N-環和n，n′-雙環脲的製備方法及應用的製作方法
2023-11-11 12:29:57
專利名稱：N-環和n，n′-雙環脲的製備方法及應用的製作方法
一般，化學反應在一種溶劑和稀釋劑中進行，因為反應物直接化合通常不允許控制反應且只有當反應物被溶解時，許多反應才能按常規進行。對化學反應所使用的溶劑要求具有高熱穩定性、良好的可蒸餾性、無色、無毒、對反應物呈惰性、能與其他溶劑混合，總之，能容易地溶解極性或親水性和非極性或疏水性化合物，然而，能滿足這些要求的溶劑幾乎是不存在的。
從E.Miiller，Houben-weyl，4th Edition，Vol.E4，p335得知四烷基化脲，如四甲基脲和四乙基脲或N，N′橋鍵合脲，如1，3-二甲基-2-氧代-咪唑烷，1，3-二甲基-2-咪唑烷酮或1，3-二甲基-2-氧代-六氫嘧啶用作技術目的非質子傳遞溶劑，因為它們具有良好性能。
意外地發現具有不同化學結構的脲，即四烷基化的N-環或N，N′-雙環脲，特別是N-取代的1-吡咯烷，1-哌啶，或1-嗎啉羧醯胺衍生物通常呈液態，具有高熱穩定性和良好的可蒸餾性，無毒，對於官能團完全為惰性並且對於各種的反應和應用，極性或親水性和非極性或疏水性化合物是通用型的優良溶劑。意外地表明，儘管它們有高比例疏水性部分，這樣的脲，除其他有機溶劑外，能與水混合。此外，這些脲具有優良的溶解強極性或離子化合物，例如鹽類的能力。因為有機溶劑通常不能溶解強極性或離子化合物，這種意想不到的作用可用於，例如在一種非水介質中與鹽的反應。
因此，本發明的目的是應用下列通式的脲 式中R1和R2互相獨立地代表未被取代或被氟原子取代的具有1-22個碳原子的直鏈，支化或環烷基；硝基；具有2-6個碳原子的鏈烯基或亞烷基；未取代或被氟原子，硝基，具有1-5個碳原子的烷基，具有1-5個碳原子的烷氧基或苯氧基取代的苯基；未取代的或被氟原子，硝基，具有1-5個碳原子的烷基，具有1-5個碳原子的烷氧基或苯氧基取代的苄基或苯乙基；具有1-5個碳原子的烷氧基；未取代的或被氟原子、硝基、具有1-5個碳原子的烷基、具有1-5個碳原子的烷氧基或苯氧基取代的苯氧基；或與氮原子一起，可被氧或硫原子間斷的五元或六元非芳環；Y代表亞甲基，氧或硫原子；n和m互相獨立地代表1-3，n加m代表3或4，作為化學溶劑。
烷基可被理解為具有1-22個碳原子，優選1-10個碳原子，較優選1-8個碳原子，最優選1-6個碳原子的烷基，例如同，乙基，丙基，異丙基，叔丁基，異戊基，甲基環戊基，環己基，2-乙基已基，辛基，壬基，癸基，十二烷基，十六烷基或十八烷基。這些烷基可不被取代或被氟原子、硝基、具有2-6個碳原子的鏈烯或亞烷基所取代，未被取代或被氟原子、硝基，具有1-5個碳原子的烷基，具有1-5個碳原子的烷氧基或苯氧基取代的苯基，優選未被取代的苯基；或具有1-5個碳原子的烷氧基，例如，甲氧基，乙氧基，異丙氧基，丁氧基或苯氧基。烷基當未被取代時是優選的。苄基或苯乙基是未被取代的或被具有1-5個碳原子的烷基，例如乙基，異丙基，異戊基，具有1-5個碳原子的烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，異丙氧基或丁氧基，氟原子或硝基所取代。優選的是未被取代的苄基或苯乙基。
R1和R2與氮原子一起形成一個可被氧或硫原子間斷的五元或六元非芳環，例如噁唑烷，吡咯烷，哌啶，嗎啉，硫化嗎啉或噻唑烷環。
優選的是R1和R2互相獨立地代表未被取代的具有1-5個碳原子直鏈或支化烷基，或R1和R2與氮原子一起形成一個被氧或硫原子間斷的非芳環，優選吡咯烷，哌啶或嗎啉環。
