治療或預防膽固醇相關疾病的方法與流程

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本申請為分案申請，原申請的申請日為2012年5月10日，申請號為201280034417.9(pct/us2012/037394)，發明名稱為「治療或預防膽固醇相關疾病的方法」。本申請要求於2012年5月3日提交的美國臨時申請號61/642,363、於2012年3月22日提交的美國臨時申請號61/614,417、於2012年2月6日提交的美國臨時申請號61/595,526、於2011年11月21日提交的美國臨時申請號61/562,303、於2011年5月10日提交的美國臨時申請號61/484,610的權益，以上所有申請以引用方式併入本文。參考序列表本申請連同序列表以電子格式一同提交。所述序列表以命名為a-1635-wo-pct_sequence_listing.txt、創建於2012年5月10日、大小為315kb的文件來提供。所述序列表的電子格式中的信息以引用的方式整體併入本文。發明領域本發明涉及使用針對前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin型9(pcsk9)的抗原結合蛋白(包括抗體)來治療或預防膽固醇相關疾病(如高膽固醇血症、高脂血症或血脂異常)的方法。還描述了藥物製劑及產生所述製劑的方法。背景「膽固醇相關疾病」(其包括」血清膽固醇相關疾病」)包括以下任何一種或多種：高膽固醇血症、高脂血症、心臟病、代謝症候群、糖尿病、冠心病、中風、心血管疾病、阿茲海默症(alzheimer'sdisease)以及(一般來說)血脂異常，其可表現為例如總血清膽固醇升高、ldl升高、甘油三酯升高、vldl升高和/或低hdl。實際上，高膽固醇血症為人類冠心病(chd)的一個已確定的風險因素。降低低密度脂蛋白膽固醇(ldl-c)會使心血管風險降低並且是針對chd的藥物療法的主要目標。他汀類(statin)(羥甲基戊二醯基輔酶a[hmgcoa]還原酶抑制劑)為當前用於高膽固醇血症治療的首選。然而，新出現的數據指示更積極的高膽固醇血症治療伴有更低的chd事件風險。此外，一部分患者不耐受他汀類療法或不對他汀類療法充分起反應。因此，可單獨或與現有藥劑組合使用來更有效地降低ldl-c的新型療法可能有用。充分確定的是肝細胞表面低密度脂蛋白受體(ldlr)的再循環通過調控血漿ldl-c水平而在維持細胞和全身膽固醇平衡方面起關鍵作用。更近來，已經顯示前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin型9(pcsk9)在ldlr的再循環及調控方面起重要作用。pcsk9為絲氨酸蛋白酶的枯草桿菌蛋白酶家族的成員並且主要在肝臟中表達。在分泌之後，它通過涉及直接結合ldlr的機制使肝細胞表面ldlr發生轉譯後下調。肝ldlr的下調又致使循環的ldl-c的水平增加。因此，pcsk9可以代表高膽固醇血症背景下新型治療劑所抑制的目標。所述方法的強有力的理論依據可以從臨床前模型的研究並且從以下研究結果獲得：具有pcsk9功能喪失型突變的人的膽固醇水平低於正常且chd的發病率降低。各種實施方案的概述在本發明的一些方面，提供了一種穩定的製劑，其包含至少一種特異性結合pcsk9的單克隆抗體，其中pcsk9包含胺基酸seqidno1，所述單克隆抗體的含量為約40mg/ml至約300mg/ml；以及含量為約.05mm至約40mm的藥學上可接受的緩衝劑；以及含量為約.01％w/v至約20％w/v的藥學上可接受的表面活性劑；以及至少一種含量為約0.5％w/v至約10％w/v的藥學上可接受的穩定劑，其中所述穩定的製劑具有在約4.0至約6.0之間的ph。在一些實施方案中，上述穩定的製劑包含藥學上可接受的緩衝劑，其選自由以下組成的組：穀氨酸鹽、磷酸鹽、磷酸鹽緩衝鹽水、乙酸鈉、檸檬酸鈉、以及三羥甲基氨基甲烷緩衝劑。在具體的實施方案中，上述穩定的製劑的藥學上可接受的緩衝劑以10mm至20mm的量存在。在一個具體的實施方案中，所述藥學上可接受的緩衝劑是含量為10mm至20mm的乙酸鈉。在一些實施方案中，所述藥學上可接受的表面活性劑是以約0.004％w/v至約0.01％w/v的量存在。在具體的實施方案中，上述穩定的製劑的藥學上可接受的表面活性劑是聚山梨醇酯80或聚山梨醇酯20。在其它的實施方案中，所述藥學上可接受的表面活性劑是以約0.004％w/v至約0.01％w/v的量存在的聚山梨醇酯80或聚山梨醇酯20。在一些實施方案中，上述穩定的製劑的藥學上可接受的穩定劑是選自由以下組成的組：多羥基烴、二糖、多元醇、脯氨酸、精氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、牛磺酸以及苯甲醇。在一些實施方案中，所述藥學上可接受的穩定劑是多羥基烴，其選自由以下組成的組：山梨糖醇、甘露糖醇以及甘油。在一個具體的實施方案中，上述穩定的製劑的多羥基烴是山梨糖醇。在一些實施方案中，所述藥學上可接受的穩定劑是二糖，其選自由以下組成的組：蔗糖、麥芽糖、乳糖、果糖以及海藻糖。在一些實施方案中，二糖穩定劑以約9％w/v的量存在。在一些實施方案中，所述二糖是蔗糖。在具體的實施方案中，在上述穩定的製劑中的蔗糖以約9％w/v的量存在。在一些實施方案中，穩定劑是胺基酸，其選自由以下組成的組：脯氨酸、精氨酸、賴氨酸、蛋氨酸以及牛磺酸。在一個具體的實施方案中，所述穩定劑是脯氨酸。在另一個實施方案中，在上述穩定的製劑中的脯氨酸以在約2％w/v與3％w/v之間的量存在。在一些實施方案中，上述穩定的製劑的ph是在約5.0至約5.5之間。在一些實施方案中，上述穩定的製劑包含單克隆抗體，其包含：包含與seqidno:23至少90％相同的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含與seqidno:49至少90％相同的胺基酸序列的重鏈可變區；包含與seqidno:12至少90％相同的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含與seqidno:67至少90％相同的胺基酸序列的重鏈可變區；包含與seqidno:461至少90％相同的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含與seqidno:459至少90％相同的胺基酸序列的重鏈可變區；包含與seqidno:465至少90％相同的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含與seqidno:463至少90％相同的胺基酸序列的重鏈可變區；或者包含與seqidno:485至少90％相同的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含與seqidno:483至少90％相同的胺基酸序列的重鏈可變區。在一些實施方案中，上述穩定的製劑包含單克隆抗體，其包含：包含胺基酸序列seqidno:23的輕鏈可變區和包含胺基酸序列seqidno:49的重鏈可變區；包含胺基酸序列seqidno:12的輕鏈可變區和包含胺基酸序列seqidno:67的重鏈可變區；包含胺基酸序列seqidno:461的輕鏈可變區和包含胺基酸序列seqidno:459的重鏈可變區；包含胺基酸序列seqidno:465的輕鏈可變區和包含胺基酸序列seqidno:463的重鏈可變區；或者包含胺基酸序列seqidno:485的輕鏈可變區和包含胺基酸序列seqidno:483的重鏈可變區。在一些實施方案中，上述穩定的製劑包含單克隆抗體21b12、31h4、8a3、11f1或8a1。在一些實施方案中，上述穩定的製劑包括在25℃下30cp或更小的粘度。在具體的實施方案中，在上述穩定的製劑中所述單克隆抗體是以約70mg/ml至約150mg/ml存在並且所述穩定的製劑包括在25℃下12cp或更小的粘度。在一些實施方案中，上述穩定的製劑包括在約250mosmol/kg至約350mosmol/kg之間的滲透壓。在一些實施方案中，上述穩定的製劑保持穩定至少3個月、6個月、12個月或24個月。在具體的實施方案中，上述穩定的製劑包含具有與seqidno:465至少90％相同的可變區和與seqidno:463至少90％相同的重鏈可變區的單克隆抗體。在一些實施方案中，上述穩定的製劑包含具有包含胺基酸序列seqidno:465的輕鏈可變區和包含胺基酸序列seqidno:463的重鏈可變區的單克隆抗體，並且其中所述單克隆抗體的量為約150。在一些實施方案中，上述穩定的製劑包含抗體，其包含與seqidno:23至少90％相同的輕鏈可變區和與seqidno:49至少90％相同的重鏈可變區。在一些實施方案中，上述穩定的製劑包含具有包含胺基酸序列seqidno:23的輕鏈可變區和包含胺基酸序列seqidno:49的重鏈可變區的單克隆抗體，並且其中所述單克隆抗體的量為約120mg/ml或140mg/ml。在具體的實施方案中，上述穩定的製劑包含(a)含量為約70mg/ml至約200mg/ml的單克隆抗體，所述單克隆抗體包含：包含胺基酸序列seqidno:23的輕鏈可變區和包含胺基酸序列seqidno:49的重鏈可變區、包含胺基酸序列seqidno:12的輕鏈可變區和包含胺基酸序列seqidno:67的重鏈可變區、包含胺基酸序列seqidno:461的輕鏈可變區和包含胺基酸序列seqidno:459的重鏈可變區、包含胺基酸序列seqidno:465的輕鏈可變區和包含胺基酸序列seqidno:463的重鏈可變區、或者包含胺基酸序列seqidno:485的輕鏈可變區和包含胺基酸序列seqidno:483的重鏈可變區；以及約10mm的乙酸鈉；約9.0％w/v的蔗糖；約0.004％w/v至約0.01％w/v的聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80；以及約5.2的ph。在這方面，所述單克隆抗體可以是21b12、8a3、11f1。在這方面的具體實施方案中，所述單克隆抗體為21b12，並且在上述穩定的製劑中以約140mg/ml的量存在。在這方面的其它實施方案中，要求的穩定的製劑包含約.004％的聚山梨醇酯20。在這方面的其它具體實施方案中，上述穩定的製劑包含的單克隆抗體是8a3，其以約150mg/ml的量存在。在這方面的其它實施方案中，上述穩定的製劑包含的單克隆抗體是11f1，其含量為約140mg/ml、150mg/ml、160mg/ml、170mg/ml、180mg/ml、190mg/ml或200mg/ml。在具體的實施方案中，包含11f1的穩定的製劑還包含約.01％的聚山梨醇酯80。在另一個實施方案中，上述穩定的製劑包含(a)含量為約70mg/ml至約200mg/ml的單克隆抗體，所述單克隆抗體包含：包含胺基酸序列seqidno:23的輕鏈可變區和包含胺基酸序列seqidno:49的重鏈可變區、包含胺基酸序列seqidno:12的輕鏈可變區和包含胺基酸序列seqidno:67的重鏈可變區、包含胺基酸序列seqidno:461的輕鏈可變區和包含胺基酸序列seqidno:459的重鏈可變區、包含胺基酸序列seqidno:465的輕鏈可變區和包含胺基酸seqidno:463的重鏈可變區、或包含胺基酸序列seqidno:485的輕鏈可變區和包含胺基酸序列seqidno:483的重鏈可變區；以及約10mm的乙酸鈉；在約2.0％w/v至3.0％w/v之間的脯氨酸；約0.01％w/v的聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80；以及約5.0的ph。在這方面的一些實施方案中，所述穩定的製劑包含的單克隆抗體是21b12、8a3或11f1。