片粘貼片含有活性成分0.01mg至1mg，所述的增塑劑為環氧大豆油、檸檬酸酯類增塑劑中的一種或幾種。2、如權利要求1所述的粘貼片，其特徵是所述的活性成分為甲潑尼龍、醋酸甲潑尼龍、醋、丙甲潑尼龍中的一種或幾種，3、如權利要求2所述的粘貼片，其特徵是所述的活性成分為醋丙甲潑尼龍。4、如權利要求1至3中任一所述的粘貼片用於治療口腔潰瘍時，每天使用13次，每次使用13片。5、如權利要求1至4中任一所述的粘貼片，每片粘貼片中所述的粘附層含有的填充劑10mg至80mg，包括可壓性澱粉、乳糖、蔗糖、、甘露醇、糊精中的一種或幾種，所述的粘附緩釋劑的用量為填充劑乾重的20%至40%,包括卡波姆、聚乙烯吡咯垸酮、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素中的一種或幾種，所述的潤滑劑用量為粘附層乾重的0.05%至1%，為硬脂酸鎂、微晶纖維素、滑石粉中的一種或幾種；所述的不溶於水的保護層的重量為粘附層重量的10%至20%，所述的聚丙烯酸樹脂為聚丙烯酸樹脂II和/或甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1:l)共聚物，所述的增塑劑為，環氧大豆油、檸檬酸三己酯、乙醯檸檬酸三己酯、檸檬酸三辛酯、乙醯檸檬酸三辛酯、擰檬酸三丁酯、乙醯檸檬酸三丁酯、丁醯檸檬酸三己酯中的一種或幾種，所述增塑劑用量為保護層乾重的5%至30%。6、如權利要求1至5任一所述的粘貼片，其特徵是所述的增塑劑優選檸檬酸三正己酯、乙醯擰檬酸三正己酯、檸檬酸三辛酯、乙醯檸檬酸三辛酯中的一種或幾種。7、如權利要求1至6任一所述的粘貼片，其特徵是所述的不溶於水的保護層中還可以含有可藥用的著色劑和/或白色色錠。8、如權利要求1至7任一所述的粘貼片，其特徵是所述的粘附層中的粘附緩衝劑優選卡波姆。9、如權利要求1至8任一所述的粘貼片，可以製成僅具有如上所述粘附層的單層粘貼片。10、如權利要求1至9任一所述的粘貼片，可以通過如下方法製備將活性成分溶解，與填充劑混合後經制粒、整粒，加入粘附緩釋劑和潤滑劑混勻後壓片即得單層粘貼片，再通過噴膜機將含有丙烯酸樹脂、增塑劑和色素的溶液噴塗於藥片表面製成保護層即得雙層粘貼片。全文摘要一種用於治療人或哺乳動物口腔潰瘍的口腔粘貼片，由含有活性成分的粘附層和不溶於水的保護層構成，粘附層含有的非活性成分由適用於片劑的填充劑、粘附緩釋劑、潤滑劑組成，所述的不溶於水的保護層由可用作防護包衣的聚丙烯酸樹脂和/或乙基纖維素、增塑劑構成，所述的活性成分為甲潑尼龍或其可藥用的酯化物中的一種或幾種。文檔編號A61K31/573GK101371824SQ200710059249公開日2009年2月25日申請日期2007年8月23日優先權日2007年8月23日發明者姚民芳,張其婉,靜李,李宏鈴,松陳,馬曉勇申請人:天津藥業研究院有限公司