Y代表亞甲基，氧或硫原子，優選亞甲基或氧原子。m和n互相獨立的代表1-3，優選1-2，從而m加n為3或4。
脲的製備方法例如在U.Petersen，E.Muller，Houben-weyl，4Edi-ition，Vol，E4，P.336ff中公開發表過。US4835312描述了醯胺化合物，脲也可理解包括在其中，在一種非質子傳遞極性稀釋劑中，在氮原子或兩個氮原子上進行烷基化，其方法是一強鹼性物質與醯胺化合物和一滷素取代的化合物同時接觸和轉化，一旦鹼性物質處於懸浮狀態反應便開始。然而，這種方法僅適用於製備以脲為基礎的對稱，必要時被取代的甲基脲，但不能製備N-環或，N，N′-雙環脲。
在JP-B-48425(Chemical Abstracts，Vol，112，198399)的實施例7和實施例8中指出1，1-羰基雙吡咯烷，1，1羰基雙哌啶可分別在KOH存在下於N，N-二甲基甲醯胺和1，3-二甲基咪唑烷酮作為溶劑中，使脲分別與1，4-二溴丁烷和1，5-二溴戊烷反應而製備。然而，實際上已證實根據JP-B-4-8425實施例7或實施例8的方法絕對不能以反應導出N，N′-雙環脲。
意外地發現存在於脲中的自由氨基(其中兩個氨基中的一個可被烷基化)可用一雙官能烯烴基進行二烷基化，當使用相轉移催化劑時，可形成沒有N，N′橋鍵的N-環脲。此新方法不僅適用於製備式Ⅰ的四烷基化的N-環或N，N′-二環脲，而且適用於製備三烷基化的N-環脲衍生物或N-環雙脲。
因此，本發明的目的也是一種製備下列通式脲的方法 式中，Y，m，n具有權利要求1所述的意義，R1′和R2′具有權利要求1所述的R1，R2的意義，此外，R1′代表氫，或R1′代表氫和R2′代表下式的基團 式中，R3和R4具有權利要求1所述的R1和R2的意義，此外R3和R4代表氫，R5代表具有2-20個碳原子的烯烴基或烯烴亞苯基烯烴基，烯烴基互相獨立地具有1-3個碳原子，該方法包括在固體鹼和相轉移催化劑存在下，在反應條件下為惰性的一種稀釋劑中溫度為0℃-150℃時使下列通式的脲或雙脲 與下列通式化合物反應式中，R6代表具有4或5個碳原子的直鏈烯烴基，其中，在2或3位的原子可被氧或硫原子取代，X代表滷素，磺酸或硫酸氫基，通過式Ⅴ化合物消除兩個氫原子，通過閉環消除X離去基團可使通式Ⅳ脲中的-NH2基進行二烷基化。
在通式Ⅱ的化合物中，R1′和R2′具有上述R1和R2的意義，此外，R1′代表氫或當式Ⅱ化合物為雙脲時，R1′代表氫原子和R2′代表通式Ⅲ的基團。
在通式Ⅲ化合物中，R3和R4具有權利要求1所述R1和R2的意義，此外，R3和R4代表氫和R5代表具有2-20個碳原子，優選2-8個碳原子的烯烴基，例如，乙烯，己烯，十二烷基或烯烴亞苯基烯烴基，其中烯烴基優選具有1-3個碳原子的低級烯烴基，例如亞二甲苯基。
通式Ⅳ的脲或雙脲，其中，R1′和R2′具有上述的意義，可按照通常已知的方法來製備，例如用一適當的胺使脲或異氰脲酸轉化。
固體鹼諸如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鉀，氫氧化鈉，或鹼金屬氨基化物，例如氨基化鈉或鉀，是適宜的。最好，使用鹼金屬氫氧化物，鹼金屬氫氧化物可含有低濃度，相對於鹼金屬氫氧化物2-20%(摩爾)的碳酸鹽，諸如碳酸鉀或碳酸鈉。鹼用固體、粉末或顆粒狀，相對於使用的式Ⅳ脲是過量的。優選每摩爾式Ⅳ脲使用1.5-10摩爾；更為優選的是使用3-5摩爾固體鹼。
