治療痤瘡的複方外用組合藥物及其製備方法
2023-11-12 04:06:12 1
專利名稱：治療痤瘡的複方外用組合藥物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種治療痤瘡的複方外用組合藥物及其製備方法。
背景技術：
痤瘡是毛囊皮脂腺的慢性疾病，可分為炎性及非炎性痤瘡兩類，是皮膚科常見病， 臨床以粉剌、丘疹、膿皰、結節、囊腫等多種損害為特徵。痤瘡發病率較高，據有關資料報導， 12 25歲的人群中有近80%的人患痤瘡，患病年齡覆蓋11-30歲間，男女均可罹患。
現已知下述四種痤瘡發病機制1、毛囊及皮脂腺單位中游離微生物的作用，主要 是痤瘡丙酸桿菌；2、雄激素及毛囊皮脂腺功能亢進，前者包括雄激素一受體親和力增高和 /或5a_還原酶活性增強，使高活性的2H-睪酮增多；後者主要是指雄激素依賴性的皮脂腺 增生和皮脂分泌增多；3、毛囊皮脂腺導管角質化異常，最終導致毛囊口粉剌形成及角質栓 塞，並誘發及加劇炎症；4、炎症及宿主的免疫反應，皮脂腺中游離脂肪酸升高。
目前治療痤瘡的臨床方案主要依靠藥物治療，針對痤瘡的發病環節，對於炎性痤 瘡主要是抗菌、消炎；對於非炎性痤瘡則是溶解粉剌。由於痤瘡發病率高，研究與開發治療 此類疾病的藥物具有廣闊前景以及積極的社會效益。而現有的痤瘡治療的藥物多為單方， 作用比較單一，例如主要針對炎性痤瘡的藥物多為抗生素，包括甲硝唑、紅黴素、克林黴素、 氯黴素，主要起抗菌作用，兼有抗炎作用；而主要針對非炎性痤瘡的藥物有維A酸類，過氧 苯甲醯、水楊酸、乳酸等。單方治療存在的主要問題一方面是作用單一，最多只能針對1-2 個發病環節(如抗菌加抗炎，或抗菌加抗角拴)；另一方面一些口服製劑不良反應多，即便 是一些外用製劑，由於藥物本身存在副作用，會有乾燥、脫屑、紅斑、紅腫等不良反應。
發明內容
本發明的目的在於提供一種治療痤瘡的複方外用組合藥物，所述藥物包括主藥和 基質材料，其特徵在於主藥包括重量百分比的維A酸類藥物O. 01-2. 5%，以及兩種抗生素 類藥物O. 2-10%。 維A酸類藥物是已知的抗痤瘡的有效藥物，是一組與天然維生素A結構類似的化 合物，本組藥物可調節上皮細胞和其他細胞的生長和分化，對惡性細胞生長有抑制作用，還 可調節免疫和炎症過程等。根據分子結構的不同可分為3代，用於痤瘡治療外用的維A酸 主要有第一、三代維A酸類藥物。第一代外用製劑主要為全反式維A酸和十三順維A酸， 局部用於輕、中度痤瘡，主要針對毛囊角栓，治療性痤瘡，溶解黑頭粉剌，使毛囊皮脂腺炎症 得以引流，不利於厭氧菌的生長，並是抗菌藥物易於透入毛囊皮脂腺內以增強抑菌、殺菌作 用，對於輕、中度痤瘡及膿皰型和伴有皮脂溢出的效果較好，維A酸類製劑的副作用為局部 潮紅、脫屑繃緊或灼燒感以及光敏感性，晚間應用為宜，不能用在皮膚嫩薄處。第三代RA的 顯著特點是引入了多芳香環狀結構，具有受體選擇性，提高了藥物作用的針對性，同時減少 了不良反應，並增加了藥物穩定性，如阿達帕林、他扎羅汀。他扎羅汀主要選擇性地結合2 種維A酸受體(RAR-P 、RAR-Y)，但不與維A酸X受體(RXR)結合。其治療尋常型痤瘡的基礎原理包括(l)直接抗炎作用。