可皮下輸注的左旋多巴前藥組合物以及輸注方法

2023-11-12 03:27:17

可皮下輸注的左旋多巴前藥組合物以及輸注方法
【專利摘要】本發明的特徵在於用於輸注左旋多巴前藥(例如，左旋多巴酯、左旋多巴醯胺、左旋多巴甲醯胺和左旋多巴磺醯胺)以治療帕金森氏病的方法、組合物和輸液泵。
【專利說明】可皮下輸注的左旋多巴前藥組合物以及輸注方法
[0001]發明背景
[0002]本發明涉及用於治療帕金森氏病的包含左旋多巴酯的組合物。
[0003]帕金森氏病(PD)特徵為黑質中多巴胺能神經元喪失了產生神經遞質多巴胺的能力。ro損害了運動技能、認知過程、自主神經功能和睡眠。運動症狀包括震顫、強直、緩慢運動(運動徐緩)以及喪失運動始發的能力(運動不能)(統稱「關」狀態)。ro的非運動症狀包括痴呆、吞咽困難(困難吞咽)、言語不清、直立性低血壓、脂溢性皮炎、尿失禁、便秘、心境改變、性功能障礙以及睡眠問題(例如，日間嗜眠、失眠)。
[0004]在超過40年的臨床應用之後，左旋多巴療法仍為用於處理ro的最有效方法，並在運動功能方面提供了最大的改善。因此，左旋多巴(LD)給藥是用於ro的首要治療。通常口服給藥左旋多巴。口服給藥的左旋多巴進入血液，並且血液中一部分的左旋多巴穿過血腦屏障。其在腦中部分代謝成多巴胺，多巴胺暫時消除ro的運動症狀。因為神經變性構成ro進展的起因，所以患者需要日益增加的左旋多巴劑量，並且腦多巴胺水平的波動也增加。當過多的左旋多巴被轉運至腦時，運動障礙開始(不受控制的活動，例如扭動、顫搐和震動)；當過少的左旋多巴被轉運至腦時，患者重新進入關狀態。隨著ro進展，左旋多巴的口服製劑的治療窗變窄，並且其變得愈加難以在不誘導運動併發症的情況下控制ro運動症狀。此外，大多數ro患者產生了對口服左旋多巴療法的反應波動，例如劑末療效減退、突然開/關(sudden on/off』 s)、延時開以及響應失敗。
[0005]除了左旋多巴以外，通常用於治療ro的其它藥物包括:DDC抑制劑，例如卡比多巴和苄絲肼；多巴胺受體激動劑，例如普拉克索、羅匹尼羅、溴隱亭、培高利特、吡貝地爾、卡麥角林、麥角乙脲和阿撲嗎啡；ΜΑ0-Β抑制劑，例如雷沙吉蘭和司來吉蘭；C0MT抑制劑，例如恩他卡朋和託卡朋；抗膽鹼能藥，例`如三乙芬迪、苯扎託品、比哌立登和普羅吩胺；以及金剛烷胺。
[0006]大部分的口服左旋多巴在達到腦之前被代謝。外周左旋多巴代謝為多巴胺，這導致噁心、震顫和僵硬。通過共同給予DDC-抑制劑，主要是⑶或苄絲肼，則減少噁心並增加腦中的生物利用度。⑶將左旋多巴的血漿半衰期延長至約90分鐘。這些DDC抑制劑基本上不穿過血腦屏障，由此僅抑制外周DDC。結果是減少了多巴胺對外周的副作用並且增加了腦中左旋多巴和多巴胺的濃度。
[0007]採用口服遞送的標準的左旋多巴治療通常產生間斷的血漿左旋多巴水平，這被認為促進了運動併發症。相比之下，提供平穩的、可預測的血漿水平的更持續的左旋多巴遞送產生良好的治療反應，並伴有減少的運動併發症。
[0008]難以開發左旋多巴的有效的控釋口服劑型，該劑型能提供血漿左旋多巴濃度的基本降低的可變性和向腦部的更穩定、持續的左旋多巴遞送。造成該困難的一些潛在原因以及反應波動自身的一些潛在原因被認為是:(a)左旋多巴的短的生物半衰期；(b)不穩定的胃排空，這歸因於ro對自主神經系統的作用；(C)存在食物時左旋多巴在消化道中的不良吸收，這歸因於左旋多巴和其它胺基酸之間競爭性地轉運穿過腸道；(d)左旋多巴的吸收僅發生在十二指腸(腸道的短節段)；以及(e)左旋多巴和其它胺基酸之間對從血液主動轉運到腦內的競爭。
[0009]許多研究表明左旋多巴的IV輸注使其在血漿中的濃度穩定並顯著降低運動併發症和波動(參見，例如Shoulson等人,Neurology25:1144(1975) ;Rosin等人，Arch Neurol.36:32 (1979);Quinn 等人，Lancet.2:412(1982);Quinn 等人，Neurology.34:1131 (1984) ; Nutt 等人，N Engl J Med.310:483 (1984) ; Hardie 等人，BrJ Clin Pharmac.22:429(1986);以及 Hardie 等人，Brain.107:487(1984))。
[0010]同樣，許多研究表明當使用攜帶式輸液泵將左旋多巴直接地持續輸注入十二指腸內(Duodopa療法)時，獲得了類似的有利結果。Duodopa療法的研究確認了「關」狀態所消耗的時間具有>50%的降低以及具有嚴重的運動障礙所消耗的時間具有>50%的降低。這些研究還表明在患者生活品質方面具有顯著的改善(參見,例如Bredberg等人，Eur J ClinPharmacol.45:117(1993);Kurth 等人,Neurology43:1698(1993);Nilsson 等人,ActaNeurol Scand.97:175 (1998) ; Syed 等人,Mov Disord.13:336 (1998) ; Nilsson 等人,ActaNeurol Scand.104:343 (2001) ;Nyholm等人，Clin Neuropharmaco1.26:156(2003) ;Nyholm等人,Neurology.65:1506 (2005);以及 Nyholm 等人,Clin Neuropharmaco1.31:63 (2008);Antonini 等人,Mov Disord.22:1145 (2007))。
[0011]廣泛實施了諸如胰島素和止痛藥物的藥物的長期皮下輸注。這樣的系統對於在醫院外患者的長期應用而言是安全的，便捷且相對低廉的。期望也能夠皮下輸送左旋多巴或左旋多巴前藥。
[0012]皮下左旋多巴輸注的實用性取決於對於0.3g至2g左旋多巴的典型日劑量而言所必須輸注的液體體積。大體積的皮下輸注能誘發持久性腫脹和水腫。
[0013]左旋多巴在接近中性pH的水溶液中是不良溶解的。例如，在25°C和pH5下，左旋多巴的溶解度僅為約2.8g/升，並且在中性pH下，其甚至為更低的溶解性，僅為約1.65g/升。每天需要Ig左旋多巴的患者將相應地需要每天輸注0.36升的pH 5溶液和0.6升的中性PH溶液。在IV左旋多巴輸注的早期研究中，通常每天給予超過2 L的溶液(生理鹽水或葡萄糖以及水)體積，其具有少於lmg/mL的左旋多巴，這使得給藥非常繁瑣。輸注物質的酸性能導致增加的血栓性靜脈炎的風險，並且為了降低這種風險，常使用中央靜脈通路。