在本發明的另一方面，一種穩定的製劑，其包含含量為約70mg/ml至約200mg/ml的抗pcsk9單克隆抗體，所述單克隆抗體包含：包含與序列seqidno:577有至少90％同一性的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含與序列seqidno:576有至少90％同一性的胺基酸序列的重鏈可變區、包含胺基酸序列seqidno:577的輕鏈可變區和包含胺基酸序列seqidno:576的重鏈可變區、包含與序列seqidno:588有至少90％同一性的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含與序列seqidno:589有至少90％同一性的胺基酸序列的重鏈可變區、或包含胺基酸序列seqidno:588的輕鏈可變區和包含胺基酸序列seqidno:589的重鏈可變區；以及(b)約10mm的乙酸鈉；(c)約9.0％w/v的蔗糖；(d)約0.004％w/v至約0.01％w/v的聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80；以及(e)約5.2的ph。在本發明的另一方面，一種穩定的製劑，其包含含量為約70mg/ml至約200mg/ml的抗pcsk9單克隆抗體，所述單克隆抗體包含：包含與序列seqidno:577有至少90％同一性的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含與序列seqidno:576有至少90％同一性的胺基酸序列的重鏈可變區、包含胺基酸序列seqidno:577的輕鏈可變區和包含胺基酸序列seqidno:576的重鏈可變區、包含與序列seqidno:588有至少90％同一性的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含與序列seqidno:589有至少90％同一性的胺基酸序列的重鏈可變區、或包含胺基酸序列seqidno:588的輕鏈可變區和包含胺基酸序列seqidno:589的重鏈可變區；以及(b)約10mm的乙酸鈉；(c)在約2.0％w/v至3.0％w/v之間的脯氨酸；(d)約0.01％w/v的聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80；以及(e)約5.0的ph。在一些方面，所提供的本發明包括一種降低患者的血清ldl膽固醇的方法，其包括向有需要的患者以約10mg至約3000mg的劑量施用至少一種抗pcsk9的抗體，由此使所述血清ldl膽固醇水平如與患者的血清ldl膽固醇的給藥前水平相比降低了至少約15％。在本發明的這方面的一些實施方案中，如與患者的血清ldl膽固醇的給藥前水平相比，所述患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約20％、至少約25％、至少約30％、至少約35％、至少約40％、至少約45％、至少約50％、至少約55％、至少約60％、至少約65％、至少約70％、至少約75％、至少約80％、至少約85％或至少約90％。在本發明的這方面的一些實施方案中，所述抗pcsk9抗體以約35mg至約3000mg、約35mg至約2800mg、約35mg至約2500mg、約35mg至約2000mg、約35mg至約1800mg、約35mg至約1400mg、約25mg至約1200mg、約35mg至約1000mg、約35mg至約700mg、約45mg至約700mg、約45mg至約600mg、約45mg至約450mg、約70mg至約450mg、約105mg至約420mg、約120mg至約200mg、約140mg至約200mg、約140mg至約180mg、或約140mg至約170mg、約420mg至約3000mg、約700mg至約3000mg、約1000mg至約3000mg、約1200mg至約3000mg、約1400mg至約3000mg、約1800mg至約3000mg、約2000mg至約3000mg、約2400mg至約3000mg、或約2800mg至約3000mg的劑量施用至患者。在這方面的一些實施方案中，所述抗pcsk9抗體以約35mg、約45mg、約70mg、約105mg、約120mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、約200mg、約210mg、約280mg、約360mg、約420mg、約450mg、約600mg、約700mg、約1200mg、約1400mg、約1800mg、約2000mg、約2500mg、約2800mg、或約3000mg的劑量施用至患者。在本發明的這方面的一些實施方案中，所述抗pcsk9抗體按照日程安排施用至患者，所述日程安排選自由以下組成的組：(1)每周一次；(2)每兩周一次；(3)每月一次；(4)每隔一月一次；(5)每三個月一次；(6)每六個月一次；以及(7)每十二個月一次。在本發明的這方面的一些實施方案中，所述抗pcsk9抗體是以胃腸外方式施用的。在本發明的這方面的一些實施方案中，所述抗pcsk9抗體是靜脈內施用的。在本發明的這方面的一些實施方案中，所述抗pcsk9抗體是皮下施用的。在本發明的這方面的一些實施方案中，所述抗pcsk9抗體包含：包含與seqidno:23至少90％相同的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含與seqidno:49至少90％相同的胺基酸序列的重鏈可變區；包含與seqidno:12至少90％相同的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含與seqidno:67至少90％相同的胺基酸序列的重鏈可變區；包含與seqidno:461至少90％相同的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含與seqidno:459至少90％相同的胺基酸序列的重鏈可變區；包含與seqidno:465至少90％相同的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含與seqidno:463至少90％相同的胺基酸序列的重鏈可變區；包含與seqidno:485至少90％相同的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含與seqidno:483至少90％相同的胺基酸序列的重鏈可變區；或包含與seqidno:582至少90％相同的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含與seqidno:583至少90％相同的胺基酸序列的重鏈可變區。在本發明的這方面的一些實施方案中，所述抗pcsk9抗體包含：包含胺基酸序列seqidno:23的輕鏈可變區和包含胺基酸序列seqidno:49的重鏈可變區；包含胺基酸序列seqidno:12的輕鏈可變區和包含胺基酸序列seqidno:67的重鏈可變區；包含胺基酸序列seqidno:461的輕鏈可變區和包含胺基酸序列seqidno:459的重鏈可變區；包含胺基酸序列seqidno:465的輕鏈可變區和包含胺基酸序列seqidno:463的重鏈可變區；包含胺基酸序列seqidno:485的輕鏈可變區和包含胺基酸序列seqidno:483的重鏈可變區；或包含胺基酸序列seqidno:582的輕鏈可變區和包含胺基酸序列seqidno:583的重鏈可變區。在本發明的這方面的一些實施方案中，所述抗pcsk9抗體是選自由以下組成的組：21b12、31h4、8a3、11f1以及8a1。在一些方面，本發明包括一種治療或預防具有血清ldl膽固醇水平的患者的膽固醇相關疾病的方法，其包括以約10mg至約3000mg的劑量向有需要的患者施用至少一種抗pcsk9抗體，由此治療或預防患者的膽固醇相關疾病。在這個實施方案的一方面，有待治療或預防的膽固醇相關疾病是家族性高膽固醇血症包括雜合子家族性高膽固醇血症和純合子家族性高膽固醇血症、非家族性高膽固醇血症、脂蛋白(a)升高、心臟病、代謝症候群、糖尿病、冠心病、中風、心血管疾病、阿茲海默症、外周動脈疾病、高脂血症或血脂異常。在這方面的一些實施方案中，如與所述患者的血清ldl膽固醇的給藥前水平相比，所述患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約15％、至少約20％、至少約25％、至少約30％、至少約35％、至少約40％、至少約45％、至少約50％、至少約55％、至少約60％、至少約65％、至少約70％、至少約75％、至少約80％、至少約85％或至少約90％。在本發明的這方面的一些實施方案中，所述抗pcsk9抗體以約35mg至約3000mg、約35mg至約2800mg、約35mg至約2500mg、約35mg至約2000mg、約35mg至約1800mg、約35mg至約1400mg、約25mg至約1200mg、約35mg至約1000mg、約35mg至約700mg、約45mg至約700mg、約45mg至約600mg、約45mg至約450mg、約70mg至約450mg、約105mg至約420mg、約120mg至約200mg、約140mg至約200mg、約140mg至約180mg、或約140mg至約170mg、約420mg至約3000mg、約700mg至約3000mg、約1000mg至約3000mg、約1200mg至約3000mg、約1400mg至約3000mg、約1800mg至約3000mg、約2000mg至約3000mg、約2400mg至約3000mg、或約2800mg至約3000mg的劑量施用至患者。在這方面的一些實施方案中，所述抗pcsk9抗體以約35mg、約45mg、約70mg、約105mg、約120mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、約200mg、約210mg、約280mg、約360mg、約420mg、約450mg、約600mg、約700mg、約1200mg、約1400mg、約1800mg、約2000mg、約2500mg、約2800mg、或約3000mg的劑量施用至患者。在本發明的這方面的一些實施方案中，所述抗pcsk9抗體按照日程安排施用至患者，所述日程安排選自由以下組成的組：(1)每周一次；(2)每兩周一次；(3)每月一次；(4)每隔一月一次；(5)每三個月一次；(6)每六個月一次；以及(7)每十二個月一次。在本發明的這方面的一些實施方案中，所述抗pcsk9抗體是以胃腸外方式施用的。在本發明的這方面的一些實施方案中，所述抗pcsk9抗體是靜脈內施用的。在本發明的這方面的一些實施方案中，所述抗pcsk9抗體是皮下施用的。在本發明的這方面的一些實施方案中，所述抗pcsk9抗體包含：包含與seqidno:23至少90％相同的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含與seqidno:49至少90％相同的胺基酸序列的重鏈可變區；包含與seqidno:12至少90％相同的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含與seqidno:67至少90％相同的胺基酸序列的重鏈可變區；包含與seqidno:461至少90％相同的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含與seqidno:459至少90％相同的胺基酸序列的重鏈可變區；包含與seqidno:465至少90％相同的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含與seqidno:463至少90％相同的胺基酸序列的重鏈可變區；包含與seqidno:485至少90％相同的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含與seqidno:483至少90％相同的胺基酸序列的重鏈可變區；或包含與seqidno:582至少90％相同的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含與seqidno:583至少90％相同的胺基酸序列的重鏈可變區。