改善過度角化，抑制白細胞活性和早期炎症因子及介質的 釋放以及免疫調節中轉錄因子的表達，可作為治療炎性痤瘡的一線藥物；(2)間接作用。調 節痤瘡異常角化所致的毛囊皮脂腺導管栓塞，進而溶解微粉剌，抑制其發展成粉剌(非炎 性痤瘡)，該內環境的改善不利於痤瘡丙酸桿菌的繁殖，從而減少了化學趨化因子的釋放和 中性粒細胞浸潤，防止粉剌破裂成為丘疹或膿皰(炎性痤瘡)，在治療非炎性痤瘡中，為優 選藥物。阿達帕林是一種新型萘甲酸衍生物，具有維A酸活性和抗炎特性，同時又具獨特的 化學穩定性、光及氧穩定性和高親脂性，能選擇性地與細胞核內視黃酸受體或維A酸受體 RAR-P 、 RAR-Y結合而發揮藥理作用，可調節毛囊、皮脂腺上皮細胞的分化，減少粉剌的形 成，從而治療痤瘡。同時其可抑制人類多形核粒細胞的趨化，抑制花生四烯酸經脂氧化生成 炎症介質，有抗炎作用，可改善炎性皮損。阿達帕林不結合細胞質維A酸結合蛋白，也不與 細胞核內受體RAR-a 、 RXR結合，因而較其它維A酸類藥物的不良反應輕。臨床安全、有效 地用於治療痤瘡，並用於角化異常性疾病、毛囊皮脂腺疾病。在體內與體外的標準抗炎分析 中，阿達帕林優於維甲酸而他扎羅汀又優於阿達帕林，且不良反應更少，患者依從性更好。
優選地，所述兩種抗生素類藥物為鹽酸克林黴素或克林黴素磷酸酯和甲硝唑或替 硝唑。 本複方選用抗菌藥克林黴素(氯潔黴素)對G菌及厭氧菌均有較高的抗菌活性，
對丘疹、結節，特別是膿皰性效果明顯，能減少黑頭或白頭粉剌。抗生素類的抗菌藥優選克
林黴素磷酸酯，為化學半合成的克林黴素衍生物，它在體外無抗菌活性，進入機體迅速水解
為克林黴素而顯示其藥理活性，抗菌譜、抗菌活性及治療效果與克林黴素相同，但它的脂溶
性及滲透性比克林黴素好，抗菌作用比林可黴素強4 8倍，而且吸收好、剌激性小、對厭氧
菌感染有良好的療效。甲硝唑為硝基咪唑衍生物，對厭氧微生物有殺滅作用，且其在人體中
還原時生成的代謝物也具有抗厭氧菌作用，可抑制細菌的脫氧核糖核酸合成，從而幹擾細
菌的生長、繁殖，導致細菌死亡。甲硝唑或替硝唑單獨外用療效欠佳，通常與其他藥物配伍
製成霜劑用於痤瘡的治療，為治療痤瘡的二線藥物。本複方選用抗菌藥對痤瘡發病的相關
的主要病原菌如厭氧丙酸桿菌及需氧皮膚化膿菌(表皮葡萄球菌，金黃色葡萄球菌，鏈球
菌等)都有抑制作用，同時，還具有抑制白細胞趨化活性，這對抑制炎症介質的釋放，減輕
組織破壞，減少剌激皮脂腺分泌誘因，阻斷痤瘡炎症環節的啟動及發展，緩解痤瘡臨床炎症
症狀起到重要作用，從而減輕和消除發病的感染環節。 優選地，所述主藥還包括重量百分比的雌激素0. 01_1%。 更優選地，所述主藥還包括重量百分比的螺內酯1_10%。 螺內脂屬保鉀利尿藥，但它具有幹擾皮膚雄激素受體、抗男性激素作用，但該藥並
沒有明顯雌激素樣副作用，可使皮脂腺分泌明顯減少，因此可用於痤瘡的治療。藥理學提示
該藥如長期大量口服，易出現男子女性型乳房，性慾減退、陽痿等，女子月經不調、更年期後
子宮出血、乳房觸痛、褐斑、聲音變粗、多毛症等不良反應。外用不良反應不明顯。 優選地，所述基質材料含有重量百分比的甘油和/或尿素和/或透明質酸2-20 % 。 藥物中加入尿素等保溼劑，可以改變製劑皮膚乾燥的不良反應，選擇藥物劑型，與