[0014]兩種最廣泛測試的左旋多巴前藥是其甲酯(稱為甲基左旋多巴或LDME)以及其乙酯(稱為乙基左旋多巴或LDEE)(參見，例如Stocchi等人，MovDisord25:1881(2010);Stocchi 等人，Clin Neuropharmacol 33:198(2010);Djaldetti等人，ClinNeuropharmacol26:322 (2003);以及 Blindauer 等人，Arch Neurol 63:210(2006))。LDME和LDEE在溶液中不穩定，這使得它們難以貯存。
[0015]本發明特徵在於穩定的組合物，其能允許左旋多巴或左旋多巴前藥進行皮下給藥以治療帕金森氏病。
[0016]縮寫和定義
[0017]術語「⑶」是指卡比多巴。
[0018]術語「卡比多巴前藥」是指卡比多巴酯、卡比多巴醯胺及其鹽，例如卡比多巴乙酯的鹽酸鹽、卡比多巴甲酯的鹽酸鹽或卡比多巴醯胺的鹽酸鹽。
[0019]術語「COMT」是指鄰苯二酚-O-甲基轉移酶。
[0020]術語「DDC」是指DOPA脫羧酶。[0021]術語「透明質酸」是指透明質酸及其鹽。
[0022]術語「IV」是指靜脈內的。
[0023]術語「LD」是指左旋多巴(還稱為L-D0PA)或其鹽。
[0024]術語「LD5(I」是指LD前藥在大鼠中在48小時的半數致死口服劑量(例如，在攝取LD前藥之後在48小時內殺死一半大鼠所需的LD前藥劑量)。
[0025]術語「LDA」是指為通式(III)的左旋多巴醯胺或其藥物可接受的鹽的LD前藥:
[0026]
【權利要求】
1.通過輸注LD前藥治療個體的帕金森氏病的方法，所述方法包括以下述速率向所述個體皮下輸注LD前藥溶液，所述速率使得: (a)在所述輸注期間所述LD前藥的循環血漿濃度不超過lOOng/mL；以及 (b)在所述輸注期間，大於400ng/mL的循環血漿LD濃度連續保持至少8小時。
2.如權利要求1所述的方法，其中在所述輸注開始的60分鐘內實現大於400ng/mL的循環血漿LD濃度。
3.如權利要求1所述的方法，其中所述LD前藥溶液以下述速率皮下輸注，所述速率使得在所述輸注期間大於800ng/mL的循環血漿LD濃度連續保持至少8小時。
4.如權利要求3所述的方法，其中所述LD前藥溶液以下述速率皮下輸注，所述速率使得在所述輸注期間大於1，200ng/mL的循環血漿LD濃度連續保持至少8小時。
5.如權利要求4所述的方法，其中所述LD前藥溶液以下述速率皮下輸注，所述速率使得在所述輸注期間大於1，600ng/mL的循環血漿LD濃度連續保持至少8小時。
6.如權利要求2所述的方法，其中所述LD前藥溶液以下述速率皮下輸注，所述速率使得在所述輸注開始的60分鐘內實現大於800ng/mL的循環血漿LD濃度。
7.如權利要求6所述的方法，其中所述LD前藥溶液以下述速率皮下輸注，所述速率使得在所述輸注開始的60分鐘內實現大於1，200ng/mL的循環血漿LD濃度。
8.如權利要求7所述的方法，其中所述LD前藥溶液以下述速率皮下輸注，所述速率使得在所述輸注開始的60分鐘內實現大於1，600ng/mL的循環血漿LD濃度。
9.如權利要求1所述的方法，其中所述LD前藥溶液以下述速率皮下輸注，所述速率使得所述LD前藥的循環血漿濃度在所述輸注期間不超過50ng/mL。
10.如權利要求9所述的方法，其中所述LD前藥溶液以下述速率皮下輸注，所述速率使得所述LD前藥的循環血漿濃度在所述輸注期間不超過30ng/mL。
11.如權利要求10所述的方法，其中所述LD前藥溶液以下述速率皮下輸注，所述速率使得所述LD前藥的循環血漿濃度在所述輸注期間不超過15ng/mL。
12.如權利要求1所述的方法，其中所述LD前藥溶液以下述速率皮下輸注，所述速率使得在所述輸注期間小於7，500ng/mL的循環血漿LD濃度連續保持至少8小時。
13.如權利要求12所述的方法，其中所述LD前藥溶液以下述速率皮下輸注，所述速率使得在所述輸注期間小於5，000ng/mL的循環血漿LD濃度連續保持至少8小時。
14.如權利要求13所述的方法，其中所述LD前藥溶液以下述速率皮下輸注，所述速率使得在所述輸注期間小於2，500ng/mL的循環血漿LD濃度連續保持至少8小時。
15.如權利要求14所述的方法，其中所述LD前藥溶液以下述速率皮下輸注，所述速率使得在所述輸注期間小於2，000ng/mL的循環血漿LD濃度連續保持至少8小時。
16.如權利要求1所述的方法，其中所述個體接受小於20mL的所述LD前藥溶液的平均日劑量。
17.如權利要求6所述的方法，其中所述平均日劑量大於5mL。
18.如權利要求17所述的方法，其中所述平均日劑量為5mL至15mL。
19.如權利要求1所述的方法，其中在所述輸注期間，所述循環LD血漿濃度在至少I小時的時段內的變化小於其平均值+/-20%。
20.如權利要求19所述的方法，其中在所述輸注期間，所述循環LD血漿濃度在至少I小時的時段內的變化小於其平均值+/-10%。
21.如權利要求1所述的方法，其還包括卡比多巴或卡比多巴前藥的給藥。
22.如權利要求21所述的方法，其中所述卡比多巴或卡比多巴前藥口服給藥或通過輸注給藥。
23.如權利要求22所述的方法，其中所述LD前藥和所述卡比多巴或卡比多巴前藥以單獨的溶液形式共輸注。
24.如權利要求22所述的方法，其中所述LD前藥和所述卡比多巴或卡比多巴前藥被包含在單一溶液中並輸注入所述個體。
25.如權利要求23或24所述的方法，其中所述卡比多巴或卡比多巴前藥以全身亞治療量給藥。
26.如權利要求25所述的方法，其中所述卡比多巴或卡比多巴前藥以足以降低在給藥位點處的腫脹、炎症、紅斑或結節形成的量給藥。
27.如權利要求1所述的方法，其中所述LD前藥溶液包含大於0.3M的LD前藥，並且在約25°C下貯存48小時時基本不含有沉澱的固體LD。
28.如權利要求1所述的方法，其中所述LD前藥溶液包含大於0.3M的LD前藥，並且在約25°C下貯存48小時 時以及在37°C下貯存16小時時基本不含有沉澱的固體LD。
29.如權利要求1所述的方法，其中輸注的LD前藥的平均日摩爾量小於1.6倍的當不輸注所述LD前藥時患者攝取的口服LD的平均日摩爾量。
30.如權利要求29所述的方法，其中輸注的LD前藥的平均日摩爾量小於1.2倍的當不輸注所述LD前藥時患者攝取的口服LD的平均日摩爾量。
31.如權利要求30所述的方法，其中輸注的LD前藥的平均日摩爾量小於1.0倍的當不輸注所述LD前藥時患者攝取的口服LD的平均日摩爾量。
32.如權利要求31所述的方法，其中輸注的LD前藥的平均日摩爾量小於0.8倍的當不輸注所述LD前藥時患者攝取的口服LD的平均日摩爾量。
33.如權利要求1所述的方法，其中所述LD前藥溶液在冷凍貯存至少3個月之後解凍時保持基本不含有沉澱的固體LD。