在本發明的這方面的一些實施方案中，所述抗pcsk9抗體包含：包含胺基酸序列seqidno:23的輕鏈可變區和包含胺基酸序列seqidno:49的重鏈可變區；包含胺基酸序列seqidno:12的輕鏈可變區和包含胺基酸序列seqidno:67的重鏈可變區；包含胺基酸序列seqidno:461的輕鏈可變區和包含胺基酸序列seqidno:459的重鏈可變區；包含胺基酸序列seqidno:465的輕鏈可變區和包含胺基酸序列seqidno:463的重鏈可變區；包含胺基酸序列seqidno:485的輕鏈可變區和包含胺基酸序列seqidno:483的重鏈可變區；或包含胺基酸序列seqidno:582的輕鏈可變區和包含胺基酸序列seqidno:583的重鏈可變區。在本發明的這方面的一些實施方案中，所述抗pcsk9抗體是選自由以下組成的組：21b12、31h4、8a3、11f1以及8a1。在本發明的這方面的一些實施方案中，所述抗pcsk9抗體按照日程安排施用至患者，所述日程安排選自由以下組成的組：(1)每周一次；(2)每兩周一次；(3)每月一次；(4)每隔一月一次；(5)每三個月一次；(6)每六個月一次；以及(7)每十二個月一次。在本發明的這方面的一些實施方案中，所述抗pcsk9抗體是以胃腸外方式施用的。在本發明的這方面的一些實施方案中，所述抗pcsk9抗體是靜脈內施用的。在本發明的這方面的一些實施方案中，所述抗pcsk9抗體是皮下施用的。在本發明的具體的實施方案中，所述抗pcsk9抗體是21b12和31h4。在一些實施方案中，所述抗pcsk9抗體包含：包含與seqidno:23至少90％相同的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含與seqidno:49至少90％相同的胺基酸序列的重鏈可變區。在一些實施方案中，所述抗pcsk9抗體包含：包含胺基酸序列seqidno:23的輕鏈可變區和包含胺基酸序列seqidno:49的重鏈可變區。在一些實施方案中，所述抗pcsk9抗體為21b12。在一個具體的實施方案中，其中所述抗pcsk9抗體包含與seqidno:23至少90％相同的胺基酸序列和包含與seqidno:49至少90％相同的胺基酸序列的重鏈可變區或包含包含胺基酸序列seqidno:23的輕鏈可變區和包含胺基酸序列seqidno:49的重鏈可變區；或抗體為21b12，所述抗pcsk9抗體以約21mg至約70mg的劑量每周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約15％至50％，持續約3至10天；以約21mg的劑量每周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約15％至50％，持續約3至10天；以約35mg的劑量每周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約15％至50％，持續約3至10天；以約70mg的劑量每周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約15％至50％，持續約3至10天；以約70mg至約280mg的劑量每隔一周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約15％至50％，持續約7至14天；以約70mg的劑量每隔一周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約15％至50％，持續約7至14天；以約105mg的劑量每隔一周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約15％至50％，持續約7至14天；以約120mg的劑量每隔一周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約15％至50％，持續約7至14天；以約140mg的劑量每隔一周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約15％至50％，持續約7至14天；以約210mg的劑量每隔一周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約15％至50％，持續約7至14天；以約280mg的劑量每隔一周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約15％至50％，持續約7至14天；以約280mg至約420mg的劑量每四周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約15％至50％，持續約21至31天；以約280mg的劑量每四周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約15％至50％，持續約21至31天；以約350mg的劑量每四周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約15％至50％，持續約21至31天；以約420mg的劑量每四周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了15％至50％，持續約21至31天。在另一個具體的實施方案中，其中所述抗pcsk9抗體包含與seqidno:23至少90％相同的胺基酸序列和包含與seqidno:49至少90％相同的胺基酸序列的重鏈可變區或包含包含胺基酸序列seqidno:23的輕鏈可變區和包含胺基酸序列seqidno:49的重鏈可變區；或抗體為21b12，所述抗pcsk9抗體以約420mg至約3000mg的劑量每周一次靜脈內施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了15％至50％，持續約3至10天；以約700mg的劑量每周一次靜脈內施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了15％至50％，持續約3至10天；以約1200mg的劑量每周一次靜脈內施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了15％至50％，持續約3至10天；以大於約1200mg至約3000mg的劑量每周一次靜脈內施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了15％至50％，持續約3至10天；以約420mg至約3000mg的劑量每隔一周一次靜脈內施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了15％至50％，持續約7至14天；以約700mg的劑量每隔一周一次靜脈內施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了15％至50％，持續約7至14天；以約1200mg的劑量每隔一周一次靜脈內施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了15％至50％，持續約21至31天；以大於約1200mg至約3000mg的劑量每隔一周一次靜脈內施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了15％至50％，持續約7至14天；以約420mg至約3000mg的劑量每四周一次靜脈內施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了15％至50％，持續約21至31天；以約700mg的劑量每四周一次靜脈內施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了15％至50％，持續約21至31天；以約1200mg的劑量每四周一次靜脈內施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了15％至50％，持續約21至31天；以大於約1200mg至約3000mg的劑量每四周一次靜脈內施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了15％至50％，持續約21至31天。在另一個具體的實施方案中，其中所述抗pcsk9抗體包含與seqidno:23至少90％相同的胺基酸序列和包含與seqidno:49至少90％相同的胺基酸序列的重鏈可變區或包含包含胺基酸序列seqidno:23的輕鏈可變區和包含胺基酸序列seqidno:49的重鏈可變區；或抗體為21b12，所述抗pcsk9抗體以約21mg的劑量每周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約30％至50％，持續約7至10天；以約35mg的劑量每周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約30％至50％，持續約7至10天；以約70mg的劑量每周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約30％至50％，持續約7至10天；以約70mg的劑量每隔一周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約約30％至50％，持續約10至14天；以約105mg的劑量每隔一周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約30％至50％，持續約10至14天；以約120mg的劑量每隔一周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約30％至50％，持續約10至14天；以約140mg的劑量每隔一周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約30％至50％，持續約10至14天；以約210mg的劑量每隔一周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約30％至50％，持續約10至14天；以約280mg的劑量每隔一周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約30％至50％，持續約10至14天；以約280mg至約420mg的劑量每四周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約30％至50％，持續約24至28天；以約280mg的劑量每四周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約30％至50％，持續約24至28天；以約350mg的劑量每四周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約30％至50％，持續約24至28天；以約420mg的劑量每四周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了30％至50％，持續約24至28天。