作為抗病毒劑的吲哚和吖吲哚的製作方法

2023-11-01 05:35:32

專利名稱：作為抗病毒劑的吲哚和吖吲哚的製作方法
技術領域：
本發明涉及吲哚和吖吲哚化合物、含有它們的藥物組合物、它們在預防和治療C型肝炎感染中的用途、和製備這類化合物和組合物的方法。
C型肝炎(HCV)是病毒感染的原因。尚不存在對HCV感染的充分治療，但是相信抑制哺乳動物、特別是人的RNA聚合酶將是有益的。國際專利申請WO 01/47883、WO 02/04425和WO 03/000254提示了作為可能的HCV聚合酶抑制劑的稠環化合物，並闡述了數千種可能的苯並咪唑衍生物，它們具備HCV聚合酶抑制性質。不過，這些專利申請沒有描述或者合理提示在稠合咪唑環全部三個可用位點上取代的任何苯並咪唑或氮雜苯並咪唑的製備。WO 03/010140和WO 03/010141提示了作為可能的HCV聚合酶抑制劑的其他稠環化合物，並闡述了數千種可能的化合物，它們全部都具備複雜的酯化側鏈。這些專利申請沒有一份描述過吲哚或吖吲哚，其中吲哚氮被芳族殘基取代，如本申請所述。
本發明提供式(I)化合物 其中Ar是含有至少一個芳族環的部分，且具備5、6、9或10個環原子，其中0至3個可以是N、O或S雜原子，其中最多1個將是O或S；該部分可以任選地被基團Q1、Q2或Q3取代，其中Q1是羥基、氟、氯、溴或碘原子，或者C1-6烷基、被不多於5個氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、被不多於5個氟原子取代的C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)0-3N(C1-4烷基)2、硝基、氰基、腈、羧基、酯化羧基，其中酯化部分具有最多4個碳原子，任選地被不多於5個氟原子取代；或者是-SO2(C1-6烷基)，Q2是氟、氯、溴或碘原子，或者甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或二氟甲氧基，Q3是氟、氯、溴或碘原子，或者甲基、甲氧基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；Ar1是含有至少一個芳族環的部分，且具備5、6、9或10個環原子，其中0至3個可以是N、O或S雜原子，其中最多1個將是O或S；該部分可以任選地被基團Q4、Q5或Q6取代，其中Q4是羥基、氟、氯、溴或碘原子，或者C1-6烷基、被不多於5個氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、被不多於5個氟原子取代的C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)0-3N(C1-4烷基)2、硝基、氰基、腈、羧基、酯化羧基，其中酯化部分具有最多4個碳原子，任選地被不多於5個氟原子取代，Q5是氟、氯、溴或碘原子，或者甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或二氟甲氧基，Q6是氟、氯、溴或碘原子，或者甲基、甲氧基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；X1是N或CRa；X2是N或CR1；X3是N或CR2；X4是N或CRb；其條件是X2和X3至少有一個不是N；其中Ra和Rb獨立地選自氫、氟或氯或者C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、任選被最多6個氟原子取代的C1-4烷基或烷氧基和/或羥基；n是0、1、2、3、4、5或6；p+q是0或1；A1是C1-6烷基、C2-6烯基、或被C1-4烷氧基或最多5個氟原子取代的C1-6烷基或C2-6烯基，或者3至8個環原子的非芳族環，它可以含有雙鍵，且可以含有O、S、SO、SO2或NH部分，並且可以任選地被一個或兩個最多2個碳原子的烷基或者被1至8個氟原子取代；R1和R2之一是Het，或者是氫、氟、氯或溴原子，或者C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、被最多5個氟原子取代的C1-4烷基或烷氧基、腈、羧基、C1-4烷氧羰基、被羧基或C1-4烷氧羰基取代的C1-4烷基或C2-4烯基、或者NR3R4、SO2NR3R4或CONR3R4基團，其中R3是氫、C1-4烷基、SO2R5或COR5，R4是氫、羥基或C1-4烷基，或者R3和R4是連接構成5或6元環的亞烷基，且R5是任選被最多5個氟原子取代的C1-4烷基；Het是5或6元芳族環，其中1、2、3或4個環原子可以選自N、O、S，其中最多1個是O或S，該環可以被1或2個選自C1-4烷基或羥基的基團或其互變體取代，或者是2-羥基-環丁烯-3，4-二酮；R1和R2的另一個是氫、氟或氯原子，或者C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、被最多6個氟原子取代的C1-4烷基或烷氧基和任選的羥基；或其藥學上可接受的鹽。
基團CnH2n可以是直鏈或支鏈，例如-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-或者相似的直鏈或支鏈丁基、戊基或己基。最適合地，CnH2n基團是-CH2-基團。
本文所用的C1-6烷基表示甲基、乙基、1-丙基、2-丙基或者直鏈或支鏈丁基、戊基或己基。特別恰當的C1-6烷基是甲基、乙基、丙基和丁基。可取的烷基是乙基和甲基。甲基是優選的烷基。
最適合地，被最多5個氟原子取代的C1-6烷基將包括CF3、CHF2和/或CF2部分。可取的氟代烷基是CF3、CH2F和CF2CF3基團。CF3基團是優選的氟代烷基。
本文所用的C2-6烯基表示-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝C(CH3)、-C(CH3)＝C(CH3)或者直鏈或支鏈戊二烯亞戊基或己烯基。
本文所用的C1-6烷氧基和氟化C1-6烷氧基類似於上述烷基和氟代烷基，因此例如，優選的基團包括OCH3、OCF3和OCHF2基團。
可取的Ra和Rb值獨立地包括氫、氟、甲基、甲氧基和三氟甲基。特別恰當的Ra和Rb值包括氫或氟。優選的Ra值是氫。優選的Rb值是氫。
Ar部分可以含有單一的芳族環或者一個稠合有另一芳族或非芳族環的芳族環。
可取的Ar值包括任選被取代的6元雜芳族基團，具有1、2或3個氮環原子；未取代或取代的5元雜芳族基團，具有1、2、3或4個氮環原子；未取代或取代的5元雜芳族基團，具有一個氮環原子和一個氧或硫環原子；未取代或取代的5元雜芳族基團，具有兩個氮原子和一個氧或硫原子。這類環上任選的取代基包括一個或兩個氟、氯、溴、C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基或CF3基團，其中甲基和羥基是優選的。
特別恰當的Ar值也包括苯基和取代的苯基或式C6H2Q1Q2Q3，其中苯基、氟苯基、二氟苯基、氯苯基、溴苯基、二溴苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、甲磺醯基苯基、羧苯基、氰基苯基、三氟甲基苯基等是優選的。
Ar恰當地是任選被取代的苯基、吡啶基、咪唑基、噻唑基或二唑基。這類基團上任選的取代基包括一個或兩個氟、氯、溴、C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、CF3、氰基、羧基、甲磺醯基或(CH2)0-3N(C1-4烷基)2基團，其中甲基、氟、氯、溴、氰基、羧基、甲磺醯基和CH2N(CH3)2是優選的。
優選地，Ar是選自苯基、甲基苯基、一或二氟苯基、一或二氯苯基、一或二溴苯基、氰基苯基、羧苯基、甲磺醯基苯基、吡啶基、咪唑基或甲基噻唑基的基團。更優選地，Ar是苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3，5-二溴苯基、4-甲磺醯基苯基、3-羧苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、2-甲基-1，3-噻唑-4-基、1H-咪唑-4-基或5-[(二甲氨基)甲基]-1，2，4-二唑-3-基。
可取地，n是0、1或2。
在一種實施方案中，p是1，且q是0。在另一種實施方案中，p是0，且q是1。作為替代選擇，p和q都是0。
Ar1部分可以含有單一的芳族環或者一個稠合有另一芳族或非芳族環的芳族環。