34.如權利要求33所述的方法，其中所述LD前藥溶液在冷凍貯存至少12個月之後解凍時保持基本不含有沉澱的固體LD。
35.如權利要求1至34中任一權利要求所述的方法，其中所述LD前藥選自LDA、LDE、LDC, LDS以及它們的鹽。
36.如權利要求35所述的方法，其中所述LD前藥為LDEE、LDME或其鹽。
37.如權利要求36所述的方法，其中所述LD前藥溶液具有4.0至6.0的pH並且包含0.3M至4.0M的LDEE或其鹽。
38.如權利要求37所述的方法，其中所述LD前藥溶液具有4.0至5.5的pH。
39.如權利要求37所述的方法，其中所述LD前藥溶液具有4.5±0.3的pH。
40.如權利要求37所述的方法，其中所述LD前藥溶液包含緩衝劑，所述緩衝劑包括檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、焦磷酸鹽或磷酸鹽。
41.如權利要求27至40中任一權利要求所述的方法，其中所述LD前藥溶液通過一個或多個攜帶式輸液泵皮下輸注入所述個體。
42.如權利要求41所述的方法，其中所述LD前藥溶液通過兩個攜帶式輸液泵皮下輸注入所述個體。
43.如權利要求41所述的方法，其中所述一個或多個攜帶式輸液泵包括兩-隔室輸液慄。
44.如權利要求1至43中任一權利所述的方法，其還包括步驟: (i)提供包含大於0.3M的LD前藥並具有1.0至3.5的pH的水溶液，其中在5±3°C下貯存6個月時，小於3%的LD前藥被水解； (?)將所述溶液的PH升高至4.0至6.0以形成所述LD前藥溶液，並稀釋所述溶液；以及 (iii)將至少一部分的所述LD前藥輸注入所述個體。
45.如權 利要求44所述的方法，其包括下述步驟:提供包含大於0.3M的LD前藥並具有2.3±0.7的pH的溶液，並且將所述溶液的pH升高至4.8±0.8以形成所述LD前藥溶液。
46.如權利要求44所述的方法，其中用檸檬酸的鹽、焦磷酸的鹽、琥珀酸的鹽或磷酸的鹽調節所述pH。
47.如權利要求1至46中任一權利要求所述的方法，其中所述方法緩解了受帕金森氏病折磨的個體的運動或非運動併發症。
48.如權利要求47所述的方法，其中所述運動或非運動併發症包括震顫。
49.如權利要求47所述的方法，其中所述運動或非運動併發症包括運動不能。
50.如權利要求47所述的方法，其中所述運動或非運動併發症包括運動徐緩。
51.如權利要求47所述的方法，其中所述運動或非運動併發症包括運動障礙。
52.如權利要求47所述的方法，其中所述運動或非運動併發症包括肌張力障礙。
53.如權利要求47所述的方法，其中所述運動或非運動併發症包括認知損傷。
54.如權利要求47所述的方法，其中所述運動或非運動併發症包括睡眠紊亂。
55.如權利要求1所述的方法，其中透明質酸酶與所述LD前藥溶液共輸注。
56.如權利要求1所述的方法，其中鎮痛劑與所述LD前藥溶液共輸注，或者其中鎮痛劑在注射位點局部給予所述個體。
57.如權利要求56所述的方法，其中所述鎮痛劑選自水楊酸或其鹽；吲哚美辛；布洛芬；阿米洛利；雙氯芬酸；以及鈣鹽。
58.如權利要求1至57中任一權利要求所述的方法，其中所述LD前藥溶液在所述個體的表皮下以5mm至15mm的深度在大肌肉附近輸注。
59.如權利要求58所述的方法，其中所述大肌肉為橫隔膜。
60.如權利要求58所述的方法，其中所述大肌肉選自斜方肌、三角肌、胸大肌、肱三頭肌、二頭肌、臀大肌、縫匠肌、股二頭肌、股直肌和腓腸肌。
61.如權利要求1至60中任一權利要求所述的方法,其中所述LD前藥在一個或多個輸注位點皮下輸注入所述個體，其中在每一所述輸注位點的輸注體積在24小時期間小於20mL,並且在每一所述輸注位點給予的LD前藥的量在24小時期間小於10毫摩爾。
62.如權利要求61所述的方法，其中所述LD前藥以pH為4.0至6.0的水溶液形式輸注。
63.如權利要求62所述的方法，其中所述LD前藥為LDEE或其鹽。
64.如權利要求63所述的方法，其中在至少一個所述輸注位點給予的所述輸注體積在24小時期間為7mL至12mL。
65.如權利要求63所述的方法，其中在至少一個所述輸注位點給予的LD前藥的量在24小時期間為0.4毫摩爾至0.6毫摩爾。
66.如權利要求62所述的方法，其中所述水溶液的pH為4.0至5.3。
67.組合物，其包含: (i)包含無菌水溶液的第一容器，所述無菌水溶液包含約0.3M至4.0M的LDEE鹽酸鹽並具有1.0至3.5的pH，其中所述第一容器在5±3°C下貯存6個月時，小於3%的LDEE被水解；以及 (ii)包含無菌鹼的第二容器，所述無菌鹼或者溶解在溶液中或者為固體的可重組的鹼， 其中將所述第一容器的一些或全部內容物與所述第二容器中的一些或全部內容物組合，形成適於向個體皮下輸注的溶液，其具有4.0至5.5的pH並包含大於或等於約0.3M的LDEE並基本不含有LD沉澱物。
68.如權利要求67所述的組合物，其中所述無菌鹼包括檸檬酸鈉。
69.如權利要求67所述的組合物，其中所述第一容器在約4°C下貯存時保持基本不含有沉澱的LD固體至少12個月。
70.如權利要求67所述的組合物，其中所述適於皮下輸注的溶液在約25°C下貯存時保持基本不含有沉澱的固體LD至少48小時。
71.如權利要求70所述的組合物，其中所述適於皮下輸注的溶液在約37°C貯存時保持基本不含沉澱的固體LD至少24小時。
72.用於治療個體的帕金森氏病的方法，其中所述方法包括: (i)提供包含無菌水溶液的第一容器，所述無菌水溶液包含約0.3M至4.0M的LDEE鹽酸鹽並具有1.0至3.5的pH，其中所述第一容器在5±3°C下貯存3個月時，小於3%的LDEE被水解； (ii)提供包含無菌鹼的第二容器，所述無菌鹼或者溶解在溶液中或者為固體可重組的鹼； (iii)將所述第一容器的內容物與所述第二容器的內容物組合，形成適於向個體皮下輸注的溶液，所述溶液具有4.0至5.0的pH並包含大於或等於約0.3M的LDEE並基本不含LD沉澱物；以及 (iv)向所述個體皮下輸注所述適於皮下輸注的溶液。
73.如權利要求72所述的方法，其中所述無菌鹼包括檸檬酸三鈉。
74.試劑盒，其包含: (i)包含無菌水溶液的第一容器； (ii)包含無菌的乾燥的可重組固體的第二容器；以及 (iii)用於將所述第一容器的內容物與所述第二容器的內容物組合以形成適於向個體皮下輸注的溶液並用於將所述溶液輸注入個體以治療帕金森氏病的使用說明； 其中，所述固體在25°C下在小於5分鐘內完全溶解在所述溶液中；所述可輸注溶液包含LDEE或其鹽，並且具有4.0至6.0的pH ;以及當所述第一容器和所述第二容器在5±3°C下貯存3個月時，小於3%的LDEE被水解。