在另一個具體的實施方案中，其中所述抗pcsk9抗體包含與seqidno:23至少90％相同的胺基酸序列和包含與seqidno:49至少90％相同的胺基酸序列的重鏈可變區或包含包含胺基酸序列seqidno:23的輕鏈可變區和包含胺基酸序列seqidno:49的重鏈可變區；或抗體為21b12，所述抗pcsk9抗體以約420mg至約3000mg的劑量每周一次靜脈內施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了30％至50％，持續約7至10天；以約700mg的劑量每周一次靜脈內施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了30％至50％，持續約7至10天；以約1200mg的劑量每周一次靜脈內施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了30％至50％，持續約7至10天；以大於約1200mg至約3000mg的劑量每周一次靜脈內施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了30％至50％，持續約7至10天；以約420mg至約3000mg的劑量每隔一周一次靜脈內施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了30％至50％，持續約10至14天；以約700mg的劑量每隔一周一次靜脈內施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了30％至50％，持續約10至14天；以約1200mg的劑量每隔一周一次靜脈內施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了30％至50％，持續約10至14天；以大於約1200mg至約3000mg的劑量每隔一周一次靜脈內施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了30％至50％，持續約10至14天；以約420mg至約3000mg的劑量每四周一次靜脈內施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了30％至50％，持續約24至28天；以約700mg的劑量每四周一次靜脈內施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了30％至50％，持續約24至28天；以約1200mg的劑量每四周一次靜脈內施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了30％至50％，持續約24至28天；以大於約1200mg至約3000mg的劑量每四周一次靜脈內施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了30％至50％，持續約24至28天。在本發明的具體的實施方案中，所述抗pcsk9抗體為8a3、11f1和8a1。在一些實施方案中，所述抗pcsk9抗體包含：包含與seqidno:465至少90％相同的胺基酸序列的輕鏈可變區和包含與seqidno:463至少90％相同的胺基酸序列的重鏈可變區。在一些實施方案中，所述抗pcsk9抗體包含：包含胺基酸序列seqidno:465的輕鏈可變區和包含胺基酸序列seqidno:463的重鏈可變區。在一些實施方案中，所述抗pcsk9抗體為11f1。在一個具體的實施方案中，其中所述抗pcsk9抗體包含與seqidno:465至少90％相同的胺基酸序列和包含與seqidno:463至少90％相同的胺基酸序列的重鏈可變區或包含包含胺基酸序列seqidno:465的輕鏈可變區和包含胺基酸序列seqidno:463的重鏈可變區；或抗體為11f1，所述抗pcsk9抗體以約45mg的劑量每周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約15％至50％，持續約3至10天；以約150mg的劑量每隔一周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約15％至50％，持續約7至14天；以約150mg的劑量每四周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約15％至50％，持續約21至31天；以大於約150mg至約200mg的劑量每四周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約15％至50％，持續約21至31天；以約170mg至約180mg的劑量每四周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約15％至50％，持續約21至31天；以約150mg至約170mg的劑量每四周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約15％至50％，持續約21至31天；以約450mg的劑量每四周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約15％至50％，持續約21至31天；以約150mg的劑量每六周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約15％至50％，持續約31至42天；以大於約150mg至約200mg的劑量每六周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約15％至50％，持續約31至42天；以約170mg至約180mg的劑量每六周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約15％至50％，持續約31至42天；以約150mg至約170mg的劑量每六周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約15％至50％，持續約31至42天；以約450mg的劑量每六周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約15％至50％，持續約31至42天；以約140mg至約200mg的劑量每八周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了15％至50％，持續約45至56天；以約170mg至約180mg的劑量每八周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了15％至50％，持續約45至56天；以約150mg至約170mg的劑量每八周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了15％至50％，持續約45至56天；以約450mg的劑量每八周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了15％至50％，持續約45至56天；以約600mg的劑量每八周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約15％至50％，持續約45至56天；以約700mg的劑量每八周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約15％至50％，持續約45至56天；以約600mg的劑量每十二周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約15％至50％，持續約74至84天；以約700mg的劑量每十二周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約15％至50％，持續約74至84天；以約600mg的劑量每十六周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約15％至50％，持續約100至112天；以約700mg的劑量每十六周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約15％至50％，持續約100至112天。在本發明的一個具體的實施方案中，其中所述抗pcsk9抗體包含與seqidno:465至少90％相同的胺基酸序列和包含與seqidno:463至少90％相同的胺基酸序列的重鏈可變區或包含包含胺基酸序列seqidno:465的輕鏈可變區和包含胺基酸序列seqidno:463的重鏈可變區；或抗體為11f1，所述抗pcsk9抗體以約45mg的劑量每周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約30％至50％，持續約7至10天；以約150mg的劑量每隔一周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約30％至50％，持續約10至14天；以約150mg的劑量每四周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約30％至50％，持續約24至28天；以大於約150mg至約200mg的劑量每四周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約30％至50％，持續約24至28天；以約170mg至約180mg的劑量每四周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約30％至50％，持續約24至28天；以約150mg至約170mg的劑量每四周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約30％至50％，持續約24至28天；以約450mg的劑量每四周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約30％至50％，持續約24至28天；以約150mg的劑量每六周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約30％至50％，持續約40至41天；以大於約150mg至約200mg的劑量每六周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約30％至50％，持續約40至41天；以約170mg至約180mg的劑量每六周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約30％至50％，持續約40至41天；以約150mg至約170mg的劑量每六周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約30％至50％，持續約40至41天；以約450mg的劑量每六周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約30％至50％，持續約40至41天；以約140mg至約200mg的劑量每八周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