常用相轉移催化劑作為催化劑是適宜的。適宜的相轉移催化劑及其可能的應用的摘要已在W.E.Kellerphasetransfer reactions(FLuka Compendium，Vol.1，2and3;Georg Thieme Verlag，Stuttgart-New York，1986，1987and1992)中公開。優選的是季銨鹽，諸如四丁基硫酸氫銨，四丁基氯化銨或苄基三乙基氯化銨用作相轉移催化劑。
在通式Ⅴ的化合物中。R6代表具有4或5個碳原子的直鏈烯烴基，其中在2或3位上的碳原子之一可被氧或硫原子，優選氧原子所取代，X代表滷原子(特別是氯、溴或碘應當被理解為滷素)，磺酸基或硫酸氫基，優選滷原子。
通常使用與式Ⅳ脲等摩爾的式Ⅴ化合物，就式Ⅳ脲來說不是雙脲或就式Ⅳ脲來說是雙脲，但兩個-NH2基之一被二烷基化。如果要使用Ⅳ雙脲中兩個-NH2基團(其中R3和R4代表氫)二烷基化，通常每當量雙脲使用兩當量式Ⅴ化合物。然而，在某些情況下，一個或另一個反應物過量是有用的。經測定在某些情況下，當每個式Ⅳ脲中-NH2基團使用0.5-3當量式Ⅴ化合物時，產率可以增加。
在反應條件下為惰性並且是式Ⅳ化合物和/或式Ⅴ化合物的溶劑的稀釋劑可用作稀釋劑。這些稀釋劑是芳烴，例如苯，甲苯，二甲苯，高級脂肪烴，例如石蠟，滷化芳烴例如氯苯，三氯苯，醚，例如四氫呋喃或二甲亞碸，或這些稀釋劑的混合物。最好使用芳烴；使用甲苯更好。
為了實施本發明的方法，將式Ⅳ的脲溶解於稀釋劑中，稀釋劑在使用前可進行預乾燥。固體鹼以顆粒狀或粉末狀加入並通過劇烈攪拌使之更好地懸浮，其後加入催化劑，式Ⅴ化合物可加入到該混合物中在加熱前，強烈攪拌混合物，如必要再加熱，或者它可加入到已加熱的混合物中。
如必要，反應混合物被加熱到近150℃，最好加熱到70-150℃，更好加熱到所用稀釋劑的回流溫度。此後，通過消除兩個X離去基團和-NH2基的兩個氫原子，用式Ⅴ化合物對式Ⅳ脲的-NH2基進行二烷基化，這樣便製備出通式Ⅱ的脲。出乎預料地，2摩爾式Ⅳ脲幾乎未產生，N，N′橋鍵或鍵。
當轉化完成後，使反應混合物冷卻並過濾，液體殘餘物被蒸餾或層析，或將水加入到反應混合物中並藉助於萃取劑從反應混合物中萃取出式Ⅱ的脲。不混溶於水的有機萃取劑諸如烴類，例如己烷，庚烷，滷化烴例如二氯甲烷，氯仿或醚，例如二乙基醚，二異丙基醚，羧酸酯，例如乙酸乙酯，乙酸丁酯被使用。用水洗滌有機相併進行乾燥，稀釋劑被蒸發，混合物可在真空中進行後乾燥。
一般，用這種方法製備的式Ⅱ脲的純度是很高的。如必要，它可隨後提純，例如用色譜或蒸餾的方法。
在一優選實施方案中，式Ⅳ的脲，其中R1′和R2′互相獨立地代具有1-10個碳原子的烷基，此外R1′代表氫，式R1′和R2′與氮原子一起代表吡咯烷，哌啶或嗎啉環，溶解於甲苯，也強烈攪拌邊加入含有4-10%(摩爾)碳酸鉀或碳酸鈉的3-5當量的氫氧化鉀或氫氧化鈉顆粒，再加入0.04-0.06當量的季銨鹽作為相轉移催化劑，然後蒸餾至回流。往其中加入1，4-丁烷二滷化物或1，5-戊烷二滷化物，其中在2或3位的一個碳原子可被氧原子取代。當反應完成後，將水加入到反應混合物中，然後用二氯甲烷和/或氯仿幾次萃取反應混合物，用水洗合併的有機相併乾燥，稀釋劑被蒸發並在真空下進行後乾燥。
按照所述方法，可從無毒原材料製備具有良好收率的高純度N-環或N，N-雙環脲。