Ar1恰當地是苯基、萘基、吲哚基、四氫萘基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯烷基、唑基、噻唑基、吡唑基、pyridazolyl、三唑基、二唑基、噻二唑基或醌基，它們的任意一個都可以任選地被如上所定義的基團Q4、Q5或Q6取代。
可取地，Ar1是吡啶基、呋喃基或噻吩基或者式C6H2Q4Q5Q6基團。一種特別可取的Ar1是吡啶基。其他特別可取的Ar1是式C6H3Q1Q2的任選被取代的苯基，其中苯基、氟苯基、氯苯基、羥基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、二氟苯基、二氯苯基、{[異丙基(甲基)氨基]-甲基}苯基等是優選的。
優選地，Ar1是苯基、甲氧基苯基、氟苯基、氯苯基、羥基苯基、吡啶基或{[異丙基(甲基)氨基]-甲基}。更優選地，Ar1是苯基、4-甲氧基苯基、2-氟苯基、4-羥基苯基、吡啶-2-基或2-(3-{[異丙基(甲基)氨基]-甲基}苯基)。
特別適合的基團A1包括下式基團 其中m+t是0、1、2、3或4，優選1或2，虛線代表任選的鍵，且J是CH2、O、S、SO、SO2或NH，上式所述基團可以任選地被一個或兩個甲基取代。
可取的基團A1包括5或6個環成員的環烷基和環烯基。
優選的基團A1是環己基。
特別恰當的本發明化合物包括這些，其中R1和R2之一是羧基或-Y-CO2H，其中Y是CH2、CH2CH2或CH＝CH基團，或其藥學上可接受的鹽。
優選的基團R1是CO2H，或其藥學上可接受的鹽。
可取地，R1和R2之一是氫原子。
可取的X1值是CH。
可取的X4值是CH。
可取的A1值包括非芳族環。這類環恰當地有5或6個碳原子，並且是飽和或單不飽和的。優選的A1包括環戊基、環己基和環己烯基。
某些特別適合的本發明化合物是由式(II)代表的
其中n、X1、Ar、Q1、Q2和Q3是如式(I)所定義的，或其藥學上可接受的鹽。
在式(I)和(II)化合物中，可取的Q3值是H，可取的n值是1，且可取的X1值是CH，因此特別恰當的本發明化合物包括式(III)那些 其中Ar、Q1和Q2是如式(I)所定義的，或其藥學上可接受的鹽。
在某些恰當的式(II)和(III)化合物中，Q2是氫、氟、氯、甲基、羥基、甲氧基或三氟甲基。在某些恰當的式(II)和(III)化合物中，Q1是氫或氟。在某些優選的式(II)和(III)化合物中，Q1是氫，且Q2是氫、氟、甲氧基或羥基。
式(I)化合物可以是藥學上可接受的鹽形式，例如鈉、鉀、鈣、鎂或銨鹽或者藥學上可接受的有機鹼的鹽。如果式(I)化合物也含有基團，則該化合物可以是兩性離子的或者是藥學上可接受的酸的鹽形式，所述酸例如鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸等。
本發明提供製備式(I)化合物和它們的鹽的方法，其包含式(IV)和(V)化合物的反應
L-CnH2n-(SO2)p(CO)qAr(V)其中X1、X2、X3、X4、A1、Ar1、Ar、n、p和q是如式(I)所定義的，且L是良好的離去基團，例如氯、溴、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯(tolyenesulfonate)、三氟甲磺酸酯(triflate)等。
在式(IV)和(V)化合物中，可以按常規方式保護任何需要在醯胺化反應期間掩蔽起來的反應基團，然後除去保護基團。
這種利用保護基團的原則也應用於所有其他下述反應。例如，如果所需式(I)化合物含有CO2H基團，那麼式(IV)化合物可以含有CO2CH3基團，且所得式(I)化合物可以按照常規方式水解，例如用氫氧化鈉的含水甲醇溶液或BBr3的DCM溶液水解，以得到含有羧酸酯或其鈉鹽的化合物。類似地，可以在醯胺化反應之後加工核心二環上的取代基，例如如果所需式(I)化合物含有四唑基團，那麼式(IV)化合物可以含有CN基團，且可以使所得式(I)化合物與疊氮化物反應。
在替代方法中，式(I)化合物可以這樣從對應的式(VI)化合物製備 其中X1、X2、X3、X4和A1是如式(I)所定義的，且T是CnH2n(SO2)p(CO)qAr基團在常規Suzuki反應條件下，在Pd
催化劑的存在下，與Ar1B(OH)2反應，其中n、p、q、Ar和Ar1是如式(I)所定義的。
其中T是CnH2n(SO2)p(CO)qAr基團的式(VI)化合物可以這樣從其中T是氫的式(VI)化合物製備與式(V)化合物反應。
作為替代選擇，式(VI)化合物可以通過NBS與式(VII)化合物的反應製備 其中T是CnH2n(SO2)p(CO)qAr，它本身可以這樣從其中T是H的對應式(VII)化合物製備在常規烷基化條件下，與式(V)化合物反應。
在替代合成中，式(IV)化合物可以從對應的式(VIII)與(IX)化合物的反應製備 Br-A1(IX)類似地，某些式(X)化合物可以通過式(VIII)化合物與式(XI)化合物的反應製備
其中Q是CH2、NH、O、S、SO或SO2，且m+p是1或2，其中一個或兩個任選的取代基選自C1-6烷基和羥基，且虛線是任選的鍵；任選地繼之以所述任選鍵的還原。
式(X)化合物也可以這樣製備，即在Pd
催化劑的存在下，式(XII)和(XIII)化合物反應 其中Q、m和p是如式(XI)所定義的，任選地繼之以任選雙鍵的還原。
式(XII)化合物可以從式(XIV)和(XV)化合物製備 Ar1-C≡CH(XV)其中Z是I、Br或OTf，反應在Pd
催化劑的存在下進行。
另一製備其中T是氫的式(VII)化合物的方法包含下式化合物的反應 A1-C≡C-SiMe3(XVII)其中Z是I、Br或OTf。
另外，式(IV)化合物可以通過式(XVIII)肼與式(XIX)酮的反應製備 Ar1-CO-CH2-A1(XIX)本發明也提供式(I)、(II)或(III)化合物本身或其鹽和酯，其中Ar是苯基和X2是酸性官能的除外。
式(I)-(III)化合物可以用於抑制HCV聚合酶，且因此可以用於製造可以用於治療HCV感染的藥物。
因此，本發明提供藥物組合物，其包含如上所述的式(I)化合物的藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。
本發明也提供藥物組合物，其包含一種或多種本發明化合物以及藥學上可接受的載體。優選地，這些組合物是單位劑量形式，例如片劑、丸劑、膠囊、粉末、顆粒、無菌腸胃外溶液或懸浮液、計量氣溶膠或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自動注射器裝置或栓劑；供口服、腸胃外、鼻內、舌下或直腸施用，或者供吸入或吹入施用。就製備固體組合物而言，例如片劑，將主要活性成分與藥物載體混合，例如常規壓片成分，例如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠，和其他藥物稀釋劑，例如水，以形成固體製劑前(preformulation)組合物，其含有本發明化合物或其藥學上可接受的鹽的均勻混合物。在將這些製劑前組合物稱為均勻時，這意味著活性成分被均勻分散遍及組合物，以便組合物可以容易被細分為同等有效的單位劑量形式，例如片劑、丸劑和膠囊。然後將這種固體製劑前組合物細分為上述類型的單位劑量形式，含有0.1至約500mg本發明活性成分。一般的單位劑量形式含有1至100mg、例如1、2、5、10、25、50或100mg活性成分。新穎組合物的片劑或丸劑可以被包衣或者另外複合以提供賦予長效益處的劑型。
其中可以摻入本發明新穎組合物供口服或注射施用的液體形式包括水溶液、適當調味的糖漿、水或油懸浮液和含有食用油的調味乳劑，所述食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油，以及酏劑和相似的藥物載體。適合於水懸浮液的分散劑或懸浮劑包括合成與天然樹膠，例如黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。
在治療由C型肝炎引起的感染時，適合的劑量水平為約0.01至250mg/kg每天，優選約0.05至100mg/kg每天，且尤其約0.05至5mg/kg每天。化合物可以按照每天1至4次的方案施用。最適合地，施用為口服方式，其中採用如前文所示單位進行。
另一方面，本發明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在製造藥物中的用途，該藥物用於治療C型肝炎病毒感染。最適合地，該藥物是適合於口服施用的如前文所示的單位劑量形式。