了30％至50％，持續約50至56天；以約170mg至約180mg的劑量每八周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了30％至50％，持續約50至56天；以約150mg至約170mg的劑量每八周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了30％至50％，持續約50至56天；以約450mg的劑量每八周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了30％至50％，持續約50至56天；以約600mg的劑量每八周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約30％至50％，持續約50至56天；以約700mg的劑量每八周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約30％至50％，持續約50至56天；以約600mg的劑量每十二周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約30％至50％，持續約80至84天；以約700mg的劑量每十二周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約30％至50％，持續約80至84天；以約600mg的劑量每十六周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約30％至50％，持續約105至112天；以約700mg的劑量每十六周一次皮下施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約30％至50％，持續約105至112天。在本發明的一個具體的實施方案中，其中所述抗pcsk9抗體包含與seqidno:465至少90％相同的胺基酸序列和包含與seqidno:463至少90％相同的胺基酸序列的重鏈可變區或包含包含胺基酸序列seqidno:465的輕鏈可變區和包含胺基酸序列seqidno:463的重鏈可變區；或抗體為11f1，所述抗pcsk9抗體以約420mg至約3000mg的劑量每周一次靜脈內施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了30％至50％，持續約7至10天；以約700mg的劑量每周一次靜脈內施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了30％至50％，持續約7至10天；以約1200mg的劑量每周一次靜脈內施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了30％至50％，持續約7至10天；以大於約1200mg至約3000mg的劑量每周一次靜脈內施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了30％至50％，持續約7至10天；以約420mg至約3000mg的劑量每隔一周一次靜脈內施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了30％至50％，持續約10至14天；以約700mg的劑量每隔一周一次靜脈內施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了30％至50％，持續約10至14天；以約1200mg的劑量每隔一周一次靜脈內施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了30％至50％，持續約10至14天；以大於約1200mg至約3000mg的劑量每隔一周一次靜脈內施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了30％至50％，持續約10至14天；以約420mg至約3000mg的劑量每四周一次靜脈內施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了30％至50％，持續約24至28天；以約700mg的劑量每四周一次靜脈內施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了30％至50％，持續約24至28天；以約1200mg的劑量每四周一次靜脈內施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了30％至50％，持續約24至28天；以大於約1200mg至約3000mg的劑量每四周一次靜脈內施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了30％至50％，持續約24至28天；以約1000mg至約3000mg的劑量每24周一次靜脈內施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約15％至50％，持續約150至168天；以約1000mg至約3000mg的劑量每24周一次靜脈內施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約30％至50％，持續約160至168天；以約1000mg至約3000mg的劑量每52周一次靜脈內施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約15％至50％，持續約350至365天；以約1000mg至約3000mg的劑量每52周一次靜脈內施用至患者，其中患者的血清ldl膽固醇水平降低了至少約30％至50％，持續約360至365天。在本發明的另一方面，將所述至少一種抗pcsk9抗體在使用至少一種其它膽固醇降低劑之前、之後或同時施用至患者。膽固醇降低劑包括他汀類，包括阿託伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀；煙酸(尼克酸)、緩釋煙酸(slo-niacin)、拉羅匹侖(cordaptive)、纖維酸(lopid(吉非羅齊)、tricor(非諾貝特)、膽汁酸螯合劑如消膽胺(questran)、考來維侖(welchol)、考來替泊(降膽寧)、膽固醇吸收抑制劑(zetia(依澤替米貝))、脂質改性劑、pparγ激動劑、pparα/γ激動劑、鯊烯合酶抑制劑、cetp抑制劑、抗高血壓藥、抗糖尿病劑包括磺醯脲、胰島素、glp-1類似物、ddpiv抑制劑；apob調節劑、mtp抑制劑和/或動脈硬化閉塞症治療、制瘤素m、雌激素、小檗鹼以及用於免疫相關疾病的治療劑。在一些方面，本發明包括一種降低患者的血清ldl膽固醇水平的方法。所述方法包括以約10mg至約3000mg的劑量向有需要的患者施用至少一種如本文描述的抗pcsk9抗體。在一些實施方案中，劑量為約10mg至約70mg的至少一種抗pcsk9抗體，每周施用一次(qw)。在一些實施方案中，劑量為約14mg至約45mg的至少一種抗pcsk9抗體，每周施用一次。在一些實施方案中，劑量為約14mg至約35mg的至少一種抗pcsk9抗體，每周施用一次。在一些實施方案中，劑量為約70mg至約420mg的至少一種抗pcsk9抗體，每2周施用一次(q2w)。在一些實施方案中，劑量為約70mg至約350mg的至少一種抗pcsk9抗體，每2周施用一次(q2w)。在一些實施方案中，劑量為約105mg至約350mg的至少一種抗pcsk9抗體，每2周施用一次(q2w)。在一些實施方案中，劑量為約140mg至約280mg的至少一種抗pcsk9抗體，每2周施用一次(q2w)。在一些實施方案中，劑量為約250mg至約480mg的至少一種抗pcsk9抗體，每4周施用一次(q4w)。在一些實施方案中，劑量為約280mg至約420mg的至少一種抗pcsk9抗體，每4周施用一次(q4w)。在一些實施方案中，劑量為約350mg至約420mg的至少一種抗pcsk9抗體，每4周施用一次(q4w)。在一些實施方案中，劑量為約420mg至約3000mg的至少一種抗pcsk9抗體，每周施用一次(qw)。在一些實施方案中，劑量為約1000mg至約3000mg的至少一種抗pcsk9抗體，每周施用一次(qw)。在一些實施方案中，劑量為約2000mg至約3000mg的至少一種抗pcsk9抗體，每周施用一次(qw)。在一些實施方案中，劑量為約420mg至約3000mg的至少一種抗pcsk9抗體，每隔一周施用一次(q2w)。在一些實施方案中，劑量為約1000mg至約3000mg的至少一種抗pcsk9抗體，每隔一周施用一次(q2w)。在一些實施方案中，劑量為約2000mg至約3000mg的至少一種抗pcsk9抗體，每隔一周施用一次(q2w)。在一些實施方案中，劑量為約420mg至約3000mg的至少一種抗pcsk9抗體，每個月施用一次(q4w)。在一些實施方案中，劑量為約1000mg至約3000mg的至少一種抗pcsk9抗體，每個月施用一次(q4w)。在一些實施方案中，劑量為約2000mg至約3000mg的至少一種抗pcsk9抗體，每個月施用一次(q4w)。在一些實施方案中，如與給藥前血清ldl膽固醇水平相比，血清ldl膽固醇水平降低了至少約15％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約20％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約25％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約30％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約35％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約40％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約45％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約50％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約55％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約60％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約75％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約70％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約75％在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約80％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約85％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約90％。