實施例13.56克N-哌啶羧醯胺(0.02摩爾)溶解於40毫升甲苯中，邊強烈攪拌邊與4.48克KOH(0.08摩爾)，0.28克四丁基氯化銨(1毫摩爾)和2.16克1，4-二溴丁烷(0.01摩爾)在室溫下混合併蒸餾至回流。藉助於1H-NMR觀察反應過程。兩小時後，反應完成，將反應混合物傾倒於水中，然後用二氯甲烷幾次萃取含水混合物，有機相被乾燥和蒸發。如此得到1.73克，即95%理論量(相對於所用的1，4-二溴丁烷)的1-哌啶子基-1-吡咯烷羰基。
實施例2-11以下實施例2-11是按實施例1所述方法並使用每摩爾式Ⅳ脲相同量的KOH和催化劑；然而，使用了不同摩爾比的不同的式Ⅳ脲和不同的式Ⅴ化合物，結果摘錄於表1。每個反應時間將近2小時。
表1No. IV-R1' IV-R2' V-R6V-X IV: VA%2 C2H5- C2H5- -(CH2)4- Br 2:1 653 C2H5- C2H5- -(CH2)4- Br 1:1 534 -(CH2)4- -(CH2)4- Br 2:1 715 -(CH2)4- -(CH2)5- Br 2:1 506 -(CH2)5- -(CH2)4- Cl 2:1 737 -(CH2)5- -(CH2)5- Br 2:1 618 -(CH2)2-O-(CH2)2- -(CH2)4- Br 1:1 769 -(CH2)2-O-(CH2)2- -(CH2)4- Br 2:1 8010 -(CH2)2-O-(CH2)2- -(CH2)5- Br 2:1 6511 H C4H9- -(CH2)4- Br 2:1 67
特性數據實施例2和例31H-NMR(300MHz，CDCl3，delta)3.257ppm(t，py-1，JCH2CH2＝6.6Hz);3.126 ppm(q;ethy1-1;JCH2CH3＝5.3Hz);1.742 ppm(m;py-2，3);1.048 ppm (t，ethy1-2;JCH2CH3＝6.6 Hz)13C-NMR(70 MHz，CDCl3，delta):163.01 ppm(c＝0);48.68 ppm(py-1，4);42.00 ppm (ethyl-1);25.87 ppm(ethyl-2);13.78 ppm(py-2，3)實施例41H-NMR(300MHz，CDCl3，delta):3.36 ppm(t;N-CH2;J＝5.5 Hz);1.83 ppm(m; CH2-CH)13C-NMR(70MHz，CDCl3，delta):161.0 ppm(C＝0)47.7 ppm (N-CH2);25.1 ppm( CH2-CH2實施例5和6特性數據與實施例1所述相同。
實施例71H-NMR(300MHz，CDCl3，delta):3.16 ppm(t;pip-1，5;J＝5.7);1.57 ppm(m; pip-2，3，4)13C-NMR(70MHz，CDCl3，delta):164.75 ppm(c＝0);48.13 ppm (pip-1，5);25.71 ppm (pip-2，4);24.99 ppm(pip-3)
實施例8和91H-NMR(300MHz，CDCl3，delta)3.67 ppm(t;mor-O-CH2;J＝4.7Hz);3.37 ppm(t; pry-N-CH2-CH2;J＝6.7 Hz);3.26 ppm(t;mor-N-CH2;J＝4.7 Hz)1.84 ppm(m;pyr-N-CH2-CH2)13C-NMR(70 MHz，CDCl3，delta)162.58 ppm(C＝0);66.71 ppm (mor-O-CH2);48.25 ppm (pry-N-CH2);46.78 