75.如權利要求74所述的試劑盒，其中在所述第一容器和第二容器在5±3°C下貯存3個月並隨後形成所述可輸注溶液之後，所述可輸注溶液在約37°C下保持至少24小時時保持基本不含有沉澱的LD。
76.如權利要求74所述的試劑盒，其中所述可輸注溶液具有4.0至5.0的pH。
77.如權利要求74所述的試劑盒，其中所述無菌水溶液包含LDEE，並且所述無菌的乾燥固體包含鹼，其中所述LDEE濃度為0.3M至4.0M,所述pH為1.0至3.5，所述第一容器基本不透氧並且所述第一容器包含基本不含氧的氣氛。
78.如權利要求77所述的試劑盒，其中所述無菌水溶液包含LDEE，並且所述無菌的乾燥固體包含鹼，並且其中所述可輸注溶液包含LDEE.HCl。
79.如權利要求74所述的試劑盒，其中所述無菌的乾燥的可重組固體包含LDEE或其鹽。
80.試劑盒，其包含: (i)包含無菌水溶液的第一容器，所述無菌水溶液包含約0.3M至4.0M的LDEE鹽酸鹽並具有1.0至3.5的pH， 其中所述第一容器在5±3°C下貯存6個月時，小於3%的LDEE被水解； (?)包含無菌鹼的第二容器，所述無菌鹼或者溶解在溶液中或者為固體的可重組鹼；以及 (iii)用於將所述第一容器的內容物與所述第二容器的內容物組合以形成適於向個體皮下輸注的溶液並將所述溶液輸注入個體以治療帕金森氏病的使用說明。
81.如權利要求80所述的試劑盒，其中所述無菌鹼包括檸檬酸鈉。
82.基本不透氧的容器，所述容器包含基本不含氧的氣氛並包含無菌水溶液，所述無菌水溶液包含約0.3M至4.0M的LDEE鹽酸鹽並具有1.0至3.5的pH，其中所述第一容器在5±3°C下貯存6個月時，小於3%的LDEE被水解。
83.藥物組合物，其包含含有大於0.3M LD前藥或其鹽的水性液體，其中當所述藥物組合物在5±3°C下貯存6個月時，小於3%的LD前藥被水解。
84.如權利要求83所述的藥物組合物，其中所述水性液體具有1.0至3.5的pH。
85.如權利要求84所述的藥物組合物，其中所述水性液體具有2.3±0.7的pH。
86.如權利要求83所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含0.3M至1.4M的LD前藥或其鹽。
87.如權利要求83所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含1.4M至4.0M的LD前藥或其鹽。
88.如權利要求83至87中任一權利要求所述的藥物組合物，其還包含藥物可接受的賦形劑。
89.如權利要求83至87中任一權利要求所述的藥物組合物，其還包含晶體生長抑制劑。
90.如權利要求83至87中任一權利要求所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物具有1.2cP 至 2，OOOcP 的粘度。
91.如權利要求64所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含透明質酸。
92.如權利要求83至87中任一權利要求所述的藥物組合物，其還包含抗氧化劑。
93.如權利要求83至87中任一權利要求所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物基本不含氧。
94.如權利要求83至87中任一權利要求所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含聚羧酸鹽。
95.如權利要求83至87中任一權利要求所述的藥物組合物，其中所述聚羧酸鹽選自透明質酸、琥珀醯明膠、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚(穀氨酸)、聚(天冬氨酸)、聚(馬來酸)、聚(蘋果酸)和聚(富馬酸)。
96.如權利要求83至87中任一權利要求所述的藥物組合物，其中所述LD前藥為透明質酸的酸加成鹽、硫酸的酸加成鹽或磷酸的酸加成鹽。
97.如權利要求83至87中任一權利要求所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物為LD過飽和的。
98.如權利要求83至87中任一權利要求所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物在約4°C下貯存時保持基本不含有沉澱的固體LD至少6個月。
99.如權利要求98所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物在約4°C下貯存時保持基本不含有沉澱的固體LD至 少12個月。
100.如權利要求99所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物在約4°C下貯存時保持基本不含有沉澱的固體LD至少18個月。
101.如權利要求100所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物在約4°C下貯存時保持基本不含有沉澱的固體LD至少24個月。
102.如權利要求83至87中任一權利要求所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物在約25°C下貯存時保持基本不含有沉澱的固體LD至少3個月。
103.如權利要求102所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物在約25°C下貯存時保持基本不含有沉澱的固體LD至少6個月。
104.如權利要求103所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物在約25°C下貯存時保持基本不含有沉澱的固體LD至少12個月。
105.如權利要求104所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物在約25°C下貯存時保持基本不含有沉澱的固體LD至少18個月。
106.如權利要求83至87中任一權利要求所述的藥物組合物，其中在所述溶液中LD的溶解度在約25°C為至少5g/升。
107.如權利要求106所述的藥物組合物，其中在所述溶液中LD的溶解度在約25V為至少IOg/升。
108.如權利要求107所述的藥物組合物，其中在所述溶液中LD的溶解度在約25V為至少15g/升。