在一些方面，本發明包括降低患者的血清ldl膽固醇水平的方法，所述方法包括向有需要的患者施用一定劑量的至少一種抗pcsk9抗體，並且其中所述劑量的抗pcsk9抗體是按照選自由以下組成的組的日程安排施用：(1)每周(qw)至少約14mg；(2)每周(qw)至少約35mg的量；(3)每周(qw)至少約45mg的量；(4)每隔一周(q2w)至少約70mg的量；(5)每兩周或每隔一周(q2w)至少約105mg的量；(6)每兩周或每隔一周(q2w)至少約140mg的量；(7)每兩周或每隔一周(q2w)至少約150mg的量；(8)每兩周或每隔一周(q2w)至少約280mg的量；(9)每四周(q4w)至少約150mg的量；(10)每四周(q4w)至少約160mg的量；(11)每四周(q4w)至少約170mg的量；(12)每四周(q4w)至少約180mg的量；(13)每四周(q4w)至少約190mg的量；(14)每四周(q4w)至少約200mg的量；(15)每四周(q4w)至少約280mg的量；(16)每四周(q4w)至少約350mg的量；(17)每四周(q4w)至少約420mg的量；(18)每四周(q4w)至少約1000mg的量；(19)每四周(q4w)至少約2000mg的量；以及(20)每四周(q4w)至少約3000mg的量。在一些實施方案中，如與給藥前血清ldl膽固醇水平相比，血清ldl膽固醇水平降低了至少約15％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約20％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約25％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約30％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約35％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約40％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約45％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約50％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約55％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約60％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約65％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約70％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約75％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約80％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約85％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約90％。在一些方面，本發明包括一種降低患者的pcsk9值的方法，所述方法包括向有需要的患者施用一定劑量的至少一種抗pcsk9抗體，並且其中所述劑量的抗pcsk9抗體是根據選自由以下組成的組的日程安排施用：(1)每周(qw)至少約14mg；(2)每周(qw)至少約35mg的量；(3)每周(qw)至少約45mg的量；(4)每隔一周(q2w)至少約70mg的量；(5)每隔一周(q2w)至少約105mg的量；(6)每隔一周(q2w)至少約140mg的量；(7)每兩周或每隔一周(q2w)至少約150mg的量；(8)每兩周或每隔一周(q2w)至少約280mg的量；(9)每四周(q4w)至少約150mg的量；(10)每四周(q4w)至少約160mg的量；(11)每四周(q4w)至少約170mg的量；(12)每四周(q4w)至少約180mg的量；(13)每四周(q4w)至少約190mg的量；(14)每四周(q4w)至少約200mg的量；(15)每四周(q4w)至少約280mg的量；(16)每四周(q4w)至少約350mg的量；(17)每四周(q4w)至少約420mg的量；(18)每四周(q4w)至少約1000mg的量；(19)每四周(q4w)至少約2000mg的量；以及(20)每四周(q4w)至少約3000mg的量。在一些實施方案中，如與給藥前血清pcsk9值相比，所述血清pcsk9值降低了至少約60％。在一些實施方案中，血清pcsk9值降低了至少約65％。在一些實施方案中，血清pcsk9值降低了至少約70％。在一些實施方案中，血清pcsk9值降低了至少約75％。在一些實施方案中，血清pcsk9值降低了至少約80％。在一些實施方案中，血清pcsk9值降低了至少約85％。在一些實施方案中，血清pcsk9值降低了至少約90％。在一些方面，本發明包括一種降低患者的總膽固醇水平的方法，所述方法包括向有需要的患者施用一定劑量的至少一種抗pcsk9抗體，並且其中所述劑量的抗pcsk9抗體是根據選自由以下組成的組的日程安排施用：(1)每周(qw)至少約14mg；(2)每周(qw)至少約35mg的量；(3)每周(qw)至少約45mg的量；(4)每隔一周(q2w)至少約70mg的量；(5)每兩周(q2w)至少約105mg的量；(6)每隔一周(q2w)至少約140mg的量；(7)每兩周或每隔一周(q2w)至少約150mg的量；(8)每兩周或每隔一周(q2w)至少約280mg的量；(9)每四周(q4w)至少約150mg的量；(10)每四周(q4w)至少約160mg的量；(11)每四周(q4w)至少約170mg的量；(12)每四周(q4w)至少約180mg的量；(13)每四周(q4w)至少約190mg的量；(14)每四周(q4w)至少約200mg的量；(15)每四周(q4w)至少約280mg的量；(16)每四周(q4w)至少約350mg的量；(17)每四周(q4w)至少約420mg的量；(18)每四周(q4w)至少約1000mg的量；(19)每四周(q4w)至少約2000mg的量；以及(20)每四周(q4w)至少約3000mg的量。在一些實施方案中，如與給藥前總膽固醇水平相比，所述總膽固醇水平降低了至少約20％。在一些實施方案中，總膽固醇水平降低了至少約25％。在一些實施方案中，總膽固醇水平降低了至少約30％。在一些實施方案中，總膽固醇水平降低了至少約35％。在一些實施方案中，總膽固醇水平降低了至少約40％。在一些實施方案中，總膽固醇水平降低了至少約45％。在一些實施方案中，總膽固醇水平降低了至少約50％。在一些實施方案中，總膽固醇水平降低了至少約55％。在一些實施方案中，總膽固醇水平降低了至少約60％。在一些方面，本發明包括一種降低患者的非hdl膽固醇水平的方法，所述方法包括向有需要的患者施用一定劑量的至少一種抗pcsk9抗體，並且其中所述劑量的抗pcsk9抗體是根據選自由以下組成的組的日程安排施用：(1)每周(qw)至少約14mg；(2)每周(qw)至少約35mg的量；(3)每周(qw)至少約45mg的量；(4)每隔一周(q2w)至少約70mg的量；(5)每兩周(q2w)至少約105mg的量；(6)每隔一周(q2w)至少約140mg的量；(7)每兩周或每隔一周(q2w)至少約150mg的量；(8)每兩周或每隔一周(q2w)至少約280mg的量；(9)每四周(q4w)至少約150mg的量；(10)每四周(q4w)至少約160mg的量；(11)每四周(q4w)至少約170mg的量；(12)每四周(q4w)至少約180mg的量；(13)每四周(q4w)至少約190mg的量；(14)每四周(q4w)至少約200mg的量；(15)每四周(q4w)至少約280mg的量；(16)每四周(q4w)至少約350mg的量；(17)每四周(q4w)至少約420mg的量；(18)每四周(q4w)至少約1000mg的量；(19)每四周(q4w)至少約2000mg的量；以及(20)每四周(q4w)至少約3000mg的量。在一些實施方案中，如與給藥前非hdl膽固醇水平相比，所述非hdl膽固醇水平降低了至少約30％。在一些實施方案中，非hdl膽固醇水平降低了至少約35％。在一些實施方案中，非hdl膽固醇水平降低了至少約40％。在一些實施方案中，非hdl膽固醇水平降低了至少約45％。在一些實施方案中，非hdl膽固醇水平降低了至少約50％。在一些實施方案中，非hdl膽固醇水平降低了至少約55％。在一些實施方案中，非hdl膽固醇水平降低了至少約60％。在一些實施方案中，非hdl膽固醇水平降低了至少約65％。在一些實施方案中，非hdl膽固醇水平降低了至少約70％。在一些實施方案中，非hdl膽固醇水平降低了至少約75％。在一些實施方案中，非hdl膽固醇水平降低了至少約80％。在一些實施方案中，非hdl膽固醇水平降低了至少約85％。在一些方面，本發明包括一種降低患者的apob水平的方法，所述方法包括向有需要的患者施用一定劑量的至少一種抗pcsk9抗體，並且其中所述劑量的抗pcsk9抗體是根據選自由以下組成的組的日程安排施用：(1)每周(qw)至少約14mg；(2)每周(qw)至少約35mg的量；(3)每周(qw)至少約45mg的量；(4)每隔一周(q2w)至少約70mg的量；(5)每兩周(q2w)至少約105mg的量；(6)每隔一周(q2w)至少約140mg的量；(7)每兩周或每隔一周(q2w)至少約150mg的量；(8)每兩周或每隔一周(q2w)至少約280mg的量；(9)每四周(q4w)至少約150mg的量；(10)每四周(q4w)至少約160mg的量；(11)每四周(q4w)至少約170mg的量；(12)每四周(q4w)至少約180mg的量；(13)每四周(q4w)至少約190mg的量；(14)每四周(q4w)至少約200mg的量；(15)每四周(q4w)至少約280mg的量；(16)每四周(q4w)至少約350的量；(17)每四周(q4w)至少約420mg的量。在一些實施方案中，如與給藥前apob水平相比，所述apob水平降低了至少約20％。在一些實施方案中，apob水平降低了至少約25％。在一些實施方案中，apob水平降低了至少約30％。在一些實施方案中，apob水平降低了至少約35％。在一些實施方案中，apob水平降低了至少約40％。在一些實施方案中，apob水平降低了至少約45％。在一些實施方案中，apob水平降低了至少約50％。在一些實施方案中，apob水平降低了至少約55％。在一些實施方案中，apob水平降低了至少約60％。在一些實施方案中，apob水平降低了至少約65％。在一些實施方案中，apob水平降低了至少約70％。在一些實施方案中，apob水平降低了至少約75％。在一些方面，本發明包括一種降低患者的脂蛋白a(「lp(a)」)水平的方法，所述方法包括向有需要的患者施用一定劑量的至少一種抗pcsk9抗體，並且其中所述劑量的抗pcsk9抗體是根據選自由以下組成的組的日程安排施用：(1)每周(qw)至少約14mg；(2)每周(qw)至少約35mg的量；(3)每周(qw)至少約45mg的量；(4)每隔一周(q2w)至少約70mg的量；(5)每兩周(q2w)至少約105mg的量；(6)每隔一周(q2w)至少約140mg的量；(7)每兩周或每隔一周(q2w)至少約150mg的量；(8)每兩周或每隔一周(q2w)至少約280mg的量；(9)每四周(q4w)至少約150mg的量；(10)每四周(q4w)至少約160mg的量；(11)每四周(q4w)至少約170mg的量；(12)每四周(q4w)至少約180mg的量；(13)每四周(q4w)至少約190mg的量；(14)每四周(q4w)至少約200mg的量；(15)每四周(q4w)至少約280mg的量；(16)每四周(q4w)至少約350的量；(17)每四周(q4w)至少約420mg的量；(18)每四周(q4w)至少約1000mg的量；(19)每四周(q4w)至少約2000mg的量；以及(20)每四周(q4w)至少約3000mg的量。