一種含恩替卡韋的藥物組合物及其製備方法
2023-11-01 06:21:37
專利名稱：一種含恩替卡韋的藥物組合物及其製備方法
技術領域：
本發明屬於藥物製備技術領域，具體涉及一種含恩替卡韋的藥物組合物及其製備方法。
背景技術：
恩替卡韋(化合物1，CAS No :209216-23-9)，化學名為2-氨基-9_[(1S，3R， 4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環戊基]-1，9- 二氫-6H-嘌呤-6-酮，常以水合物的形式存在。化合物1恩替卡韋的結構式如下恩替卡韋是一種能有效抑制B肝病毒複製的脫氧鳥核苷類似物，用於治療B型肝炎疾病，最初由百時美施貴寶公司研製，2006年2月恩替卡韋片劑在中國上市，商品名稱為博路定，規格有0. 5mg/片和1. Omg/片。中國專利申請「低劑量艾替開韋製劑及其應用」(申請號00U6403. 6，申請日為2000年8月四日，公開號為CN1310999A，
公開日為2001年9 月5日)中公開了製備這種恩替卡韋口服藥物製劑的配方和工藝，美國食品和藥品監督管理局(FDA)網站上該藥的批准信息顯示，其處方用到的輔料有乳糖、微晶纖維素、交聯聚維酮、聚維酮(化合物2，CAS No :9003-39-8)、硬脂酸鎂、二氧化鈦、羥丙基甲基纖維素和聚乙二醇400等，其中乳糖和微晶纖維素為常用填充劑，交聯聚維酮為崩解劑，聚維酮為粘合劑，硬脂酸鎂為潤滑劑，其餘輔料為包衣材料，另外l.Omg規格的博路定除了含有上述輔料外，還含有氧化鐵紅。臨床應用發現，上述含有乳糖的恩替卡韋片劑在包裝完好的情況下放置一段時間後，雜質增長幅度高，穩定性差。中國專利申請「無結晶形態的抗B肝病毒藥物分散組合物及其藥物製劑」(申請號為200510033793. 8，申請日為2005年3月20日，公開號為CN1698623A，
公開日為2005年 11月23日)公開了由恩替卡韋與共聚維酮(化合物3，CAS No =25086-89-9)製備固體分散體的方法，該方法先將恩替卡韋與共聚維酮共溶解，然後採用真空乾燥或者噴霧乾燥製備固體分散體。該專利申請中製備固體分散體的主要目的是解決溶出度問題，固體分散體中無結晶形態的恩替卡韋佔到90%以上，從而使用製備的口服劑型具有較快的溶出速率和較高的生物利用度。雖然該專利報導了該固體分散體中恩替卡韋的化學穩定性也有適當提高，但其穩定性的數據僅僅是對比恩替卡韋原料與恩替卡韋固體分散體(恩替卡韋+共聚維酮)而得出的結果。顯然，該專利申請中關於恩替卡韋的穩定性研究中並未涉及到恩替卡韋與其他輔料的相容性情況的研究。除此之外，現有文獻中沒有相關報導。
發明內容
針對現有技術中存在的缺陷，本發明的一個目的是提供一種穩定性更好的含恩替卡韋的藥物組合物。本發明的另外的目的是提供上述含恩替卡韋的藥物組合物的製備方法，該方法工藝簡單，易於工業化生產。為達到以上目的，本發明採用的技術方案是一種含恩替卡韋的藥物組合物，含有恩替卡韋以及藥學上可接受的內加基質和外加基質，還含有共聚維酮，所述恩替卡韋的含量為藥物組合物總重量的0. 01-2. 5%，所述共聚維酮的含量為藥物組合物總重量的 1. 0-6. 0%。進一步，所述恩替卡韋的含量為藥物組合物總重量的0. 1-0. 5%，所述共聚維酮的含量為藥物組合物總重量的2. 0-4. 0%。再進一步，所述恩替卡韋的含量為藥物組合物總重量的0. 125-0. 25%。進一步，所述內加基質包含填充劑和崩解劑，所述外加基質包含潤滑劑。