109.通過輸注LD前藥來治療個體的帕金森氏病的方法，其中所述方法包括: (i)提供權利要求83至108中任一權利要求所述的藥物組合物； (?)將所述藥物組合物的PH升高至4.0至6.0以形成LD前藥溶液；以及 (iii)在實施步驟(ii)的48小時內，以足以治療帕金森氏病的量向所述個體輸注至少一部分的所述LD前藥溶液。
110.如權利要求109所述的方法，其包括將所述藥物組合物的pH升高至4.8±0.8以形成LD前藥溶液。
111.用於製備可輸注的LD前藥溶液的方法,其包括步驟: (i)提供包含大於0.3M LD前藥或其鹽並且pH為1.0至3.5的水性液體，其中當所述藥物組合物在5±3°C下貯存6個月時，小於3%的所述LD前藥被水解； (?)通過將所述水性液體與可重組的固體劑型形式或溶液形式的鹼組合，將所述水性液體的PH升高至4.0至6.0,形成可輸注的LD前藥溶液；以及(iii)將所述可輸注的LD前藥溶液插入輸液泵， 其中所述可輸注的LD前藥溶液在約25 °C下保持至少24小時時保持基本不含有沉澱的LD0
112.如權利要求111所述的方法,其中所述水性液體包含權利要求83至108中任一權利要求所述的藥物組合物。
113.組合物，其包含: (i)包含無菌水溶液的第一容器，所述無菌水溶液包含約0.3M至4.0M的LD前藥並具有1.0至3.5的pH，其中所述第一容器在5±3°C下貯存3個月時，小於3%的所述LD前藥被水解；以及 (?)包含無菌鹼的第二容器，所述無菌鹼或者溶解在溶液中或者為固體的可重組的鹼， 其中，所述第一容器和所述第二容器相組合的內容物形成適於向個體皮下輸注的溶液，所述溶液具有4.0至6.0的pH並包含大於或等於約0.3M的LD前藥並基本不含有LD沉澱物。
114.如權利要求113所述的組合物，其中所述第一容器包含權利要求83至108中任一權利要求所述的藥物組合物。
115.適於向個體輸注的藥物組合物，其包含含有大於0.3M LD前藥或其鹽的水性液體，其中所述藥物組合物在約37°C下貯存時保持基本不含有LD沉澱物至少24小時。
116.如權利要求115所述的藥物組合物，其中所述水性液體具有4.0至6.0的pH。
117.如權利要求115所述的藥物組合物，其中所述水性液體具有4.5±0.3的pH。
118.如權利要求115所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含0.3M至1.4M的LD前藥或其鹽。
119.如權利要求115所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含1.4M至4.0M的LD前藥或其鹽。
120.如權利要求115至119中任一權利要求所述的藥物組合物，其還包含藥物可接受的賦形劑。
121.如權利要求115至119中任一權利要求所述的藥物組合物，其還包含晶體生長抑制劑。
122.如權利要求115至119中任一權利要求所述的藥物組合物，其中所LD前藥為鹽酸鹽。
123.如權利要求115至119中任一權利要求所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物具有1.2cP至2，OOOcP的粘度。
124.如權利要求115至119中任一權利要求所述的藥物組合物，其還包含抗氧化劑。
125.如權利要求115至119中任一權利要求所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物基本不含氧。
126.如權利要求115至119中任一權利要求所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含聚羧酸鹽。
127.如權利要求126所述的藥物組合物，其中所述聚羧酸鹽選自透明質酸、琥珀醯明膠、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚(穀氨酸)、聚(天冬氨酸)、聚(馬來酸)、聚(蘋果酸)和聚(富馬酸)。
128.如權利要求115至119中任一權利要求所述的藥物組合物，其中所述LD前藥為硫酸或磷酸的酸加成鹽。
129.如權利要求115至119中任一權利要求所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物為LD過飽和的。
130.如權利要求115至119中任一權利要求所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物在約25°C下貯存時保持基本不含有LD沉澱物至少48小時。
131.如權利要求115至119中任一權利要求所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物在冷凍貯存至少3個月之後解凍時保持基本不含有沉澱的固體LD。
132.如權利要求131所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物在冷凍貯存至少12個月之後解凍時保持基本不含有沉澱的固體LD。
133.如權利要求115至119中任一權利要求所述的藥物組合物，其中在所述溶液中LD的溶解度在約25°C為至少5g/升。
134.如權利要求133所述的藥物組合物，其中在所述溶液中LD的溶解度在約25V為至少IOg/升。
135.如權利要求134所述的藥物組合物，其中在所述溶液中LD的溶解度在約25V為至少15g/升。
136.用於治療個體的帕金森氏病的方法，所述方法包括以足以治療帕金森氏病的量向所述個體輸注權利要求115至135中任一權利要求所述的藥物組合物。
137.適於向個體輸注的穩定藥物組合物，其包含溶解在非水性液體中的大於0.3M的LD前藥或其鹽，其中所述藥物組合物在約25°C下貯存時保持基本不含有LD沉澱物至少24小時。
138.如權利要求137所述的藥物組合物，其中所述非水性液體包括脂質、醇、N-甲基吡咯烷酮或其混合物。
139.如權利要求138所述的藥物組合物，其中所述非水性液體包括選自甘油三酯、膽固醇酯、芝麻油、蓖麻油和棉籽油的脂質。
140.如權利要求138所述的藥物組合物，其中所述非水性液體包括選自乙醇、甘油和丙二醇的醇。
141.適於輸注入個體的穩定藥物組合物，其包含溶解在液體載體中的大於0.3M的LD前藥或其鹽，所述液體載體包含水和脂質，其中所述藥物組合物在約25°C下貯存時保持基本不含有LD沉澱物至少24小時。
142.如權利要求141所述的藥物組合物，其中所述液體載體包括乳液。
143.如權利要求141所述的藥物組合物，其中所述液體載體包括脂質體。