在一些實施方案中，如與給藥前lp(a)水平相比，所述lp(a)水平降低了至少約10％。在一些實施方案中，lp(a)水平降低了至少約15％。在一些實施方案中，lp(a)水平降低了至少約20％。在一些實施方案中，lp(a)水平降低了至少約25％。在一些實施方案中，lp(a)水平降低了至少約30％。在一些實施方案中，lp(a)水平降低了至少約35％。在一些實施方案中，lp(a)水平降低了至少約40％。在一些實施方案中，lp(a)水平降低了至少約45％。在一些實施方案中，lp(a)水平降低了至少約50％。在一些實施方案中，lp(a)水平降低了至少約55％。在一些實施方案中，lp(a)水平降低了至少約60％。在一些實施方案中，lp(a)水平降低了至少約65％。在一些方面，本發明包括一種治療或預防患者的膽固醇相關疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用約10mg至約3000mg劑量的至少一種本文所述的抗pcsk9抗體。在一些實施方案中，劑量為約10mg至約70mg的至少一種抗pcsk9抗體，每周施用一次(qw)。在一些實施方案中，劑量為約14mg至約45mg的至少一種抗pcsk9抗體，每周施用一次。在一些實施方案中，劑量為約14mg至約35mg的至少一種抗pcsk9抗體，每周施用一次。在一些實施方案中，劑量為約70mg至約420mg的至少一種抗pcsk9抗體，每2周施用一次(q2w)。在一些實施方案中，劑量為約70mg至約350mg的至少一種抗pcsk9抗體，每2周施用一次(q2w)。在一些實施方案中，劑量為約105mg至約350mg的至少一種抗pcsk9抗體，每2周施用一次(q2w)。在一些實施方案中，劑量為約140mg至約280mg的至少一種抗pcsk9抗體，每2周施用一次(q2w)。在一些實施方案中，劑量為約150mg至約280mg的至少一種抗pcsk9抗體，每兩周施用一次(q2w)。在一些實施方案中，劑量為約150mg至約200mg的至少一種抗pcsk9抗體，每兩周施用一次(q2w)。在一些實施方案中，劑量為約150mg至約480mg的至少一種抗pcsk9抗體，每四周施用一次(q4w)。在一些實施方案中，劑量為約150mg至約200mg的至少一種抗pcsk9抗體，每四周施用一次(q4w)。在一些實施方案中，劑量為約200mg至約480mg的至少一種抗pcsk9抗體，每四周施用一次(q4w)。在一些實施方案中，劑量為約250mg至約480mg的至少一種抗pcsk9抗體，每四周施用一次(q4w)。在一些實施方案中，劑量為約280mg至約420mg的至少一種抗pcsk9抗體，每四周施用一次(q4w)。在一些實施方案中，劑量為約350mg至約420mg的至少一種抗pcsk9抗體，每四周施用一次。在一些實施方案中，劑量為每四周(q4w)約1000mg。在一些實施方案中，劑量為每四周(q4w)約2000mg。在一些實施方案中，劑量為每四周(q4w)約3000mg。在一些實施方案中，如與給藥前血清ldl膽固醇水平相比，所述血清ldl膽固醇水平降低了至少約15％。在一些實施方案中，所述血清ldl膽固醇水平降低了至少約20％。在一些實施方案中，所述血清ldl膽固醇水平降低了至少約25％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約30％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約35％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約40％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約45％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約50％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約55％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約60％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約65％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約70％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約75％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約80％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約85％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約90％。在一些實施方案中，膽固醇相關疾病是雜合子家族性高膽固醇血症、純合子家族性高膽固醇血症、非家族性高膽固醇血症、高脂血症或血脂異常。在一些方面，本發明包括一種治療或預防患者的膽固醇相關疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用一定劑量的至少一種抗pcsk9抗體，並且其中所述劑量的抗pcsk9抗體是根據選自由以下組成的組的日程安排施用：(1)每周(qw)至少約14mg；(2)每周(qw)至少約35mg的量；(3)每周(qw)至少約45mg的量；(4)每隔一周(q2w)至少約70mg的量；(5)每兩周(q2w)至少約105mg的量；(6)每隔一周(q2w)至少約140mg的量；(7)每兩周或每隔一周(q2w)至少約150mg的量；(8)每兩周或每隔一周(q2w)至少約280的量；(9)每四周(q4w)至少約150mg的量；(10)每四周(q4w)至少約160mg的量；(11)每四周(q4w)至少約170mg的量；(12)每四周(q4w)至少約180mg的量；(13)每四周(q4w)至少約190mg的量；(14)每四周(q4w)至少約200mg的量；(15)每四周(q4w)至少約280mg的量；(16)每四周(q4w)至少約350的量；(17)每四周(q4w)至少約420mg的量；(18)每四周(q4w)至少約1000mg的量；(19)每四周(q4w)至少約2000mg的量；以及(20)每四周(q4w)至少約3000mg的量。在一些實施方案中，如與給藥前血清ldl膽固醇水平相比，所述血清ldl膽固醇水平降低了至少約15％。在一些實施方案中，所述血清ldl膽固醇水平降低了至少約20％。在一些實施方案中，所述血清ldl膽固醇水平降低了至少約25％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約30％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約35％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約40％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約45％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約50％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約55％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約60％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約65％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約70％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約75％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約80％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約85％。在一些實施方案中，血清ldl膽固醇水平降低了至少約90％。在一些實施方案中，抗pcsk9抗體為21b12、26h5、31h4、8a3、11f1和/或8a1。在一些實施方案中，所述膽固醇相關疾病是雜合子家族性高膽固醇血症、純合子家族性高膽固醇血症、非家族性高膽固醇血症、高脂血症或血脂異常。在一些方面，本發明包括藥物製劑，其包含至少一種選自由21b12、26h5、31h4、8a3、11f1及8a1組成的組的抗pcsk9抗體。本發明的其它實施方案將易於根據本文提供的公開顯而易知。附圖簡述圖1a描述pcsk9的成熟形式的胺基酸序列，其中前結構域加下劃線。圖1b1-1b4描述pcsk9的胺基酸和核酸序列，其中前結構域加下劃線且信號序列用粗體表示。圖2a-2d為不同抗原結合蛋白的各種輕鏈的序列比較表。圖2c接續圖2a中開始的序列。圖2d接續圖2b上開始的序列。圖3a-3d為不同抗原結合蛋白的各種重鏈的序列比較表。圖3c接續圖3a中開始的序列。圖3d接續圖3b上開始的序列。圖3e-3jj描述抗原結合蛋白的一些實施方案的可變域的胺基酸和核酸序列。圖3kk描述各種恆定域的胺基酸序列。圖3ll-3bbb描述抗原結合蛋白的一些實施方案的可變域的胺基酸和核酸序列。圖3ccc-3jjj為抗原結合蛋白的一些實施方案的各種重鏈及輕鏈的序列比較表。圖4a為抗原結合蛋白與人類pcsk9的結合曲線。圖4b為抗原結合蛋白與人類pcsk9的結合曲線。圖4c為抗原結合蛋白與食蟹獼猴pcsk9的結合曲線。圖4d為抗原結合蛋白與食蟹獼猴pcsk9的結合曲線。圖4e為抗原結合蛋白與小鼠pcsk9的結合曲線。圖4f為抗原結合蛋白與小鼠pcsk9的結合曲線。圖5a描述涉及pcsk9及不同抗原結合蛋白的sdspage實驗的顯示蛋白質的相對純度和濃度的結果。圖5b和5c描述21b12的來自biacore溶液平衡測定的圖。圖5d描述來自biacore捕捉測定的動力學的圖。圖5e描述描繪3種abp的分級(binning)結果的柱狀圖。圖6a為體外pcsk9:ldlr結合測定中針對pcsk9的抗原結合蛋白31h4igg2的抑制曲線。圖6b為體外pcsk9:ldlr結合測定中針對pcsk9的抗原結合蛋白31h4igg4的抑制曲線。圖6c為體外pcsk9:ldlr結合測定中針對pcsk9的抗原結合蛋白21b12igg2的抑制曲線。圖6d為體外pcsk9:ldlr結合測定中針對pcsk9的抗原結合蛋白21b12igg4的抑制曲線。圖7a為細胞ldl攝取測定中抗原結合蛋白31h4igg2的抑制曲線，其顯示abp降低pcsk9的ldl攝取阻斷效應的作用。圖7b為細胞ldl攝取測定中抗原結合蛋白31h4igg4的抑制曲線，其顯示abp降低pcsk9的ldl攝取阻斷效應的作用。圖7c為細胞ldl攝取測定中抗原結合蛋白21b12igg2的抑制曲線，其顯示abp降低pcsk9的ldl攝取阻斷效應的作用。圖7d為細胞ldl攝取測定中抗原結合蛋白21b12igg4的抑制曲線，其顯示abp降低pcsk9的ldl攝取阻斷效應的作用。圖8a為描述abp31h4在小鼠中降低血清膽固醇的能力的圖，其中變化是相對於igg對照治療的小鼠(*p<0.01)。圖8b為描述abp31h4在小鼠中降低血清膽固醇的能力的圖，其中變化是相對於時間＝0小時(#p，0.05)。