皮膚耦合作用強，易塗展，不汙染衣物，患者順應性良好，臨床療效確切。 所述複方外用組合藥物的劑型是凝膠劑、軟膏劑、搽劑、膜劑、塗膜劑和噴霧劑。 所述的複方外用組合藥物的製備方法是將上述主藥選擇合適的溶劑系統溶解，並將卡波姆緩慢均勻撒入總量5-15%的甘油與冷水的混合溶液，使用分散設備分散，再加 入適量的透皮吸收劑丙二醇、增溶劑聚氧乙烯氫化蓖麻油、防腐劑、抗氧劑、金屬離子螯合 劑，待所有成分充分溶解於後6(TC水浴條件下加入基質中混勻，再補適量水，直至藥物中三 種有效活性成分符合權項1的重量百分比，三乙醇胺調節適宜至PH值，攪勻形成凝膠劑。
所述的複方外用組合藥物的製備方法是將上述主藥溶於合適的溶劑系統中，並 將適量的透皮吸收劑丙二醇、抗氧劑、金屬離子螯合劑及5_10%的甘油加乙醇溶解後，再補 加乙醇至藥物中三種有效活性成分符合權項1的重量百分比，攪拌均勻形成搽劑。
所述的複方外用組合藥物的製備方法是將上述主藥溶於合適的溶劑系統中待 用；將總量5-15%的液體石蠟、5-10%的羊毛脂、適量的乳化劑、適量的抗氧劑、金屬離子 螯合劑及凡士林混合加熱至65t:，再將總量10-15%的丙二醇加熱至651:後加入其中；待 冷卻至55t:時，加入三種有效活性成分的溶液；最後補加適量的凡士林至藥物中的三種有 效活性成分符合權項1的重量百分比，攪拌均勻形成軟膏。 所述的複方外用組合藥物的製備方法是用適量的蒸餾水將成膜劑溶脹成膠狀物 後加入2-20%的甘油混勻，將所述主藥溶於合適的溶劑系統中，並加入溶脹好的膠狀物中， 再加入適量的透皮吸收劑丙二醇、增溶劑聚氧乙烯氫化蓖麻油、防腐劑、抗氧劑、金屬離子 螯合劑，最後加入適量蒸餾水至藥物中的三種有效活性成分符合權項1的重量百分比，攪 拌均勻形成塗膜劑。 本發明的優點在於主藥含維A酸類、兩種抗菌類藥物、以及雌激素或螺內酯，組 方科學，以同時發揮三種以上的療效作用(調節皮脂腺功能，抗角質化異常，抗炎症，抗微 生物，雌激素樣作用等)，更全面、深入的治療痤瘡，並且藥物中加入尿素、甘油，以減少製劑 對皮膚乾燥、脫屑、紅斑等副作用，動物實驗無剌激過敏等不良反應，選擇藥物劑型，與皮膚 耦合作用強，易塗展，不汙染衣物，患者順應性良好，臨床療效確切。
具體實施例方式
以下實施例用於進一步說明本發明，但不限制本發明的範圍。
實施例1 : 本實施例的有效活性成分採用全反式維A酸0. 025% (重量百分比，下同)、克林 黴素磷酸酯1% (以克林黴素計)及甲硝唑2%，基質載體採用卡波姆，保溼劑尿素及甘油，
透皮吸收劑二甲基亞碸、丙二醇、氮酮等，抗氧劑，金屬離子螯合劑，防腐劑，增溶劑，乙醇等。
實施例2 : 本實施例的有效活性成分採用他扎羅汀0. 03%、鹽酸克林黴素1% (以克林黴素 計)及甲硝唑1.5%，基質載體採用卡波姆，保溼劑尿素，透皮吸收劑二甲基亞碸、丙二醇、
氮酮等，抗氧劑，金屬離子螯合劑，防腐劑，增溶劑，乙醇等。
實施例3 : 本實施例的有效活性成分採用全反式維A酸O. 025%、鹽酸克林黴素1% (以克林 黴素計)及替硝唑2% ，基質載體採用卡波姆，保溼劑甘油和尿素，透皮吸收劑二甲基亞碸、 丙二醇、氮酮等，抗氧劑，金屬離子螯合劑，防腐劑，增溶劑，乙醇等。