144.如權利要求137至143中任一權利要求所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包括所述LD前藥的脂肪酸鹽。
145.如權利要求137至143中任一權利要求所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物具有IOcP至2，OOOcP的粘度。
146.如權利要求137至143中任一權利要求所述的藥物組合物，其還包含抗氧化劑。
147.如權利要求137至146中任一權利要求所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物在約25°C下貯存時保持基本不含有LD沉澱物至少48小時。
148.如權利要求137至146中任一權利要求所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物在冷凍貯存至少3個月之後解凍時保持基本不含有沉澱的固體LD。
149.如權利要求148所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物在冷凍貯存至少12個月之後解凍時保持基本不含有沉澱的固體LD。
150.如權利要求137至146中任一權利要求所述的藥物組合物，其中在所述溶液中LD的溶解度在約25°C為至少5g/升。
151.如權利要求150所述的藥物組合物，其中在所述溶液中LD的溶解度在約25V為至少IOg/升。
152.如權利要求 151所述的藥物組合物，其中在所述溶液中LD的溶解度在約25V為至少15g/升。
153.如權利要求137至152中任一權利要求所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物在約4°C貯存時保持基本不含有沉澱的固體LD至少6個月。
154.如權利要求153所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物在約4°C貯存時保持基本不含有沉澱的固體LD至少12個月。
155.如權利要求154所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物在約4°C貯存時保持基本不含有沉澱的固體LD至少18個月。
156.如權利要求155所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物在約4°C貯存時保持基本不含有沉澱的固體LD至少24個月。
157.如權利要求137至152中任一權利要求所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物在約25°C貯存時保持基本不含有沉澱的固體LD至少3個月。
158.用於治療個體的帕金森氏病的方法，所述方法包括以足以治療帕金森氏病的量向所述個體輸注權利要求137至157中任一權利要求所述的藥物組合物。
159.藥物組合物，其包含左旋多巴甲酯的液體鹽。
160.如權利要求159所述的藥物組合物，其中所述液體鹽為脂肪酸鹽。
161.如權利要求160所述的藥物組合物，其選自左旋多巴甲酯油酸鹽、左旋多巴甲酯辛酸鹽、左旋多巴甲酯α-亞油酸鹽、左旋多巴甲酯二十碳五烯酸鹽、左旋多巴甲酯二十二碳六烯酸鹽、左旋多巴甲酯亞油酸鹽、左旋多巴甲酯Y亞油酸鹽、左旋多巴甲酯棕櫚油酸鹽、左旋多巴甲酯二高Y亞油酸鹽、左旋多巴甲酯花生四烯酸鹽、左旋多巴甲酯豆蘧酸鹽、左旋多巴甲酯棕櫚酸鹽和左旋多巴甲酯硬脂酸鹽。
162.藥物組合物，其包含LDA的液體鹽。
163.如權利要求162所述的藥物組合物，其中所述液體鹽為脂肪酸鹽。
164.如權利要求163所述的藥物組合物，其中所述液體鹽為脂肪酸鹽，其選自油酸鹽、辛酸鹽、α-亞油酸鹽、二十碳五烯酸鹽、二十二碳六烯酸鹽、亞油酸鹽、棕櫚油酸鹽、Y亞油酸鹽、二高Y亞油酸鹽、花生四烯酸鹽、豆蘧酸鹽、棕櫚酸鹽和硬脂酸鹽及其混合物。
165.包含LDE的液體鹽的藥物組合物，其中所述鹽不為左旋多巴乙酯油酸鹽、左旋多巴乙酯蓖麻酸鹽、左旋多巴乙酯棕櫚酸鹽和左旋多巴乙酯戊酸鹽。
166.如權利要求165所述的藥物組合物，其中所述液體鹽為脂肪酸鹽。
167.如權利要求166所述的藥物組合物，其中所述液體鹽為脂肪酸鹽，其選自油酸鹽、辛酸鹽、α -亞油酸鹽、二十碳五烯酸鹽、二十二碳六烯酸鹽、亞油酸鹽、棕櫚油酸鹽、Y亞油酸鹽、二高Y亞油酸鹽、花生四烯酸鹽、豆蘧酸鹽、棕櫚酸鹽和硬脂酸鹽及其混合物。
168.適於向個體輸注的穩定藥物組合物，其包含大於0.3Μ的LD前藥脂肪酸鹽，其中所述藥物組合物在約25°C貯存時基本不含有LD沉澱物至少24小時。
169.如權利要求168所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物在約25°C貯存時基本不含有LD沉澱物至少48小時。
170.如權利要求168所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物在冷凍貯存至少3個月之後解凍時保持基本不含有沉澱的固體LD。
171.如權利要求168所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物在冷凍貯存至少12個月之後解凍時保持基本不含有沉澱的固體LD。
172.如權利要求168所述的藥物組合物，其包含溶解在液體載體中的大於40%(w/w)的LD前藥的羧酸鹽。
173.如權利要求172所述的藥物組合物，其中所述液體載體為脂質、醇、N-甲基吡咯烷酮或其混合物。
174.如權利要求173所述的藥物組合物，其中所述液體載體包括選自甘油三酯、膽固醇酯、芝麻油、蓖麻油和棉籽油的脂質。
175.如權利要求173所述的藥物組合物，其中所述液體載體包括選自乙醇、甘油和丙二醇的醇。
176.如權利要求172所述的藥物組合物，其還包括包含水和脂質的液體載體。
177.如權利要求176所述的藥物組合物，其中所述液體載體包括乳液。
178.如權利要求176所述的藥物組合物，其中所述液體載體包括脂質體。
179.如權利要求159至178中任一權利要求所述的藥物組合物，其還包含抗氧化劑。
180.如權利要求159至178中任一權利要求所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物具有10cP至2，OOOcP的粘度。
181.如權利要求159至178中任一權利要求所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物在約25°C下貯存時保持基本不含有LD沉澱物至少48小時。