或者，所述內加基質包含填充劑，所述外加基質包含崩解劑和潤滑劑。再進一步，所述填充劑選自乳糖、微晶纖維素、澱粉、糊精、甘露醇、葡萄糖、山梨醇和蔗糖中的一種或多種；所述崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羧甲基澱粉鈉和低取代羥丙基纖維素中的一種或多種；所述潤滑劑選自硬質酸鎂、滑石粉和微粉矽膠中的一種或多種；所述填充劑的含量為藥物組合物總重量的80-95%，所述崩解劑的含量為藥物組合物總重量的2. 0-5. 0%，所述潤滑劑的含量為藥物組合物總重量的0. 2-1. 0%。本發明提供的上述含恩替卡韋的藥物組合物的製備方法，包括以下步驟(a)在90-100°C條件下，將所述用量的恩替卡韋和共聚維酮溶於水中，得到含藥共溶液；(b)將步驟(a)得到的含藥共溶液與所需用量的內加基質混合，通過溼法混合制粒機製備成顆粒，並於50-60°C乾燥至顆粒含水量為2. 0-5. 0% ；(c)向步驟(b)得到的乾燥顆粒中加入所需用量的外加基質後，製備成所需製劑。或者，本發明提供的上述含恩替卡韋的藥物組合物的製備方法也可以採用以下步驟實施(1)在90-100°C條件下，將所述用量的恩替卡韋溶於水中，得到含藥溶液；(2)將共聚維酮直接以固態形式與所需用量的內加基質進行混合；(3)將步驟(1)得到的含藥溶液和步驟( 得到的與共聚維酮混合後的內加基質混合，通過溼法混合制粒機製備成顆粒，並於50-60°C乾燥至顆粒含水量為2. 0-5. 0% ；(4)向步驟C3)得到的乾燥顆粒中加入所需用量的外加基質後，製備成所需製劑。或者，本發明提供的上述含恩替卡韋的藥物組合物的製備方法還可以採用以下步驟實施(i)在90-100°C°C條件下，將所述用量的恩替卡韋溶於水中，得到含藥溶液；(ii)將步驟(i)得到的含藥溶液與所需用量的內加基質混合，通過溼法混合制粒機製備成顆粒，並於50-60°C°C乾燥至顆粒含水量為2. 0-5. 0% ；(iii)將共聚維酮直接以固態形式與所需用量的外加基質進行混合；
(iv)向步驟(ii)得到的乾燥顆粒中加入步驟(iii)得到與共聚維酮混合後的外加基質，然後製備成所需製劑。進一步，所述製劑為片劑、顆粒劑或膠囊劑。所述片劑包括普通片劑、口腔崩解片和分散片。更進一步，對所述片劑或顆粒劑進一步包衣，製成薄膜衣製劑、糖衣製劑或緩釋包衣製劑。本發明使用一種低吸水性的輔料共聚維酮(Plasdone S-630)來製備含恩替卡韋的藥物組合物，相對於專利申請CN00U6403.6中用到的聚維酮(Plasdone K-29/32)而言， 本發明使用的共聚維酮更能夠抑制恩替卡韋發生美拉德降解反應，從而使處方更穩定。共聚維酮為N-乙烯-2-吡咯烷酮與乙烯醋酸酯的共聚物，也稱聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(PVP-VA64)，其結構式如下所示
權利要求
1.一種含恩替卡韋的藥物組合物，含有恩替卡韋以及藥學上可接受的內加基質和外加基質，其特徵在於，還含有共聚維酮，所述恩替卡韋的含量為藥物組合物總重量的 0. 01-2. 5%，所述共聚維酮的含量為藥物組合物總重量的1. 0-6. 0%。
2.根據權利要求1所述的一種含恩替卡韋的藥物組合物，其特徵在於，所述恩替卡韋的含量為藥物組合物總重量的0. 1-0. 5%，所述共聚維酮的含量為藥物組合物總重量的 2. 0-4. 0%。