實施例4 :
本實施例的有效活性成分採用他扎羅汀0. 04%、克林黴素磷酸酯1% (以克林黴 素計)及甲硝唑1.5%，螺內酯3%，基質載體採用卡波姆，保溼劑甘油或尿素等，透皮吸收 劑二甲基亞碸、丙二醇、氮酮等，抗氧劑，金屬離子螯合劑，防腐劑，增溶劑，乙醇等。
實施例5 : 先將上述實施例1-4的三種有效活性成分選擇合適的溶劑系統溶解，並將卡波姆 緩慢均勻撒入總量5-15%的甘油與冷水的混合溶液，可選用的分散設備可以是噴射器，絮 凝分散器，以及常規分散器，再加入適量的透皮吸收劑丙二醇、增溶劑聚氧乙烯氫化蓖麻 油、防腐劑、抗氧劑、金屬離子螯合劑，待所有成分充分溶解於後6(TC水浴條件下加入基質 中混勻，再補適量水，直至藥物中三種有效活性成分符合權項1的重量百分比，三乙醇胺調 節適宜至pH值，攪勻形成凝膠劑。
實施例6: 本實施例的有效活性成分採用全反式維A酸O. 025%、克林黴素磷酸酯1% (以克 林黴素計)及甲硝唑1.5%，基質載體採用尿素、甘油、乙醇、丙二醇、抗氧劑、金屬離子螯合 劑。
實施例7 : 本實施例的有效活性成分採用十三順維A酸0.03X、鹽酸克林黴素磷1X (以克 林黴素計)及甲硝唑1.5%，雌激素0. 05%，基質載體採用尿素、甘油、乙醇、丙二醇、抗氧 劑、金屬離子螯合劑。
實施例8 : 本實施例的有效活性成分採用阿達帕林0. 1 % 、克林黴素磷酸酯1 % (以克林黴素 計)及塞克硝唑1.5%，基質載體採用尿素、甘油、乙醇、丙二醇、抗氧劑、金屬離子螯合劑。
實施例9 : 先將上述實施例6-8的三種有效活性成分溶於合適的溶劑系統中，並將適量的透 皮吸收劑丙二醇、抗氧劑、金屬離子螯合劑及5_10%的甘油加乙醇溶解後，再補加乙醇至藥 物中三種有效活性成分符合權項1的重量百分比，攪拌均勻形成搽劑。
實施例10 : 本實施例的有效活性成分採用全反式維A酸O. 025%、克林黴素磷酸酯1% (以克 林黴素計)及甲硝唑1%，基質載體採用液體石蠟、羊毛脂、乳化劑、凡士林、尿素、丙二醇、 抗氧劑、金屬離子螯合劑。
實施例11 : 本實施例的有效活性成分採用阿達帕林1%、克林黴素磷酸酯1% (以克林黴素 計)及替硝唑1%，基質載體採用液體石蠟、羊毛脂、乳化劑、凡士林、尿素、丙二醇、抗氧劑、 金屬離子螯合劑。
實施例12 : 本實施例的有效活性成分採用他扎羅汀O. 025%、克林黴素磷酸酯1% (以克林黴 素計)及甲硝唑1%，基質載體採用液體石蠟、羊毛脂、乳化劑、凡士林、尿素、丙二醇、抗氧 劑、金屬離子螯合劑。
實施例13 : 先將上述實施例10-12的三種有效活性成分溶於合適的溶劑系統中，將總量5-15%的液體石蠟、5-10%的羊毛脂、適量的乳化劑、適量的抗氧劑、金屬離子螯合劑及凡 士林混合加熱至65t:，再將總量10-15%的丙二醇以及總量0. 1_5%尿素加熱至65t:後加 入其中；待冷卻至5(TC時，加入三種有效活性成分的溶液；最後補加適量的凡士林至藥物 中的三種有效活性成分符合權項1的重量百分比，攪拌均勻形成軟膏。
實施例14 : 本實施例的有效活性成分採用阿達帕林0. 1 % 、克林黴素磷酸酯1 % (以克林黴素 計)及甲硝唑1X，基質載體採用成膜齊U、甘油、尿素、增溶齊U、蒸餾水以及丙二醇，並加入抗 氧劑、金屬離子螯合劑。