另一方面，本發明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在治療哺乳動物且優選人類C型肝炎病毒感染中的用途。最適合地，該治療是通過如前文所示單位劑量形式的口服施用進行的。
下列實施例是本發明的說明。
在酶抑制作用測定法(實施例i)和基於細胞的亞基因組複製測定法(描述於實施例ii)中測試本發明化合物對HCV依賴於RNA的RNA聚合酶(NS5B)的抑制活性。化合物一般在酶測定法中具有低於0.5μM的IC50，且在基於細胞的測定法中具有一般低於20μM的EC50。
i)體外HCV NS5B酶抑制作用測定法WO 96/37619描述了從被編碼該酶的重組杆狀病毒感染的昆蟲細胞產生重組HCV RdRp。經過純化的酶顯示具備體外RNA聚合酶活性，其中使用RNA作為模板。該參考文獻描述了一種聚合作用測定法，其中使用poly(A)和oligo(U)作為引物或雜聚模板。通過測量酸不溶性放射性，定量含氚UTP或NTP的摻入。本發明人採用這種測定法篩選上述各種作為HCV RdRp的抑制劑的化合物。
如下測量放射性UMP的摻入。在含有下列成分的緩衝液中進行標準反應(50μl)20mM tris/HCl pH7.5，5mM MgCl2，1mM DTT，50mM NaCl，0.03％N-辛基葡糖苷，1μCi[3H]-UTP(40Ci/mmol，NEN)，10μM UTP和10μg/ml poly(A)或5μM NTP和5μg/ml雜聚模板。在對poly(A)模板的測定工作中加入oligo(U)12(1μg/ml，Genset)作為引物。最終的NS5B酶濃度為5nM。裝配的順序為1)化合物，2)酶，3)模板/引物，4)NTP。在22℃下溫育1小時後，通過加入50μl 20％TCA，並將樣品應用在DE81濾器上，來終止反應。將濾器用含有1MNa2HPO4/NaH2PO4，pH7.0的5％TCA充分洗滌，用水、再用乙醇衝洗，風乾，並在閃爍計數器中測量與濾器結合的放射性。在各種濃度上述每種化合物的存在下進行這種反應，使得可利用下式確定IC50值％殘留活性＝100/(1+[I]/IC50)s其中[I]是抑制劑濃度，且「s」是抑制曲線的斜率。
ii)基於細胞的HCV複製測定法如Lohmann等人(1999)(EMBL-genbank No.AJ242652)所述，通過用等同於I377neo/NS3-3』/wt的RNA複製子轉染Huh-7細胞，繼之以用硫酸新黴素(G418)選擇，得到穩定維持亞基因組HCV複製子的細胞克隆。使用抗-NS3單克隆抗體10E5/24，對在96孔微量滴定板中生長的細胞直接進行ELISA測定(細胞-ELISA)，通過測量NS3蛋白的表達來監控病毒的複製(我們已經在我們的複製子專利WO0259321 A2中首先描述過該測定法)。向96孔平板接種細胞，密度為104細胞/孔，最終體積為0.1ml DMEM/10％FCS。鋪平板後2小時，加入含有3x濃度抑制劑的50μl DMEM/10％FCS，將細胞溫育96小時，然後用冰冷的異丙醇固定10』。每種條件測試一式兩份，並將平均吸光度值用於計算。將細胞用PBS洗滌兩次，用5％脫脂奶粉的PBS溶液+0.1％Triton X100+0.02％SDS(PBSTS)封閉，然後在4℃下與稀釋在乳/PBSTS中的10E5/24mab溫育o/n。用PBSTS洗滌5次後，將細胞在室溫下與稀釋在乳/PBSTS中的、與鹼性磷酸酶綴合的Fc特異性抗-小鼠IgG(Sigma)溫育3小時。再次如上洗滌後，將反應物用對-硝基苯基磷酸二鈉底物(Sigma)顯色，並按時間間隔讀取405/620nm下的吸光度。就計算而言，我們使用其中無抑制劑溫育的樣品的吸光度值在1與1.5的數據組。將數據應用於Hill方程，計算減少NS3表達達50％的抑制劑濃度(IC50)，抑制分數＝1-(Ai-b)/(A0-b)＝[I]n/([I]n+IC50)其中Ai＝添加有所示濃度抑制劑的HBI10細胞的吸光度值；A0＝無抑制劑溫育的HBI10細胞的吸光度值；b＝按相同密度鋪平板在相同微量滴定平板中、並且無抑制劑溫育的Huh-7細胞的吸光度值；n＝Hill係數。
一般合成方法所有溶劑均從商業來源獲得(Fluka，puriss.)，並無需進一步純化即可使用。除了常規的去保護和偶聯步驟以外，在氮氣氛下、在經過烘箱乾燥(110℃)的玻璃器皿中進行反應。有機萃取液經硫酸鈉乾燥，在減壓下操作的旋轉蒸發器上濃縮(在過濾乾燥劑之後)。按照已公布的方法在矽膠上進行快速色譜(W.C.Still等人，J.Org.Chem.1978，43，2923)，或者利用預填充的柱子在商業快速色譜系統上進行(Biotage corporation and Jones Flashmaster)。
試劑通常是直接從商業供應商獲得的(原樣使用)，但是利用有限數目的來自自身公司收集的化合物。在後者情況下，利用科技文獻報導過的或者本領域技術人員已知的常規合成步驟容易獲得試劑。
1H nmr光譜是在Bruker AM系列分光計上記錄的，其在(所報告的)300與600MHz之間的頻率下操作，且除非另有規定，是在300K下記錄的。對應於不可交換質子(和可見的可交換質子)的信號的化學位移(δ)是以相對於四甲基矽烷的百萬分之份數(ppm)報告的，且是使用殘留溶劑峰作為參照測量的。信號按以下順序列表峰裂數(s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬部分，及其組合)；偶合常數，以赫茲計；質子數。質譜(MS)數據是在Perkin ElmerAPI 100上獲得的，其按負(ES-)或正(ES+)電離模式操作，結果是以質荷比(m/z)報告的，僅就母離子而言。製備規模HPLC分離是在裝有Waters 486吸收檢測器的Waters Delta Prep 4000分離模塊上或者在裝有UV 1000吸收檢測器的Thermoquest P4000上進行的。在所有情況下，用都含有0.1％TFA的水與乙腈線性梯度洗脫化合物，流速在15與25mL/分鐘之間。
在實施例、方案和表格中使用下列縮寫DMF二甲基甲醯胺；DMSO二甲基亞碸；eq當量；AcOEt乙酸乙酯；Et2O二乙醚；MeCN乙腈；h小時；Me甲基；EtOH乙醇；min分鐘；Ph苯基；HPLC反相高效液相色譜；TFA三氟乙酸；THF四氫呋喃；MeOH甲醇；TFAA三氟乙酸酐。
代表性合成方法通過N-未取代的2-芳基-3-環烷基吲哚羧酸酯的官能化，製備本發明化合物，如方案1所述。
方案1文獻報導過可以用於得到2-芳基-3-環烷基吲哚羧酸酯的若干途徑。有用的參考文獻包括Nanomoto等人，J.Chem.Soc.Perkin I，1990，III；Freter，J.Org.Chem.，1975，40，2525；Cacchi等人，Eur.J.Org.Chem.，2002，2671；Ujjainwalla，Tetrahedron Lett.，1998，39，5355；Wang等人，J.Org.Chem.，2000，65，1889；Larock，J.Org.Chem.，1998，63，7652；Kelly等人，J.Org.Chem.，1996，61，4623；和Cacchi，Tetrahedron Lett.，1992，33，3915。用在目前工作中的合成途徑如方案2所示。
方案2實施例1.1-苄基-3-環己基-2-苯基-1H-吲哚-5-羧酸步驟13-碘代-4-[(三氟乙醯基)氨基]苯甲酸甲酯在0℃下，將底物的無水THF溶液(0.26M)用TFAA(2eq)逐滴處理。將混合物攪拌10min，然後通過加入飽和含水NaHCO3調節至pH8。將混合物用AcOEt萃取，且有機相用鹽水洗滌，然後乾燥。除去溶劑，得到標題化合物(100％)，為固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.89(s，3H)，7.57(d，J 8.2Hz，1H)，8.03(dd，J 1.9，8.2Hz，1H)，8.44(d，J 1.9Hz，1H)步驟23-(苯基乙炔基)-4-[(三氟乙醯基)氨基]苯甲酸甲酯將3-碘代-4-[(三氟乙醯基)氨基]苯甲酸甲酯在二乙胺/DMF的4∶1混合物中的溶液(0.2M)用苯基乙炔(1.2eq)和Pd(PPh3)2Cl2(0.02eq)處理。將溶液攪拌5min，然後用CuI(0.01eq)處理。12h後，將反應物用Et2O含水HCl(1N)稀釋，然後分離有機相，並用鹽水洗滌，乾燥。除去溶劑，得到殘餘物，經過矽膠上的快速色譜純化(9∶1 AcOEt∶石油醚)，以得到標題化合物(71％)，為固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.89(s，3H)，7.42-7.50(m，3H)，7.50-7.57(m，2H)，7.68(d，J 8.4Hz，1H)，8.04(dd，J 2.0，8.4Hz，1H)，8.16(d，J 2.0Hz，1H)，11.45(s，1H)