3.根據權利要求2所述的一種含恩替卡韋的藥物組合物，其特徵在於，所述恩替卡韋的含量為藥物組合物總重量的0. 125-0. 25%。
4.根據權利要求1-3任一所述的一種含恩替卡韋的藥物組合物，其特徵在於，所述內加基質包含填充劑和崩解劑，所述外加基質包含潤滑劑。
5.根據權利要求4所述的一種含恩替卡韋的藥物組合物，其特徵在於，所述填充劑選自乳糖、微晶纖維素、澱粉、糊精、甘露醇、葡萄糖、山梨醇和蔗糖中的一種或多種；所述崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羧甲基澱粉鈉和低取代羥丙基纖維素中的一種或多種；所述潤滑劑選自硬質酸鎂、滑石粉和微粉矽膠中的一種或多種；所述填充劑的含量為藥物組合物總重量的80-95%，所述崩解劑的含量為藥物組合物總重量的2. 0-5.0%, 所述潤滑劑的含量為藥物組合物總重量的0. 2-1. 0%。
6.權利要求1-5任一所述的一種含恩替卡韋的藥物組合物的製備方法，包括以下步驟(a)在90-100°C條件下，將所述用量的恩替卡韋和共聚維酮溶於水中，得到含藥共溶液；(b)將步驟(a)得到的含藥共溶液與所需用量的內加基質混合，通過溼法混合制粒機製備成顆粒，並於50-60°C乾燥至顆粒含水量為2. 0-5. 0% ；(c)向步驟(b)得到的乾燥顆粒中加入所需用量的外加基質後，製備成所需製劑。
7.權利要求1-5任一所述的一種含恩替卡韋的藥物組合物的製備方法，包括以下步驟(1)在90-100°C條件下，將所述用量的恩替卡韋溶於水中，得到含藥溶液；(2)將共聚維酮直接以固態形式與所需用量的內加基質進行混合；(3)將步驟(1)得到的含藥溶液和步驟( 得到與共聚維酮混合後的內加基質混合，通過溼法混合制粒機製備成顆粒，並於50-60°C乾燥至顆粒含水量為2. 0-5. 0% ；(4)向步驟C3)得到的乾燥顆粒中加入所需用量的外加基質後，製備成所需製劑。
8.權利要求1-5任一所述的一種含恩替卡韋的藥物組合物的製備方法，包括以下步驟(i)在90-100°C條件下，將所述用量的恩替卡韋溶於水中，得到含藥溶液； ( )將步驟(i)得到的含藥溶液與所需用量的內加基質混合，通過溼法混合制粒機製備成顆粒，並於50-60°C乾燥至顆粒含水量為2. 0-5. 0% ；(iii)將共聚維酮直接以固態形式與所需用量的外加基質進行混合；(iv)向步驟(ii)得到的乾燥顆粒中加入步驟(iii)得到與共聚維酮混合後的外加基質，然後製備成所需製劑。
9.根據權利要求6、7或8所述的一種含恩替卡韋的藥物組合物的製備方法，其特徵在於，所述製劑為片劑、顆粒劑或膠囊劑。
10.根據權利要求9所述的一種含恩替卡韋的藥物組合物的製備方法，其特徵在於，對所述片劑或顆粒劑進行包衣，製成薄膜衣製劑、糖衣製劑或緩釋包衣製劑。
全文摘要
本發明涉及一種含恩替卡韋的藥物組合物，含有恩替卡韋以及藥學上可接受的內加基質和外加基質，還含有共聚維酮，所述恩替卡韋的含量為藥物組合物總重量的0.01-2.5％，所述共聚維酮的含量為藥物組合物總重量的1.0-6.0％。本發明還提供了上述藥物組合物的製備方法。本發明提供的含恩替卡韋的藥物組合物，其穩定性更好，並且製備工藝簡單，易於工業化生產。
文檔編號A61P31/20GK102552920SQ20121004036
公開日2012年7月11日 申請日期2012年2月20日 優先權日2012年2月20日
發明者劉寧寧, 劉舒暢, 姚方耀, 張猛, 榮蓉 申請人:北京協和藥廠