實施例15 : 先將實施例14中的三種有效活性成分加入增溶劑溶於合適的溶劑系統中待用， 用適量的蒸餾水將成膜劑溶脹成膠狀物後加入2-20%的甘油混勻，將主藥加入溶脹好的膠 狀物中，再加入適量的透皮吸收劑丙二醇，尿素、抗氧劑、金屬離子螯合劑，最後加入適量蒸 餾水至藥物中的三種有效活性成分符合權項1的重量百分比，攪拌均勻形成塗膜劑。
實施例16 :本實施例的有效活性成分採用他扎羅汀0.03%、鹽酸克林黴素1% (以克林黴素計)、甲硝唑1.5%、螺內酯1%及雌激素0. 05%，基質載體採用卡波姆，保溼劑 甘油或尿素等，透皮吸收劑二甲基亞碸、丙二醇、氮酮等，抗氧劑，金屬離子螯合劑，防腐劑， 增溶劑，乙醇等。
動物實驗 優選實施例1中的凝膠劑做動物實驗
皮膚剌激實驗 方法於試驗前24h，採用適宜的脫毛劑或剃毛器，將全部受試家兔背部脊柱兩側去 毛(每側約3 X 3cm2，無紅斑、水腫及破損)。20隻家兔隨機分成5組，每組4隻，設單次塗 抹完整皮膚組、單次塗抹破損皮膚組、多次塗抹完整皮膚組、多次塗抹破損皮膚組和多次塗 抹不含尿素的凝膠藥物完整皮膚組(與含尿素多次塗抹完整皮膚組形成對照)，均塗抹給 藥(破損皮膚組，每隻家兔背部脊柱兩側去毛區在敷藥前用針頭在敷約部位皮膚劃"井"字 以滲血為度或用砂紙磨)，左側為受試區，右側為對照區。分別按0. 02g/cm2給予受試藥、 賦形劑，用一層2. 5X2. 5cm2保鮮膜覆蓋保溼，再加紗布覆蓋保護，最後用無剌激性膠布和
繃帶適當固定。單次塗抹組塗抹後6h，用溫水洗去殘留的受試藥及賦形劑；多次塗抹組
l次/d，連續7d，末次塗抹後6h，用溫水洗去殘留的受試藥及賦形劑。單次塗抹組去除受試 物後lh、24h、48h、72h觀察塗抹部位有無紅斑和水腫等情況，以及上述變化的恢復情況和 時間，多次塗抹組在每次去除藥物後lh及再次塗抹前觀察並記錄塗抹部位紅斑水腫及是 否有色素沉著、出血點、皮膚粗糙或皮膚菲薄等情況發生及其消退時間，並對紅斑水腫進行 評分，末次給藥後去除受試物後lh、24h、48h、72h觀察塗抹部位有無紅斑和水腫等情況，以 及上述變化的恢復情況和時間。
皮膚過敏性試驗 方法於試驗前24h，採用適宜的脫毛劑或剃毛器，將全部受試豚鼠背部脊柱兩側去 毛(每側約3X3cm2，無紅斑、水腫及破損)。40隻豚鼠按體重、性別隨機分成4組，每組 10隻(早S各半)，設含尿素受試藥組、不含尿素受試藥組、空白對照組以及陽性對照組。 將藥物0. 2g塗在左側脫毛區，同上述方法固定，6h後用溫水擦去殘留受試藥，第7d和14d以同樣方法重複。空白對照組塗以賦型劑0.2g，陽性對照組塗以1%的2，4二硝基氯代苯
0.2ml。於末次塗藥後14d時在動物右側脫毛區塗藥0.2g，6h後去除受試物，立即觀察，並
於24h、48h和72h重複觀察塗抹部位有無紅斑和水腫等過敏反應情況。空白對照組塗以賦
型劑0. 2ml，陽性對照組塗以0. 1%的2，4 二硝基氯代苯0. 2ml。 評分標準 皮膚剌激性反應評分標準 紅斑無紅斑(勉強可見)，0分；輕度紅斑(明顯可見)1分；中度紅斑，2分；重度 紅斑，3分；紫紅色紅斑到輕度焦痂形成，4分。水腫無水腫，O分；輕度水腫(勉強可見)，