步驟33-環己-1-烯-1-基-2-苯基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯將3-(苯基乙炔基)-4-[(三氟乙醯基)氨基]苯甲酸甲酯的MeCN溶液(0.2M)用環己-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯(1.0eq)和K2CO3(5.0eq)處理。加入Pd(PPh3)4(0.05eq)，並將混合物在室溫下攪拌2h。用Et2O和含水HCl(1N)稀釋後，分離有機層，並用水和鹽水洗滌，然後乾燥。除去溶劑，得到標題化合物(80％)，為固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.70(s，4H)，2.08(s，2H)，2.16(s，2H)，3.84(s，3H)，5.83(s，1H)，7.36(t，J7.4Hz，1H)，7.35(d，J 8.4Hz，1H)，7.49(t，J7.4Hz，2H)，7.70(d，J 7.4Hz，2H)，7.74(dd，J 1.5，8.4Hz，1H)，8.14(s，1H)，11.73(s，1H).
步驟43-環己基-2-苯基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯將3-環己-1-烯-1-基-2-苯基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯的MeOH溶液(0.05M)用50wt％Pd/C(10重量％)和甲酸銨(4.0eq)處理。將混合物在回流下攪拌5h，然後冷卻和過濾。將濾液用如上新鮮的催化劑和甲酸銨處理，並在回流下加熱10h。將冷卻溶液過濾並濃縮，得到標題化合物，為油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.45(m，3H)，1.70-1.90(m，5H)，1.90-2.06(m，2H)，2.76-3.04(m，1H)，3.88(s，3H)，7.41(d，J 8.4Hz，1H)，7.41-7.46(m，1H)，7.49-7.58(m，4H)，7.72(d，J 8.4Hz，1H)，8.42(s，1H)，11.55(s，1H).
步驟51-苄基-3-環己基-2-苯基-1H-吲哚-5-羧酸將3-環己基-2-苯基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯的無水THF溶液(0.06M)用NaH(1.4eq)處理，然後在室溫下攪拌0.5h。加入苄基溴(1.15eq)，並將混合物攪拌5h。除去溶劑，並將殘餘物用CH2Cl2稀釋至0.05M。加入BBr3(3.0eq)，並將混合物攪拌0.5h，然後在真空中濃縮。將殘餘物用H2O處理，然後經過HPLC純化(固定相Waters SymmetryC1819×100mm；流動相50％至100％MeCN的H2O溶液歷經10min)，得到標題化合物(16％)，為固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.09-1.39(m，3H)，1.60-1.99(m，7H)，2.55-2.72(m，1H)，5.25(s，2H)，6.81(d，J 6.5Hz，2H)，7.12-7.29(m，3H)，7.31-7.39(m，2H)，7.42(d，J 8.6Hz，1H)，7.46-7.56(m，3H)，7.72(d，J 8.6Hz，1H)，8.44(s，1H)，12.51(br s，1H)；MS(ES+)m/z 410(M+H)+
實施例21-苄基-3-環己基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羧酸步驟13-氨基-4-羥基苯甲酸甲酯在0℃下製備乙醯氯(3.0eq)的MeOH溶液(0.2M)，然後升溫至20℃。加入3-氨基-4-羥基苯甲酸(1.0eq)，並將混合物在回流下加熱12h，然後冷卻，並在真空中濃縮。將殘餘物用H2O研製，乾燥，得到標題化合物(99％)，為固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.83(s，3H)，7.15(d，J 8.5Hz，1H)，7.79(dd，J 2.1，J 8.5Hz，1H)，7.93(d，J 2.1Hz，1H)，11.65(br s，1H)步驟24-羥基-3-[(三氟乙醯基)氨基]苯甲酸甲酯將3-氨基-4-羥基苯甲酸甲酯的THF溶液(0.2M)冷卻至0℃，並用三氟乙酸酐(2.0eq)逐滴處理。將混合物在0℃下攪拌2h，然後在20℃下攪拌1h。通過加入飽和含水NaHCO3調節pH至7.5，並將溶液用AcOEt萃取。將有機層用鹽水洗滌，乾燥，然後濃縮，得到標題化合物(87％)，為固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.82(s，3H)，7.02(d，J 8.5Hz，1H)，7.77(dd，J 2.1，J 8.5Hz，1H)，7.97(d，J 2.1Hz，1H)，10.82(br s，1H)步驟33-[(三氟乙醯基)氨基]-4-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}苯甲酸甲酯將4-羥基-3-[(三氟乙醯基)氨基]苯甲酸甲酯的無水吡啶溶液(0.8M)冷卻至0℃，並用三氟甲磺酸酐(1.15eq)逐滴處理。將混合物在20℃下攪拌1h，然後用H2O和AcOEt稀釋。分離有機層，並用含水HCl(1N)和鹽水洗滌，然後乾燥。除去溶劑，得到殘餘物，經過快速色譜純化(1∶9 AcOEt∶石油醚洗脫劑)，得到標題化合物(64％)，為固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.92(s，3H)，7.82(d，J 8.7Hz，1H)，8.11(dd，J 2.2，J 8.7Hz，1H)，8.17(d，J 2.2Hz，1H)，11.81(s，1H)步驟42-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯將3-[(三氟乙醯基)氨基]-4-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}苯甲酸甲酯的無水DMF溶液(0.2M)用2-乙炔基吡啶(2.0eq)和四甲基胍(10.0eq)處理。加入Pd(PPh3)2Cl2(0.1eq)和CuI(0.1eq)，並將混合物在室溫下攪拌0.5h。將溫度升至100℃達8h，然後將混合物冷卻，通過C鹽用Et2O過濾。將濾液用含水HCl(1N)和鹽水洗滌，然後乾燥。除去溶劑，得到殘餘物，經過矽膠上的快速色譜純化(15∶85 AcOEt∶石油醚)，得到標題化合物，為固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.88(s，3H)，7.27(s，1H)，7.43-7.52(m，1H)，7.64(d，J 8.4Hz，1H)，7.69(d，J 8.4Hz，1H)，7.93(dt，J 1.6，7.7Hz，1H)，8.08(d，J 7.7Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.70(d，J4.9Hz，1H)，12.12(s，1H)步驟53-環己-2-烯-1-基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯將2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯的DMF溶液(0.06M)冷卻至0℃，並用NaH(1.2eq)處理。將混合物在室溫下攪拌1h，然後在0℃下用3-溴環己烯的DMF溶液(0.5M)逐滴處理。在DMF中攪拌1h後，將混合物用AcOEt和含水HCl(1N)稀釋。分離有機相，用鹽水洗滌，然後乾燥。