ppm(mor-N-CH2);25.51;(pyr-2，3)實施例101H-NMR(300MHz，CDCl3，delta)3.36 ppm(t;mor-O-CH2;J＝4.8 Hz);3.22 ppm(m;pip-1，5 and mor-N-CH2)1.57 ppm(m; pip-2，3，4)13C-NMR(70MHz，CDCl3，delta)164.56 ppm(C＝0);67.00 ppm(mor-O-CH2)；48.33 ppm (pip-N-CH2);47，86 ppm (mor-N-CH2);26.10 ppm;(pip-2，4);24.57 ppm(pip-3)實施例111H-NMR(200MHz，CDCl3，delta)4.390 ppm(t;NH;J＝5.8 Hz);3.340 ppm(t;N-CH2;J12＝6.7 Hz);3.222 ppm (dt; HN-CH2;JCH2NH＝5.8 Hz;JCH2CH2＝7.0 Hz) 1.893 ppm(tt; pyr-2，3;J12＝6.7 Hz;J23＝3.5 Hz);1.536-1.288 ppm(m;but-2，3);0.921 ppm(t;but-CH3;JCH2CH3＝7.1 Hz)13C-NMR(50 MHz，CDCl3，delta)156.016 ppm(C＝O);45.41 ppm(pyr-1，4);40.28 ppm(but-1);32.61 ppm (but-2);25.52 ppm (pyr-2，3);20.03 ppm (but-3);13.78 ppm;(but-4)
實施例1222.8克吡咯烷羧醯胺(0.2摩爾)溶解於400毫升甲苯，邊強烈攪拌邊與56克(0.8摩爾)KOH，2.78克四丁基氯化銨(1毫摩爾)和21.6克1，4-二溴丁烷(0.1摩爾)在室溫下混合併蒸餾至回流。藉助於1H-NMR觀察反應情況。反應完成後，稀釋劑被蒸發，殘渣在真空下蒸餾。得到8.27克1，1-羰基雙吡咯烷，即相對於所用1，4-二溴丁烷為理論量的54%。
特性數據與實施例4所述相同。
實施例13-16實施例13-16按實施例12所述方法進行，使用相同量的KOH和催化劑；然而，在實施例13中，使用了相對於所使用的式Ⅴ化合物，八倍摩爾量的KOH；在實施例14中，式Ⅴ化合物被一滴一滴地加入到式Ⅰ脲，甲苯，鹼和催化劑的回流混合物中。除實施例15外，每個反應時間將近2小時。實施例15的反應時間為0.15小時。結果摘錄於表2
No. IV-R1'-R2' V-R6V-X IV:V A%13 -(CH2)4- -(CH2)4- Br 1:1 6514 -(CH2)4- -(CH2)4- Br 1:1 5915 -(CH2)4- -(CH2)4- Br 1:1 6716 -(CH2)4- -(CH2)4- Br 1:3 72特性數據與實施例4相同。
在表1和2中，下列符號代表NO實施例和化合物號1Ⅴ-R1′式Ⅳ中R1′Ⅳ-R2′式Ⅳ中R2′Ⅴ-R6式Ⅴ中R6Ⅴ-X式Ⅴ中XⅣⅤ式Ⅳ和式Ⅴ化合物的摩爾比A%相對於所用式Ⅴ化合物，以摩爾百分數表示的收率。僅在實施例16中，收率是相對於所用式Ⅳ化合物。
對比實施例JP-B-4-8425實施例7150毫升N，N-二甲基甲醯胺中13克脲與96克1.4-二溴丁烷和50克氫氧化鉀在20℃溫度下一起攪拌4小時，此後經過濾除去不溶部分，濾液被蒸餾。在23和80℃間(0.4mmHg)收集4份並用1H-NMR光譜進行分析，從而僅發現1，4-二溴丁烷和N，N-二甲基甲醯胺，但絕未發現1，1-羰基雙吡咯烷。