182.如權利要求159至178中任一權利要求所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物在冷凍貯存至少3個月之後解凍時保持基本不含有沉澱的固體LD。
183.如權利要求159所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物在冷凍貯存至少12個月之後解凍時保持基本不含有沉澱的固體LD。
184.如權利要求159至178中任一權利要求所述的藥物組合物，其中在所述溶液中LD的溶解度在約25°C為至少5g/升。
185.如權利要求184所述的藥物組合物，其中在所述溶液中LD的溶解度在約25°C為至少IOg/升。
186.如權利要求185所述的藥物組合物，其中在所述溶液中LD的溶解度在約25V為至少15g/升。
187.如權利要求159至178中任一權利要求所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物在約4°C下貯存時保持基本不含有沉澱的固體LD至少6個月。
188.如權利要求187所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物在約4°C下貯存時保持基本不含沉澱的固體LD至少12個月。
189.如權利要求188所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物在約4°C下貯存時保持基本不含有沉澱的固體LD至少18個月。
190.如權利要求189所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物在約4°C下貯存時保持基本不含有沉澱的固體LD至少24個月。
191.用於治療個體的帕金森氏病的方法，所述方法包括以足以治療帕金森氏病的量向所述個體輸注權利要求159至190中任一權利要求所述的藥物組合物。
192.用於治療個體的帕金森氏病的方法，所述方法包括以足以治療帕金森氏病的量向所述個體輸注包含左旋多巴乙酯油酸鹽、左旋多巴乙酯蓖麻酸鹽、左旋多巴乙酯棕櫚酸鹽或左旋多巴乙酯戊酸鹽 的藥物組合物。
193.適於向個體注射的穩定藥物組合物，其包含具有懸浮於其中的LD前藥顆粒或其鹽的水性液體，所述LD前藥顆粒的有效粒徑為20nm至1.0 μ m。
194.用於治療個體的帕金森氏病的方法，所述方法包括以足以治療帕金森氏病的量向所述個體輸注權利要求193所述的藥物組合物。
195.如權利要求83至108、115至135、137至157、159至190以及193中任一權利要求所述的藥物組合物，其中所述LD前藥選自LDA、LDE、LDC、LDS及其鹽。
196.如權利要求195所述的藥物組合物，其中所述LD前藥為LDEE、LDME或其鹽。
197.容器，其包含權利要求83至108、115至135、137至157、159至190和193中任一權利要求所述的藥物組合物並包含LD前藥。
198.如權利要求197所述的容器，其中所述容器包含基本不含氧的氣氛。
199.包含基本不透氧的材料的容器，所述容器包含含有LD前藥或其鹽的可重組的固體，其中所述容器基本不含氧，並且其中所述可重組的固體當重組時適於皮下輸注。
200.包含基本不透氧的材料的容器，所述容器包含含有LD前藥或其鹽的液體，其中所述容器基本不含氧，並且其中所述液體適於皮下輸注。
201.如權利要求199或200所述的容器，其中所述容器還包含增粘劑、抗氧化劑和/或防腐劑。
202.如權利要求199或200所述的容器，其中所述容器還包含0.5%至4.0%(w/w)的透明質酸。
203.如權利要求199或200所述的容器，其中所述容器還包含抗壞血酸或其鹽、或選自間甲酚、羥苯甲酸甲酯、羥苯甲酸乙酯、羥苯甲酸丙酯或羥苯甲酸丁酯的苯酚。
204.如權利要求199至203中任一權利要求所述的容器，其中所述LD前藥為LDE或其鹽。
205.如權利要求204所述的容器，其中所述LDE或其鹽為LDEE的酸加成鹽。
206.如權利要求205所述的容器，其中所述LDEE的酸加成鹽為LDEE鹽酸鹽。
207.用於治療個體的帕金森氏病的方法，其中所述方法包括: (i)將權利要求199至206中任一權利要求所述的容器中的內容物溶解在緩衝的水中，形成pH為4.0至6.0並且LD前藥濃度為0.3M至4.0M的水溶液；以及(?)以足以治療帕金森氏病的量向所述個體輸注所述水溶液。
208.如權利要求207所述的方法，其中所述水溶液具有4.5±0.3的pH。
209.如權利要求207所述的方法，其中所述緩衝的水包含藥物可接受的二元酸、三元酸或四元酸的鉀鹽和/或鈉鹽。
210.如權利要求207所述的方法，其中用檸檬酸的鹽、焦磷酸的鹽、琥珀酸的鹽或磷酸的鹽調節所述pH。
211.如權利要求207所述的方法，其中用檸檬酸三鈉、焦磷酸四鈉、琥珀酸二鈉或磷酸三鈉調節所述pH。
212.如權利要求207至211中任一權利要求所述的方法，其中所述LD前藥為左旋多巴乙酯。
213.如權利要求21 2所述的方法，其中所述水溶液基本不含有沉澱的固體；具有4.0至6.0的pH並包含大於0.3M的左旋多巴乙酯。
214.如權利要求72、109、136、158、191、192、194或207中任一權利要求所述的方法，其中所述方法緩解了受帕金森氏病折磨的個體的運動或非運動併發症。
215.如權利要求214所述的方法，其中所述運動或非運動併發症包括震顫。
216.如權利要求214所述的方法，其中所述運動或非運動併發症包括運動不能。
217.如權利要求214所述的方法，其中所述運動或非運動併發症包括運動徐緩。
218.如權利要求214所述的方法，其中所述運動或非運動併發症包括運動障礙。
219.如權利要求214所述的方法，其中所述運動或非運動併發症包括肌張力障礙。
220.如權利要求214所述的方法，其中所述運動或非運動併發症包括認知損傷。
221.如權利要求214所述的方法，其中所述運動或非運動併發症包括睡眠紊亂。
222.如權利要求214所述的方法，其還包括給予有效量的止吐劑。
223.如權利要求222所述的方法，其中所述止吐劑選自菸鹼、硫酸洛貝林、匹哌馬嗪、鹽酸奧昔噴地、昂丹司瓊、鹽酸氯苯丁嗪、鹽酸賽克力嗪、乘暈寧、東莨菪鹼、美託哌丙嗪和鹽酸地芬尼多。
224.如權利要求214所述的方法，其還包括給予有效量的卡比多巴或卡比多巴前藥。
225.如權利要求224所述的方法，其中所述卡比多巴或卡比多巴前藥口服給藥或通過輸注給藥。