除去溶劑，得到殘餘物，經過矽膠上的快速色譜純化(1∶9AcOEt∶石油醚)，得到標題化合物(18％)，為固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.62-1.81(m，1H)，1.83-1.98(m，2H)，2.00-2.33(m，3H)，3.88(s，3H)，4.28-4.48(m，1H)，5.75(d，J 9.8Hz，1H)，5.86-5.96(m，1H)，7.42(dd，J 4.8，7.5Hz，1H)，7.58(dd，J 1.4，8.4Hz，1H)，7.76(d，J 8.4Hz，1H)，7.80(d，J 7.5Hz，1H)，7.99(dt，J 1.7，7.5Hz，1H)，8.10(d，J 1.4Hz，1H)，8.76(d，J 4.8Hz，1H)，11.78(s，1H)步驟63-環己基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯將3-環己-2-烯-1-基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯的MeOH溶液(0.015M)用20重量％Pd/C(10wt％)處理，並在氫氣氛下攪拌12h。將溶液用氮清洗，然後過濾。濃縮濾液，得到標題化合物(94％)，為固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.33-1.49(m，3H)，1.70-1.93(m，5H)，1.97-2.13(m，2H)，3.30-3.46(m，1H)，3.88(s，3H)，7.43(dd，J 4.7，7.5Hz，1H)，7.60(dd，J 1.5，8.4Hz，1H)，7.72(d，J 7.5Hz，1H)，7.92(d，J 8.4Hz，1H)，7.99(dt，J 1.6，7.5Hz，1H)，8.10(d，J 1.5Hz，1H)，8.77(d，J 4.7Hz，1H)，11.69(s，1H)步驟71-苄基-3-環己基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羧酸將3-環己基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯的無水THF溶液(0.06M)用NaH(1.4eq)處理。將混合物在室溫下攪拌0.5h。加入苄基溴(1.15eq)，並將混合物攪拌5h。將混合物用NH4Cl稀釋，並用AcOEt萃取。將有機層用鹽水洗滌，乾燥，然後濃縮，得到殘餘物，將其溶於THF∶H2O的4∶1混合物(0.07M)中，並用LiOH.H2O(4eq)處理。將混合物在50℃下攪拌6h，然後除去溶劑。將殘餘物用含水HCl(1N)和AcOEt酸化，並有機層用鹽水洗滌，乾燥。除去溶劑後所得殘餘物經過HPLC純化(固定相Waters Symmetry C1819×100mm；流動相10％MeCN至100％MeCN的H2O溶液歷經12min)，得到標題化合物(60％)，為固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.14-1.46(m，3H)，1.62-1.86(m，5H)，1.86-2.04(m，2H)，2.64-2.80(m，1H)，5.49(s，2H)，6.84(d，J 6.9Hz，2H)，7.08-7.22(m，3H)，7.41-7.51(m，2H)，7.65(d，J 8.4Hz，1H)，7.86-7.97(m，2H)，8.01(s，1H)，8.76(d，J 4.3Hz，1H)；MS(ES+)m/z 411(M+H)+實施例31-苄基-3-環己基-2-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸步驟12-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯利用實施例2步驟4所述方法，將3-[(三氟乙醯基)氨基]-4-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}苯甲酸酯用4-乙炔基茴香醚(2.0eq)處理，得到殘餘物，經過矽膠上的快速色譜純化(3∶7 AcOEt∶石油醚)，得到標題化合物(51％)，為固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.82(s，3H)，3.85(s，3H)，6.88(d，J 1.1Hz，1H)，7.07(d，J 8.7Hz，2H)，7.57(d，J 8.4Hz，1H)，7.61(dd，J 1.1，J 8.4Hz，1H)，7.83(d，J8.7Hz，2H)，8.02(br s，1H)，11.79(s，1H)步驟23-環己-2-烯-1-基-2-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯利用實施例2步驟5所述方法，將2-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸用NaH(1.1eq)和3-溴環己烯(1.3eq)處理，得到殘餘物，經過矽膠上的快速色譜純化(1∶9 AcOEt∶石油醚)，得到標題化合物(25％)，為固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.55-1.75(m，1H)，1.85-2.02(m，3H)，2.05-2.30(m，2H)，3.65-3.77(m，1H)，3.84(s，3H)，3.86(s，3H)，5.62-5.72(m，1H)，5.80-5.91(m，1H)，7.13(d，J 8.8Hz，2H)，7.51(d，J 8.8Hz，2H)，7.57(dd，J 8.5，1.4Hz，1H)，7.64(d，J 8.5Hz，1H)，8.00(d，J 1.4Hz，1H)，11.49(s，1H)步驟33-環己基-2-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯按照實施例2步驟6所述方法，將3-環己-2-烯-1-基-2-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸用Pd/C處理，得到標題化合物(91％)，為固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.15-1.45(m，3H)，1.65-1.85(m，5H)，1.85-2.10(m，2H)，2.75-2.95(m，1H)，3.83(s，3H)，3.85(s，3H)，7.12(d，J 8.7Hz，2H)，7.46(d，J 8.7Hz，2H)，7.58(dd，J 1.7，8.4Hz，1H)，7.81(d，J 8.4Hz，1H)，7.97(d，J 1.7Hz，1H)，11.39(s，1H)步驟41-苄基-3-環己基-2-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸將3-環己基-2-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸的DMF溶液(0.04M)用NaH(1.5eq)處理，並將混合物在室溫下攪拌1h。加入苄基溴(1.8eq)，並將混合物在室溫下攪拌1h。用AcOEt稀釋後，將有機層用HCl(1N)和鹽水洗滌，然後乾燥。除去溶劑，得到殘餘物，經過矽膠上的快速色譜純化(10∶90 AcOEt∶PE)，然後用1∶1 THF∶H2O稀釋至0.03M。加入LiOH.H2O(10eq)，並將混合物在40℃下攪拌3天。除去溶劑後，將殘餘物用含水HCl(1N)處理，然後過濾，經過HPLC純化(固定相Waters Symmetry C1819×100mm；流動相50％至100％MeCN的H2O溶液歷經10min；保留時間8.0min)，得到標題化合物(52％)，為固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.13-1.33(m，3H)，1.63-1.70(m，1H)，1.70-1.80(m，4H)，1.83-1.90(m，2H)，2.56-2.62(m，1H)，3.80(s，3H)，5.26(s，2H)，6.83(d，J6.8Hz，2H)，7.04(d，J 8.4Hz，2H)，7.17(t，J 6.8Hz，1H)，7.23(t，J 6.8Hz，2H)，7.27(d，J 8.4Hz，2H)，7.63(d，J 8.4Hz，2H)，7.84(d，J 8.4Hz，2H)，7.87(s，1H)，12.44(brs，1H)；m/z(ES+)440(M++H)+.