1分；中度水腫(明顯隆起)，2分；重度水腫(皮膚隆起約lmm，輪廓清楚)，3分；嚴重水腫 (皮膚隆起約lmm以上並有擴大)，4分。皮膚剌激性強度評價標準平均分值0 0. 49分， 無剌激性；0. 5 2. 99分，輕度剌激性；3. 0 5. 99分，中度剌激性；6. 0 8. 0分，強剌激性。 皮膚過敏反應程度的評分標準 紅斑無紅斑，0分；輕微可見紅斑，1分；中度紅斑，2分；嚴重紅斑，3分；水腫性 紅斑，4分。水腫無水腫，O分；輕度水腫，1分；中度水腫，2分；嚴重水腫，3分。皮膚過敏 性評價標準過敏反應發生率0 8%，過敏反應強度為I級，弱致敏性；過敏反應發生率
9 % 28 % ，過敏反應強度為11級，輕度致敏性；過敏反應發生率29 % 64 % ，過敏反應強 度為III級，中度致敏性；過敏反應發生率65% 80%，過敏反應強度為IV級，強致敏性； 過敏反應發生率81% 100%，過敏反應強度為V級，極強致敏性。
皮膚剌激性及皮膚過敏反應實驗結果 皮膚剌激試驗，一次給藥及多次給藥不加尿素組給藥結束後塗藥部位有紅斑、皮 膚乾燥脫屑等剌激反應，而加尿素組對照區與受試區比較觀察，皮膚剌激反應強度均< 0. 5 分，能明顯改善上述不良反應。結果表明含尿素凝膠製劑多次給藥對兔完整皮膚和破損皮 膚無剌激性。 皮膚過敏試驗激發接觸後空白對照組、加尿素受試藥物組豚鼠均未見皮膚有紅斑 或水腫形成，不含尿素組有輕度紅斑出現，陽性對照組動物6隻皮膚出現輕度紅斑，1隻出 現重度紅斑，致敏率為70%。表明此加尿素凝膠製劑對豚鼠皮膚過敏試驗呈陰性。
臨床實例 例1.陳某某，女，25歲，面部大面積紅點狀小紅疙瘩。高於皮膚，診斷為痤瘡，已有 4年病史。2年前曾用內服、外敷藥治療均未見好轉。 例2.趙某某，男，20歲，面部2/3處有紅點狀小紅疙瘩，高於皮膚，皰疹尖端有些有 白點，診斷為痤瘡。病史1年，1年內用過內服、外用藥均未見好轉。 例3.梁某某，女，26歲，面部大面積紅色或紫紅色疙瘩，高於皮膚，硬塊，壓痛，診 斷為重症痤瘡，病史3年。內服中藥及抗生素6月餘未見明顯好轉。 治療方法面部皮膚清潔後，塗以實例1中加尿素的痤瘡凝膠，每天晚上入睡前用 藥一次，上述幾例患者經痤瘡凝膠處理7 10天後，尖端白點狀和紅隆泡狀萎縮，硬疙瘩軟 化變小。15 20天痤瘡基本消失，徹底治癒時間在4 6周內，用藥過程中無紅斑、皮膚幹 燥脫屑等不良反應，無不留瘢痕，全部治癒，不反彈。
權利要求
一種治療痤瘡的複方外用組合藥物，所述藥物包括主藥和基質材料，其特徵在於主藥包括重量百分比的維A酸類藥物0.01-2.5％，以及兩種抗生素類藥物0.2-10％。
2. 如權利要求1所述的複方外用組合藥物，其特徵在於，所述兩種抗生素類藥物為鹽 酸克林黴素或克林黴素磷酸酯和甲硝唑或替硝唑。
3. 如權利要求1所述的複方外用組合藥物，其特徵在於，所述主藥還包括重量百分比 的雌激素0.01-1%。
4. 如權利要求1所述的複方外用組合藥物，其特徵在於，所述主藥還包括重量百分比 的螺內酯1_10%。
5. 如權利要求1 4中任一所述的複方外用組合藥物，其特徵在於，所述基質材料含有 重量百分比的甘油和/或尿素和/或透明質酸2-20%。