226.如權利要求214所述的方法，其中所述藥物組合物通過肌內輸注給藥。
227.如權利要求214所述的方法，其中所述藥物組合物通過皮下輸注給藥。
228.如權利要求227所述的方法，其中所述藥物組合物在所述個體的表皮下以5mm至15mm的深度在大肌肉附近輸注。
229.如權利要求228所述的方法，其中所述大肌肉為橫隔膜。
230.如權利要求228所述的方法，其中所述大肌肉選自斜方肌、三角肌、胸大肌、肱三頭肌、二頭肌、臀大肌、縫匠肌、股二頭肌、股直肌和腓腸肌。
231.如權利要求226所述的方法，其中透明質酸酶與所述藥物組合物共輸注。
232.如權利要求226所述的方法，其中共輸注鎮痛劑或其中在輸注位點或輸注位點附近局部給予鎮痛劑。
233.如權利要求232所述的方法，其中所述鎮痛劑選自水楊酸或其鹽；吲哚美辛；布洛芬；阿米洛利；雙氯芬酸；以及鈣鹽。
234.用於治療帕金森氏病的攜帶式輸液泵系統，其包括: (i)在藥物貯存器中的權利要求83至108、115至135、137至157、159至190和193中任一權利要求所述的藥物組合物；以及 (?)與所述藥物貯存器流體連通的用於向個體輸注所述藥物組合物的插管或針頭。
235.如權利要求234所述的攜帶式輸液泵系統，其中所述泵系統為貼片泵，其包括用於將所述貼 片泵直接或間接粘貼於所述個體的皮膚上的粘合劑。
236.如權利要求234所述的攜帶式輸液泵，其還包括軟體、存儲器、數據處理單元以及信息輸入/輸出功能， 其中所述系統能輸入、貯存和檢索及再調用數據，所述數據包括與帕金森氏病相關的個體的一種或多種症狀或藥物反應，所述症狀選自震顫、運動過度、肌張力障礙、運動不能、運動徐緩、震顫、開啟、關閉、延時開和響應失敗。
237.如權利要求234所述的攜帶式輸液泵，其還包括軟體、存儲器、數據處理單元以及用戶輸入功能，從而向所述系統輸入與膳食消化相關的信息，並且所述系統此後調節所述藥物組合物的輸注速率。
238.如權利要求237所述的攜帶式輸液泵，其中程控所述泵系統以在進食包含蛋白的膳食之後增加輸注速率。
239.如權利要求234所述的攜帶式輸液泵，其還包括軟體、存儲器、數據處理單元以及信息輸入/輸出功能， 其中所述系統能夠在早晨的預定時間時或至少四小時的時段之後自動地將所述藥物組合物的輸注速率增加兩倍以上。
240.如權利要求234所述的攜帶式輸液泵，其還包括數據處理單元；以及與所述數據處理單元電連接或與所述數據處理單元RF連通以檢測所述個體活動的運動傳感器， 其中，所述系統推薦對來自所述運動傳感器的數據做出響應的輸注速率變化。
241.用於治療帕金森氏病的攜帶式泵系統，其包括: (i)包含酸性水溶液的第一貯存器，所述酸性水溶液包含0.3M至4.0M的LDEE或其鹽； (?)包含鹼性水溶液的第二貯存器；以及 (iii)用於將所述酸性水溶液和所述鹼性水溶液組合的裝置以及用於將所述酸性水溶液和所述鹼性水溶液輸注入個體的裝置。
242.如權利要求241所述的攜帶式輸液泵系統，其中所述第一貯存器包含pH為1.0至3.5的水溶液，並且所述第二貯存器包含pH大於7.0的鹼性水溶液。
243.如權利要求241所述的攜帶式輸液泵系統，其中所述酸性水溶液包含權利要求83至108中任一權利要求所述的藥物組合物。
244.如權利要求241所述的攜帶式輸液泵，其中所述鹼性水溶液包含藥物可接受的二元酸、三元酸或四元酸的鉀鹽和/或鈉鹽。
245.如權利要求241所述的攜帶式輸液泵，其中所述鹼性水溶液包含檸檬酸的鹽、焦磷酸的鹽、琥珀酸的鹽或磷酸的鹽。
246.如權利要求245所述的攜帶式輸液泵，其中所述鹼性水溶液包含檸檬酸三鈉、焦磷酸四鈉、琥珀酸二鈉或磷酸三鈉。
247.試劑盒，其包含⑴權利要求83至108、115至135、137至157、159至190和193中任一權利要求所述的藥物組合物；以及(ii)用於向個體給予所述組合物以治療帕金森氏病的使用說明。
248.使用83至108、115至135、137至157、159至190和193中任一權利要求所述的藥物組合物的方法，所述方法包括下列步驟:在使用前目測檢查所述組合物以確定所述藥物組合物是否適於輸注入個體，其中透明溶液適於輸注，而有色或不透明溶液不適於輸注。
249.如權利要求248所述的方法，其中所述藥物組合物被封裝在試劑盒或容器中，所述試劑盒或容器被配置為允許目測檢查所述藥物組合物。
250.用於重組的水解穩定、氧化穩定的藥物組合物，其包含在基本不含水和氧的容器中的乾燥固體LDEE游離鹼微晶。
251.通式(II)的化合物或其鹽:
252.通式(III)的化合物或其鹽:
253.通式(IV)的化合物或其鹽:
254.包含水性液體和水的藥物組合物，所述水性液體包含LD前藥或其鹽，其中所述藥物組合物中水的重量百分比小於所述LD前藥或其鹽的重量百分比。
255.包含水性液體和水的藥物組合物，所述水性液體包含LD前藥或其鹽，其中所述水性液體在約25°C下具有大於1.15g/mL的密度。
256.可輸注的藥物組合物，其包含大於0.25M的LD前藥或其鹽、大於0.05M的卡比多巴前藥或其鹽以及水。
257.如權利要求72、109、136、158、191、192、194或207中任一權利要求所述的方法，其中所述LD前藥或其鹽通過管進行胃內、十二指腸內或空腸內輸注大於或等於約12小時，所述管的外直徑小於約3mm和/或內直徑小於1mm。
258.如權利要求72、109、136、158、191、192、194或207中任一權利要求所述的方法，其中所述LD前藥或其鹽在兩個以上的輸注位點同時輸注。
259.如權利要求72、109、136、158、191、192、194或207中任一權利要求所述的方法，其中所述LD前藥或其鹽與血管收縮劑共輸注。
260.如權利要求259所述的方法，其中所述血管收縮劑為皮質類固醇血管收縮劑或腎上腺素能血管收縮劑。
261.如權利要求260所述的方法，其中所述血管收縮劑為地塞米松。
262.可輸注的藥物組合物，其包含大於0.25M的LD前藥或其鹽、皮質類固醇血管收縮劑和水。
263.如權利要求262所述的可輸注藥物組合物，其中所述皮質類固醇血管收縮劑為地塞米松。
264.如權利要求263所述的可輸注藥物組合物，其中所述藥物組合物包含約Iμ g/mL至約4mg/mL的地塞米松。
【文檔編號】A61K31/198GK103648493SQ201180066952
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2011年12月12日 優先權日:2010年12月10日
【發明者】亞當·海勒, 伊弗裡姆·海勒 申請人:辛納吉勒公司