實施例43-環己基-1，2-二苯基-1H-吲哚-6-羧酸步驟12-苯基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯按照實施例2步驟4所述方法，將甲基3-[(三氟乙醯基)氨基]-4-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}的溶液(0.3M)用乙炔基苯(2.0eq)、四甲基胍(10.0eq)、PdCl2(PPh3)2(0.1eq)和CuI(0.1eq)處理，得到殘餘物，經過快速色譜純化(1∶9 AcOEt∶石油醚洗脫劑)，得到標題化合物(39％)，為固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.88(s，3H)，7.04(s，1H)，7.40(t，J 7.6Hz，1H)，7.53(t，J 7.6Hz，2H)，7.65(s，2H)，7.92(d，J 7.6Hz，2H)，8.08(s，1H)，11.94(s，1H)步驟23-環己-2-烯-1-基-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯按照實施例2步驟5所述方法，將2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯的無水DMF溶液(0.06M)用NaH(1.1eq)和3-溴環己烯(1.3eq)處理，得到殘餘物，經過矽膠上的快速色譜純化(1∶9 AcOEt∶石油醚)，得到標題化合物(79％)，為固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.57-1.74(m，1H)，1.82-2.05(m，3H)，2.06-2.18(m，1H)，2.18-2.32(m，1H)，3.67-3.81(m，1H)，3.87(s，3H)，5.69(d，J 10.4Hz，1H)，5.82-5.92(m，1H)，7.44-7.52(m，1H)，7.54-7.63(m，5H)，7.68(d，J 8.4Hz，1H)，8.03(s，1H)，11.59(s，1H).
步驟33-環己基-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯將3-環己-2-烯-1-基-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯的MeOH溶液(0.01M)用10％Pd/C(10％wt.)處理。將所得懸浮液在氫氣氛下攪拌12h，然後用氮清洗，並過濾。濃縮濾液，得到標題化合物(91％)，為固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.21-145(m，3H)，1.67-1.90(m，5H)，1.91-2.11(m，2H)，2.82-2.99(m，1H)，3.88(s，3H)，7.43-7.52(m，1H)，7.54-7.60(m，4H)，7.62(dd，J 1.4，8.4Hz，1H)，7.87(d，J 8.4Hz，1H)，8.02(d，J 1.4Hz，1H)，11.51(s，1H).
步驟43-環己基-1，2-二苯基-1H-吲哚-6-羧酸將3-環己基-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯的甲苯溶液(0.05M)用溴苯(1.2eq)和Cs2CO3(1.7eq)處理。加入Pd(PtBu3)(0.2eq)，並將混合物在100℃下攪拌12h。將混合物用AcOEt稀釋，然後用鹽水洗滌。將乾燥的有機相濃縮，得到殘餘物，經過矽膠上的快速色譜純化(3∶97AcOEt∶PE)，得到殘餘物，用THF∶H2O的4∶1混合物稀釋至0.03M。加入LiOH.H2O(12eq)，將混合物在70℃下攪拌3天。除去溶劑後，將殘餘物用含水HCl(1N)處理，然後過濾，並經過HPLC純化(固定相Waters Symmetry C1819×100mm；流動相50％至100％MeCN的H2O溶液歷經10min；保留時間8.9min)，得到標題化合物(40％)，為固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.19-1.40(m，3H)，1.66-1.70(m，1H)，1.77-1.81(m，4H)，1.91-2.07(m，2H)，2.67-2.78(m，1H)，7.22-7.25(m，4H)，7.29-7.36(m，4H)，7.41(t，J 7.4Hz，2H)，7.70(s，1H)，7.71(d，J 8.4Hz，1H)，7.94(d，J 8.4Hz，1H)，12.55(br s，1H)；MS(ES-)m/z 394(M-H)-
實施例51-苄基-3-環己基-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸將3-環己基-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯的THF溶液(0.05M)用60％氫化鈉的礦物油懸浮液(1.4eq)處理，並將混合物在室溫下攪拌1h。加入苄基溴(1.05eq)後，將混合物在50℃下攪拌4h。在真空中除去溶劑，得到殘餘物，用CH2Cl2稀釋至0.03M。加入BBr3(3.0eq)，並將混合物攪拌2h。除去溶劑後，將殘餘物用含水HCl(1N)處理，然後過濾，並經過HPLC純化(固定相Waters Symmetry C1819×100mm；流動相40％至100％MeCN的H2O溶液歷經11min)，得到標題化合物(51％)，為固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.15-1.36(m，3H)，1.63-1.69(m，1H)，1.70-1.81(m，4H)，1.83-1.92(m，2H)，2.54-2.63(m，1H)，5.30(s，2H)，6.81(d，J 7.2Hz，2H)，7.15-7.24(m，3H)，7.34-7.35(m，2H)，7.46-7.50(m，3H)，7.65(d，J 8.4Hz，1H)，7.86(d，J 8.4Hz，1H)，7.91(s，1H)，12.49(br s，1H)；MS(ES+)m/z 410(M+H)+實施例6.3-環己基-1-(4-甲基苄基)-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸按照實施例5所述方法，將3-環己基-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯用NaH和4-甲基苄基溴處理，得到殘餘物，經過HPLC純化(固定相Waters Symmetry C1819×100mm；流動相40％至100％MeCN的H2O溶液歷經11min)，得到標題化合物(60％)，為固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.12-1.32(m，3H)，1.63-1.68(m，1H)，1.69-1.80(m，4H)，1.82-1.90(m，2H)，2.20(s，3H)，2.53-2.60(m，1H)，5.21(s，2H)，6.71(d，J7.6Hz，2H)，7.02(d，J 7.6Hz，2H)，7.34-7.36(m，2H)，7.45-7.52(m，3H)，7.64(d，J8.4Hz，1H)，7.8(d，J 8.4Hz，1H)，7.89(s，1H)，12.50(br s，1H)；MS(ES-)m/z 422(M-H)-實施例7.3-環己基-1-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸按照實施例5所述方法，將3-環己基-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯用4-(氯甲基)-2-甲基-1，3-噻唑處理，得到殘餘物，經過HPLC純化(固定相Waters Symmetry C1819×100mm；流動相40％至100％MeCN的H2O溶液歷經11min)，得到標題化合物(18％)，為固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.11-1.35(m，3H)，1.61-1.69(m，1H)，1.70-1.79(m，4H)，1.80-1.91(m，2H)，2.51-2.60(m，1H)，2.55(s，3H)，5.21(s，2H)，6.74(s，1H)，7.40-7.44(m，2H)，7.47-7.53(m，3H)，7.65(d，J 8.4Hz，1H)，7.84(d，J 8.4Hz，1H)，8.10(s，1H)；MS(ES+)m/z 431(M+H)+實施例8.3-環己基-1-(3-甲基苄基)-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸按照實施例5所述方法，將3-環己基-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯用3-甲基苄基溴處理，得到殘餘物，經過HPLC純化(固定相WatersSymmetry C1819×100mm；流動相40％至100％MeCN的H2O溶液歷經11min)，得到標題化合物(96％)，為固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.19-1.36(m，3H)，1.65-1.92(m，7H)，2.19(s，3H)，2.52-2.66(m，1H)，5.24(s，2H)，6.55(d，J 