JP-B-4-8425實施例8150毫升1，3-二甲基-2-咪唑烷酮中13克脲與150克1，5-二溴戊烷和50克氫氧化鉀在20℃溫度下一起攪拌4小時。此後不溶部分被過濾除去，濾液被蒸餾。在23和76℃間(0.35mmHg)收集四份，然後用1H-NMR光譜進行分析，僅發現1，5-二溴戊烷和1，3-二甲基-2-咪唑烷酮，但絕未發現1，1-羰基雙哌啶。
權利要求
1.下列通式脲作為化學溶劑的應用 式中R1和R2互相獨立地代表未被取代或被氟原子取代的具有1-22個碳原子的直鏈，支化或環烷基；硝基；具有2-6個碳原子的鏈烯基或亞烷基；未被取代的或被氟原子、硝基、具有1-5個碳原子的烷基、具有1-5個碳原子的烷氧基或苯氧基取代的苯基；未被取代或被氟原子、硝基、具有1-5個碳原子的烷基，具有1-5個碳原子的烷氧基或苯氧基取代的苄基或苯乙基；具有1-5個碳原子的烷氧基；未被取代的或被氟原子、硝基，具有1-5個碳原子的烷基、具有1-5個碳原子的烷氧基或苯氧基取代的苯氧基；或與氮原子一起可被氧或硫原子間斷的五元或六元非芳環；Y代表亞甲基，氧或硫原子，n和m互相獨立地代表1-3，n加m代表3或4。
2.權利要求1要求的應用，包括R1和R2互相獨立地代表直鏈未取代的烷基，與氮原子一起代表能被氧原子間斷的未取代的五或六元非芳環。
3.權利要求1要求的應用，包括Y代表亞甲基或氧原子，n和m互相獨立地代表1或2，n加m代表3或4。
4.權利要求1要求的應用，包括R1和R2代表具有1-6個碳原子的烷基，可被氧原子間斷的五元或六元非芳環。
5.製備下列通式脲的方法 式中，Y，m和n具有權利要求1所述的意義；R1′或R2′具有權利要求1所述的R1和R2的意義；此外R1′代表氫，或R1′代表氫和R2′代表下列通式的基團 式中R3和R4具有權利要求1所述的R1和R2的意義，此外R3和R4代表氫和R5代表具有2-20個碳原子的烯烴基或烯烴亞苯基烯烴基，其中烯烴基互相獨立地具有1-3個碳原子，該方法包括使下式的脲或雙脲 式中R1′和R2′具有上述意義，在固體鹼和相轉移催化劑存在下，在反應條件下為惰性的稀釋劑中，溫度為0-150℃時與下列通式化合物反應式中R6代表具有4或5個碳原子的直鏈烯烴基，其中在2或3位的碳原子可被氧或硫原子取代，X代表滷素，磺酸或硫酸氫離去基團；通過通式Ⅴ化合物消除兩個氫原子，通過閉環消除X離去基團可使通式Ⅳ脲中的-NH2基進行二烷基化。
6.權利要求5要求的方法，包括使用通式Ⅳ的脲，式中R1′和R2′互相獨立地代表具有1-8個碳原子的直鏈烷基，此外R1′代表氫或R1′和R2′與氮原子一起代表可被氧原子間斷的五元或六元非芳環。
7.權利要求5要求的方法，包括使用通式Ⅴ的化合物，式中X代表滷原子。
8.權利要求5要求的方法，包括使用芳烴作為稀釋劑。
9.權利要求5要求的方法，使用氫氧化鉀或氫氧化鈉作為鹼和使用季銨鹽作為相轉移催化劑。
全文摘要
應用脲(其中脲的兩個氮原子至少一個為可被氧或硫原子間斷的非芳環的一部分)作為化學溶劑，和製備三烷基化或四烷基化脲或雙脲的方法，其中脲的氮原子至少一個為能被氧或硫所間斷的非芳環的一部分，在固體鹼和相轉移催化劑存在下，用烯烴或烯烴亞芳基烯烴二滷化物、二磺酸鹽或磺酸二氫鹽使脲中的-NH
文檔編號C07D295/215GK1104210SQ9410051
公開日1995年6月28日 申請日期1994年1月20日 優先權日1993年1月22日
發明者K·A·哈克爾, M·羅斯勒, M·牧爾納, G·斯特恩 申請人:林茨化學有限公司