6. 如權利要求5所述的複方外用組合藥物，其特徵在於，所述複方外用組合藥物的劑 型是凝膠劑、軟膏齊U 、搽齊U 、膜齊U 、塗膜劑和噴霧劑。
7. 如權利要求5所述的複方外用組合藥物的製備方法，其特徵在於所述主藥選擇合 適的溶劑系統溶解，並將卡波姆緩慢均勻撒入總量5-15%的甘油和/或尿素和/或透明質 酸與冷水的混合溶液，使用分散設備分散，再加入適量的透皮吸收劑丙二醇、增溶劑聚氧乙 烯氫化蓖麻油、防腐劑、抗氧劑、金屬離子螯合劑，待所有成分充分溶解於後6(TC水浴條件 下加入基質中混勻，再補適量水，直至藥物中三種有效活性成分符合權項1的重量百分比， 三乙醇胺調節適宜至pH值，攪勻形成凝膠劑。
8. 如權利要求5所述的複方外用組合藥物的製備方法，其特徵在於將所述主藥溶於 合適的溶劑系統中，並將適量的透皮吸收劑丙二醇、抗氧劑、金屬離子螯合劑及5-10%的甘 油和/或尿素和/或透明質酸加乙醇溶解後，再補加乙醇至藥物中三種有效活性成分符合 權項1的重量百分比，攪拌均勻形成搽劑。
9. 如權利要求5所述的複方外用組合藥物的製備方法，其特徵在於將所述主藥溶於 合適的溶劑系統中待用；將總量5-15%的液體石蠟、5-10%的羊毛脂、適量的乳化劑、適量 的抗氧劑、金屬離子螯合劑及凡士林混合加熱至65t:，再將總量10-15%的丙二醇加熱至 65t:後加入其中；待冷卻至55t:時，加入三種有效活性成分的溶液；最後補加適量的凡士 林至藥物中的三種有效活性成分符合權項1的重量百分比，攪拌均勻形成軟膏。
10. 如權利要求5所述的複方外用組合藥物的製備方法，其特徵在於用適量的蒸餾水 將成膜劑溶脹成膠狀物後加入2-20%的甘油和/或尿素和/或透明質酸混勻，將所述主藥 溶於合適的溶劑系統中，並加入溶脹好的膠狀物中，再加入適量的透皮吸收劑丙二醇、增溶 劑聚氧乙烯氫化蓖麻油、防腐劑、抗氧劑、金屬離子螯合劑，最後加入適量蒸餾水至藥物中 的三種有效活性成分符合權項1的重量百分比，攪拌均勻形成塗膜劑。
全文摘要
本發明涉及一種治療痤瘡的複方外用組合藥物及其製備方法。其特徵在於複方外用藥物的基質載體中含有下列活性成分(重量百分比)維A酸類0.01-2.5％、兩種抗菌類藥物0.2-10％，雌激素0.01-1％或螺內酯1-10％。涉及的劑型是凝膠劑、軟膏劑、搽劑、膜劑、塗膜劑以及噴霧劑等，優選凝膠劑、軟膏劑、搽劑及塗膜劑。其製備方法是將主藥選擇適宜的溶劑系統溶解後加入基質中，添加相應必須的輔料混勻即可。本發明的優點在於主藥含一種維A酸類、兩種抗菌類藥物、雌激素或螺內酯，組方科學，以同時發揮三種以上的療效作用(調節皮脂腺功能，抗角質化異常，抗炎症，抗微生物，雌激素樣作用等)，更全面、深入的治療痤瘡，藥物中加入尿素等保溼劑，以減少對皮膚乾燥、脫屑、紅斑等副作用，動物實驗無刺激過敏等不良反應，優選藥物劑型，與皮膚耦合作用強，易塗展，不汙染衣物，患者順應性良好，臨床療效確切。
文檔編號A61P29/00GK101773511SQ20101010841
公開日2010年7月14日 申請日期2010年2月5日 優先權日2010年2月5日
發明者劉麗平, 吳燕, 張福成 申請人:吳燕;張福成;劉麗平