7.5Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.99(d，J 7.5Hz，1H)，7.10(t，J 7.5Hz，1H)，7.35-7.38(m，2H)，7.49-7.55(m，3H)，7.66(dd，J 8.4，0.9Hz，1H)，7.87(d，J 8.4Hz，1H)，7.93(d，J 0.9Hz，1H)；MS(ES+)m/z 424(M+H)+實施例9.3-環己基-2-苯基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-6-羧酸三氟乙酸酯按照實施例5所述方法，將3-環己基-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯用2-(氯甲基)吡啶氫氯化物處理，得到殘餘物，經過HPLC純化(固定相Waters Symmetry C1819×100mm；流動相10％至90％MeCN的H2O溶液歷經10min)，得到標題化合物(59％)，為固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.12-1.30(m，3H)，1.61-1.68(m，1H)，1.70-1.78(m，4H)，1.81-1.91(m，2H)，2.55-2.62(m，1H)，5.31(s，2H)，6.67(d，J 8.0Hz，1H)，7.21-7.25(m，1H)，7.34-7.36(m，2H).7.45-7.49(m，3H)，7.65-7.69(m，2H)，7.86(d，J 8.4Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.45(d，J4.8Hz，1H)；MS(ES+)m/z 411(M+H)+實施例10.3-環己基-1-[4-(甲磺醯基)苄基]-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸按照實施例5所述方法，將3-環己基-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯用1-(溴甲基)-4-(甲磺醯基)苯處理，得到殘餘物，經過HPLC純化(固定相Waters Symmetry C1819×100mm；流動相40％至100％MeCN的H2O溶液歷經11min)，得到標題化合物(99％)，為固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.18-1.37(m，3H)，1.66-1.98(m，7H)，2.55-2.69(m，1H)，3.15(s，3H)，5.42(s，2H)，7.05(d，J 8.4Hz，2H)，7.34-7.38(m，2H)，7.47-7.52(m，3H)，7.69(dd，J 8.4，1.2Hz，1H)，7.79(d，J 8.4Hz，2H)，7.90(d，J 8.4Hz，1H)，7.94(d，J 1.2Hz，1H)；MS(ES+)m/z 488(M+H)+實施例11.3-環己基-1-(3，5-二溴苄基)-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸按照實施例5所述方法，將3-環己基-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯用3，5-二溴苄基溴處理，得到殘餘物，經過HPLC純化(固定相WatersSymmetry C1819×100mm；流動相40％至100％MeCN的H2O溶液歷經11min)，得到標題化合物(68％)，為固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.30(m，3H)，1.63-1.66(m，1H)，1.70-1.78(m，4H)，1.82-1.92(m，2H)，2.55-2.66(m，1H)，5.32(s，2H)，6.89(s，1H)，6.90(s，1H)，7.29-7.31(m，2H)，7.46-7.53(m，3H)，7.64(s，1H)，7.69(d，J 8.4Hz，1H)，7.88(d，J 8.4Hz，2H)，8.03(s，1H)，12.58(br s，1H)；MS(ES+)m/z 568(M+H)+實施例12.3-環己基-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸三氟乙酸酯將(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇的CH2Cl2溶液(0.06M)冷卻至0℃。加入三乙胺(5.0eq)和甲磺醯氯(2.3eq)，並將混合物在0℃下攪拌5h。將混合物用CH2Cl2稀釋，然後先後用飽和含水KHSO4和鹽水洗滌。在真空中除去溶劑，得到(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基甲磺酸酯，為固體。將3-環己基-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯的DMF溶液(0.03M)用NaH(1.5eq)處理，並在室溫下攪拌1h。加入(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基甲磺酸酯(2.0eq)，並將混合物在80℃下攪拌12h。用AcOEt稀釋後，將有機相用含水HCl(1N)和鹽水洗滌。將乾燥的有機層濃縮，用CH2Cl2稀釋至0.02M。加入BBr3(3eq)，並將混合物攪拌2h。除去溶劑後，將殘餘物用含水HCl(1N)處理，然後過濾，並經過HPLC純化(固定相Waters Symmetry C1819×100mm；流動相10％至90％MeCN的H2O溶液歷經10min；保留時間9.0min)，得到標題化合物(54％)，為固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.17-1.31(m，3H)，1.65-1.74(m，5H)，1.81-1.90(m，2H)，2.53-2.60(m，1H)，5.32(s，2H)，6.93(s，1H)，7.36-7.42(m，2H)，7.49-7.56(m，3H)，7.71(d，J 8.4Hz，1H)，7.89(d，J 8.4Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.85(s，1H)；MS(ES+)m/z 400(M+H)+實施例13.3-環己基-2-苯基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-6-羧酸氫氯化物按照實施例5所述方法，將3-環己基-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯用(3-溴甲基)吡啶氫溴化物處理，得到殘餘物，經過HPLC純化(固定相Waters Symmetry C1819×100mm；流動相40％至100％MeCN的H2O溶液歷經11min)，得到標題化合物(36％)，為固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.12-1.31(m，3H)，1.63-1.68(m，1H)，1.70-1.78(m，4H)，1.81-1.92(m，2H)，2.53-2.62(m，1H)，5.44(s，2H)，7.32-7.35(m，2H)，7.43(d，J 7.6Hz，1H)，7.47-7.51(m，3H)，7.52-7.56(m，1H)，7.69(d，J 8.4Hz，1H)，7.89(d，J 8.4Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.20(s，1H)，8.55(d，J 5.5Hz，1H)；MS(ES+)m/z 411(M+H)+其他實施例

權利要求
1.式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中Ar是含有至少一個芳族環的部分，且具備5、6、9或10個環原子，其中0至3個可以是N、O或S雜原子，其中最多1個將是O或S；該部分可以任選地被基團Q1、Q2或Q3取代，其中Q1是羥基、氟、氯、溴或碘原子，或者C1-6烷基、被不多於5個氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、被不多於5個氟原子取代的C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)0-3N(C1-4烷基)2、硝基、氰基、腈、羧基、酯化羧基，其中酯化部分具有最多4個碳原子，任選地被不多於5個氟原子取代；或者是-SO2(C1-6烷基)，Q2是氟、氯、溴或碘原子，或者甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或二氟甲氧基，Q3是氟、氯、溴或碘原子，或者甲基、甲氧基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；Ar1是含有至少一個芳族環的部分，且具備5、6、9或10個環原子，其中0至3個可以是N、O或S雜原子，其中最多1個將是O或S；該部分可以任選地被基團Q4、Q5或Q6取代，其中Q4是羥基、氟、氯、溴或碘原子，或者C1-6烷基、被不多於5個氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、被不多於5個氟原子取代的C1-6烷氧基、C2-6烯基或炔基、硝基、氰基、腈、羧基、酯化羧基，其中酯化部分具有最多4個碳原子，任選地被不多於5個氟原子取代，Q5是氟、氯、溴或碘原子，或者甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或二氟甲氧基，Q6是氟、氯、溴或碘原子，或者甲基、甲氧基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；X1是N或CRa；X2是N或CR1；X3是N或CR2；X4是N或CRb；其條件是X2和X3至少有一個不是N；其中Ra和Rb獨立地選自氫、氟或氯或者C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、任選被最多6個氟原子取代的C1-4烷基或烷氧基和/或羥基；n是0、1、2、3、4、5或6；p+q是0或1；A1是C1-6烷基、C2-6烯基、或被C1-4烷氧基或最多5個氟原子取代的C1-6烷基或C2-6烯基，或者3至8個環原子的非芳族環，它可以含有雙鍵，且可以含有O、S、SO、SO2或NH部分，並且可以任選地被一個或兩個最多2個碳原子的烷基或者被1至8個氟原子取代；R1和R2之一是Het，或者是氫、氟、氯或溴原子，或者C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、被最多5個氟原子取代的C1-4烷基或烷氧基、腈、羧基、C1-4烷氧羰基、被羧基或C1-4烷氧羰基取代的C1-4烷基或C2-4烯基、或者NR3R4、SO2NR3R4或CONR3R4基團，其中R3是氫、C1-4烷基、SO2R5或COR5，R4是氫、羥基或C1-4烷基，或者R3和R4是連接構成5或6元環的亞烷基，且R5是任選被最多5個氟原子取代的C1-4烷基；Het是5或6元芳族環，其中1、2、3或4個環原子可以選自N、O、S，其中最多1個是O或S，該環可以被1或2個選自C1-4烷基或羥基的基團或其互變體取代，或者是2-羥基-環丁烯-3，4-二酮；R1和R2的另一個是氫、氟或氯原子，或者C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、被最多6個氟原子取代的C1-4烷基或烷氧基和任選的羥基。
2.如權利要求1所要求保護的化合物，其中Ra是氫。
3.如權利要求1或權利要求2所要求保護的化合物，其中Rb是氫。
4.如權利要求1至3任意一項所要求保護的化合物，其中Ar是任選被取代的苯基、吡啶基、咪唑基、噻唑基或二唑基，其中任選的取代基選自氟、氯、溴、C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、CF3、氰基、羧基、甲磺醯基和(CH2)0-3N(C1-4烷基)2。
5.如權利要求1至4任意一項所要求保護的化合物，其中n是0、1或2。
6.如權利要求1至5任意一項所要求保護的化合物，其中Ar1是苯基、萘基、吲哚基、四氫萘基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯烷基、唑基、噻唑基、吡唑基、pyridazolyl、三唑基、二唑基、噻二唑基或醌基，任選地被如權利要求1所定義的Q4、Q5或Q6取代。
7.如權利要求1至6任意一項所要求保護的化合物，其中Ar是環己基。
8.如權利要求1所要求保護的式(II)化合物 其中n、X1、Ar、Q1、Q2和Q3是如權利要求1所定義的，或其藥學上可接受的鹽。
9.根據權利要求8的式(III)化合物 其中Ar、Q1和Q2是如權利要求1所定義的，或其藥學上可接受的鹽。
10.如權利要求1所要求保護的化合物，其選自1-苄基-3-環己基-2-苯基-1H-吲哚-5-羧酸，1-苄基-3-環己基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羧酸，1-苄基-3-環己基-2-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸，3-環己基-1，2-二苯基-1H-吲哚-6-羧酸，1-苄基-3-環己基-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸，3-環己基-1-(4-甲基苄基)-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸，3-環己基-1-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸，3-環己基-1-(3-甲基苄基)-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸，3-環己基-2-苯基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-6-羧酸三氟乙酸酯，3-環己基-1-[4-(甲磺醯基)苄基]-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸，3-環己基-1-(3，5-二溴苄基)-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸，3-環己基-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸三氟乙酸酯，3-環己基-2-苯基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-6-羧酸氫氯化物，3-環己基-2-(2-氟苯基)-1-(2-苯基乙基)-1H-吲哚-6-羧酸，1-(3-氰基苄基)-3-環己基-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸，3-環己基-2-苯基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-6-羧酸氫氯化物，1-(3-羧基苄基)-3-環己基-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸，3-環己基-2-(4-羥基苯基)-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1H-吲哚-6-羧酸，1-苯甲醯基-3-環己基-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸，3-環己基-2-苯基-1-(苯磺醯基)-1H-吲哚-6-羧酸，1-苄基-3-環己基-2-(3-{[異丙基(甲基)氨基]甲基}苯基)-1H-吲哚-6-羧酸，3-環己基-1-({5-[(二甲氨基)甲基]-1，2，4-二唑-3-基}甲基)-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸，或其藥學上可接受的鹽。
11.用在療法中的如權利要求1至10任意一項所要求保護的化合物或其藥學上可接受的鹽。
12.如權利要求1至10任意一項所要求保護的化合物或其藥學上可接受的鹽在製造藥物中的用途，該藥物用於治療或預防人或動物的C型肝炎病毒感染。
13.藥物組合物，其包含如權利要求1至10任意一項所要求保護的化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。
14.如權利要求13所要求保護的藥物組合物，其進一步包含一種或多種其他治療病毒感染的試劑，例如抗病毒劑，或者免疫調製劑，例如α-、β-或γ-幹擾素。
15.抑制C型肝炎病毒聚合酶和/或治療或預防由C型肝炎病毒引起的疾病的方法，該方法包括對患有該狀況的人類或動物(優選哺乳動物)受試者施用治療或預防有效量的如權利要求13或權利要求14所要求保護的藥物組合物或者如權利要求1至10任意一項所要求保護的化合物或其藥學上可接受的鹽。
16.製備藥物組合物的方法，其包括將至少一種如權利要求1至10任意一項所要求保護的化合物或其藥學上可接受的鹽與一種或多種藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載體混合和/或與一種或多種其他治療或預防活性劑混合。
17.製備如權利要求1至10任意一項所要求保護的化合物的方法，其包含式(IV)和(V)化合物的反應 L-CnH2n-(SO2)p(CO)qAr(V)其中X1、X2、X3、X4、A1、Ar1、Ar、n、p和q是如權利要求1所定義的，且L是良好的離去基團，例如氯、溴、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯等。
18.製備如權利要求1至10任意一項所要求保護的化合物的方法，其包含在Pd
催化劑的存在下，使式(VI)化合物與Ar1B(OH)2反應 其中T是CnH2n(SO2)p(CO)qAr基團，其中X1、X2、X3、X4、A1、Ar1、Ar、n、p和q是如權利要求1所定義的。
全文摘要
本發明涉及式(I)的吲哚和吖吲哚，其中X
文檔編號A61K31/4439GK1863528SQ200480029560
公開日2006年11月15日 申請日期2004年10月8日 優先權日2003年10月10日
發明者S·阿沃利奧, S·哈珀, F·納耶斯, B·帕茨尼, M·勞利 申請人:P.安傑萊蒂分子生物學研究所