圖8c為描述abp31h4對c57bl/6小鼠的hdl膽固醇水平的影響的圖(*p<0.01)。圖8d為描述abp31h4對c57bl/6小鼠的hdl膽固醇水平的影響的圖(#p<0.05)。圖9描述在各個時間點之後abp31h4增加存在的肝臟ldlr蛋白的量的能力的蛋白質印跡分析。圖10a為描述抗原結合蛋白31h4降低野生型小鼠的總血清膽固醇的能力(相對值)的圖。圖10b為描述抗原結合蛋白31h4降低野生型小鼠的hdl的能力的圖。圖10c為描述不同抗原結合蛋白31h4和16f12降低血清膽固醇的能力的圖。圖11a描述用於測試抗原結合蛋白降低血清膽固醇的持續時間及能力的注射方案。圖11b為描述圖11a中的方案的結果的圖。圖12a描述hepg2細胞中響應於他汀類與abp21b12的組合的ldlr水平。圖12b描述hepg2細胞中響應於他汀類與abp31h4的組合的ldlr水平。圖12c描述hepg2細胞中響應於他汀類與abp25a7.1(一種非中和性抗體)(與中和性抗體「25a7」不同)的組合的ldlr水平。圖12d描述過度表達pcsk9的hepg2細胞中響應於他汀類與abp21b12的組合的ldlr水平。圖12e描述過度表達pcsk9的hepg2細胞中響應於他汀類與abp31h4的組合的ldlr水平。圖12f描述過度表達pcsk9的hepg2細胞中響應於他汀類與abp25a7.1(一種非中和性抗體)(與中和性抗體「25a7」不同)的組合的ldlr水平。圖13a描述針對pcsk9的不同abp的各種輕鏈胺基酸序列。點(.)指示無胺基酸。圖13b描述針對pcsk9的不同abp的輕鏈支序圖。圖13c描述針對pcsk9的不同abp的各種重鏈胺基酸序列。點(.)指示無胺基酸。圖13d描述針對pcsk9的不同abp的重鏈樹狀圖。圖13e描述輕鏈cdr和重鏈cdr的比較以及對產生共有序列的群組的指定。圖13f描述群組1和2的共有序列。圖13g描述群組3和4的共有序列。圖13h描述群組1和2的共有序列。點(.)指示一致殘基。圖13i描述群組2的共有序列。點(.)指示一致殘基。圖13j描述群組3和4的共有序列。點(.)指示一致殘基。圖14為展示接受多劑量的抗pcsk9抗體(21b12)的患者的ldl-c水平降低的圖。圖15為展示接受多劑量的抗pcsk9抗體(21b12)的服用低至中等及高劑量他汀類的患者的ldl-c水平降低的圖。圖16為展示接受多劑量的抗pcsk9抗體(21b12)的患者的apob水平降低的圖。圖17為展示接受多劑量的抗pcsk9抗體(21b12)的服用低至中等及高劑量他汀類的患者的脂蛋白a(「lp(a)」)水平降低的柱狀圖。圖18為展示接受多劑量的抗pcsk9抗體(21b12)的患有雜合子家族性高膽固醇血症(「hefh」)的患者的ldl-c水平降低的圖。圖19為展示接受多劑量的抗pcsk9抗體(21b12)的患有雜合子家族性高膽固醇血症(「hefh」)的患者的pcsk9水平降低的圖。圖20為展示接受多劑量的抗pcsk9抗體(21b12)的患有雜合子家族性高膽固醇血症(「hefh」)的患者的總膽固醇水平降低的圖。圖21為展示接受多劑量的抗pcsk9抗體(21b12)的患有雜合子家族性高膽固醇血症(「hefh」)的患者的非hdl膽固醇水平降低的圖。圖22為展示接受多劑量的抗pcsk9抗體(21b12)的患有雜合子家族性高膽固醇血症(「hefh」)的患者的apob水平降低的圖。圖23為展示接受多劑量的抗pcsk9抗體(21b12)的患有雜合子家族性高膽固醇血症(「hefh」)的患者的脂蛋白a(「lp(a)」)降低的柱狀圖。圖24a為展示與患者的ldl-c降低相關的集合數據的圖，所述患者來自實施例22-25中所述的四個研究且歷經12周每隔一周(q2w)接受不同劑量的抗pcsk9抗體(21b12)。圖24b為展示與患者的ldl-c降低相關的集合數據的圖，所述患者來自實施例22-25中所述的四個研究且歷經12周每四周(q4w)接受不同劑量的抗pcsk9抗體(21b12)。圖25a為展示與患者的lp(a)降低相關的集合數據的柱狀圖，所述患者來自實施例22-25中所述的四個研究且歷經12周每隔一周(q2w)或每4周(q4w)接受不同劑量的抗pcsk9抗體(21b12)。圖25b為展示與患者的hdl-c降低相關的集合數據的柱狀圖，所述患者來自實施例22-25中所述的四個研究且歷經12周每隔一周(q2w)或每4周(q4w)接受不同劑量的抗pcsk9抗體(21b12)。圖25c為展示與患者的甘油三酯降低相關的集合數據的柱狀圖，所述患者來自實施例22-25中所述的四個研究且歷經12周每隔一周(q2w)或每4周(q4w)接受不同劑量的抗pcsk9抗體(21b12)。圖25d為展示與患者的vldl-c降低相關的集合數據的柱狀圖，所述患者來自實施例22-25中所述的四個研究且歷經12周每隔一周(q2w)或每4周(q4w)接受不同劑量的抗pcsk9抗體(21b12)。圖26為展示含有不同穩定劑/賦形劑的抗pcsk9抗體(21b12)製劑的粘度的柱狀圖。圖27為展示穩定劑/賦形劑脯氨酸能夠降低具有高蛋白質濃度的抗pcsk9抗體(21b12)製劑的粘度的圖。圖28a為展示不同濃度的抗pcsk9抗體21b12在包含10mm乙酸鈉及9％蔗糖(ph5.2)的製劑中在25℃及40℃下的粘度的圖。圖28b為展示不同濃度的抗pcsk9抗體21b12在包含10mm乙酸鈉及9％蔗糖(ph5.2)的製劑中在25℃及40℃下，相較於在包含10mm乙酸鈉、125mm精氨酸及3％蔗糖(ph5.0)的製劑中在25℃及40℃下的粘度的圖。圖28c為展示不同濃度的抗pcsk9抗體21b12在包含10mm乙酸鈉及9％蔗糖(ph5.2)的製劑中在25℃及40℃下，相較於在包含10mm乙酸鈉、100mm蛋氨酸及4％蔗糖(ph5.0)的製劑中在25℃及40℃下的粘度的圖。圖28d為展示不同濃度的抗pcsk9抗體21b12在包含10mm乙酸鈉及9％蔗糖(ph5.2)的製劑中在25℃及40℃下，相較於在包含10mm乙酸鈉及250mm脯氨酸(ph5.0)的製劑中在25℃及40℃下的粘度的圖。圖29a為展示歷經6個月10μm粒子在抗pcsk9抗體(即21b12)製劑的不同製劑中的數目的柱狀圖。圖29b為展示歷經6個月25μm粒子在抗pcsk9抗體(即21b12)製劑的不同製劑中的數目的柱狀圖。圖30a為展示歷經4個月10μm粒子在抗pcsk9抗體(即11f1)製劑的不同製劑中的數目的柱狀圖。圖30b為展示歷經4個月25μm粒子在抗pcsk9抗體(即11f1)製劑的不同製劑中的數目的柱狀圖。圖31為說明競爭測定中11f1與pcskp、pcsk2、pcsk1、pcsk7及弗林蛋白酶的結合特異性的圖，其中od450繪製在垂直軸上且pcsk9的濃度(ug/ml)繪製在水平軸上。圖32為展示競爭測定中11f1抑制ldlr:d374ypcsk9結合的劑量反應曲線的圖，其中od450繪製在垂直軸上且log[11f1](pm)繪製在水平軸上。圖33為描述競爭測定中11f1抑制ldlr:wtpcsk9結合的劑量反應曲線的圖，其中od450繪製在垂直軸上且log[11f1](pm)繪製在水平軸上。圖34為描述11f1阻斷hepg2細胞中由人類d374ypcsk9介導的ldl攝取降低的能力的劑量反應曲線的圖，其中相對螢光單位(×104)繪製在垂直軸上且log[11f1](nm)繪製在水平軸上。圖35為描述11f1阻斷hepg2細胞中由人類wtpcsk9介導的ldl攝取降低的能力的劑量反應曲線的圖，其中相對螢光單位繪製(×104)在垂直軸上且log[11f1](nm)繪製在水平軸上。圖36為描述11f1和8a3對由aav表達人類pcsk9的小鼠的血清非hdl膽固醇的影響的柱狀圖，其中非hdl-c血清濃度(mg/ml)繪製在垂直軸上且注射後時間(天)繪製在水平軸上。圖37為描述11f1和8a3對由aav表達人類pcsk9的小鼠的血清總膽固醇的影響的柱狀圖，其中血清總膽固醇(mg/ml)繪製在垂直軸上且注射後時間(天)繪製在水平軸上。圖38為描述11f1和8a3對由aav表達人類pcsk9的小鼠的血清hdl膽固醇(hdl-c)的影響的柱狀圖，其中hdl-c(mg/ml)繪製在垂直軸上且注射後時間(天)繪製在水平軸上。圖39為描述由aav表達人類pcsk9的小鼠的igg2、8a3及11f1抗體濃度概況的圖，其中血清抗體濃度(ng/ml)繪製在垂直軸上且以天計的注射後時間繪製在水平軸上。圖40為概述由aav表達人類pcsk9的小鼠的igg2、11f1及8a3的pk參數的表。圖41為描述單次皮下施用抗klh抗體(對照)、21b12、8a3及11f1對食蟹獼猴的血清ldl濃度(ldl-c)的影響的圖，其中ldl-c(mg/dl)繪製在垂直軸上且以天計的施用後時間在水平軸上。圖42為描述單次皮下施用抗klh抗體(對照)、21b12、8a3及11f1對食蟹獼猴的血清總膽固醇的影響的圖，其中總膽固醇濃度(mg/dl)繪製在垂直軸上且以天計的施用後時間在水平軸上。圖43為描述單次皮下施用抗klh抗體(對照)、21b12、8a3及11f1對食蟹獼猴的血清hdl膽固醇的影響的圖，其中hdl-c(mg/dl)繪製在垂直軸上且以天計的施用後時間在水平軸上。圖44為描述單次皮下施用抗klh抗體(對照)、21b12、8a3及11f1對食蟹獼猴的血清甘油三酯的影響的圖，其中血清甘油三酯濃度(mg/dl)繪製在垂直軸上且以天計的施用後時間在水平軸上。圖45為描述單次皮下施用抗klh抗體(對照)、21b12、8a3及11f1對食蟹獼猴的載脂蛋白b(apob)的影響的圖，其中apob濃度(mg/dl)繪製在垂直軸上且以天計的施用後時間在水平軸上。圖46為描述抗klh抗體(對照)、21b12、8a3及11f1在食蟹獼猴中的平均藥物動力學概況的圖，其中抗體濃度(ng/ml)繪製在垂直軸上且以天計的施用後時間在水平軸上。圖47為概述抗klh抗體(對照)、21b12、8a3及11f1在食蟹獼猴中的pk參數的表。圖48a描述了8a1、8a3及11f1的輕鏈胺基酸序列的比較，以及來源於所述比較的共有序列。cdr序列加下劃線。圖48b描述了8a1、8a3及11f1的重鏈胺基酸序列的比較，以及來源於所述比較的共有序列。cdr序列加下劃線。某些示例性實施方案的詳述本文公開了結合pcsk9的抗原結合蛋白(如抗體及其功能性結合片段)。在一些實施方案中，抗原結合蛋白以不同方式結合pcsk9並阻止pcsk9起作用。在一些實施方案中，抗原結合蛋白阻斷或降低pcsk9與其它物質相互作用的能力。舉例來說，在一些實施方案中，抗原結合蛋白以防止或降低pcsk9將結合ldlr的可能性的方式結合pcsk9。在其它實施方案中，抗原結合蛋白結合pcsk9但不阻斷pcsk9與ldlr相互作用的能力。在一些實施方案中，抗原結合蛋白為人類單克隆抗體。如本領域技術人員應了解，根據本公開，改變pcsk9與ldlr之間的相互作用可增加可用於結合ldl的ldlr的量，這又會降低受試者的血清ldl的量，從而使受試者的血清膽固醇水平降低。因而，針對pcsk9的抗原結合蛋白可用於治療血清膽固醇水平升高、處於血清膽固醇水平升高的風險中或可能受益於其血清膽固醇水平降低的受試者的各種方法和製劑中。因此，本文還描述了用於降低血清膽固醇、維持血清膽固醇或防止血清膽固醇增加的各種方法和技術。在一些實施方案中，抗原結合蛋白允許pcsk9與ldlr之間的結合，但抗原結合蛋白防止或降低pcsk9對ldlr的不利活性。在一些實施方案中，抗原結合蛋白防止或降低pcsk9與ldlr的結合。為了方便起見，以下章節總體上概述本文所用術語的各種含義。根據此論述，論述關於抗原結合蛋白的總體方面，之後為顯示抗原結合蛋白的各種實施方案的性質及其可如何採用的具體實施例。定義和實施方案應了解上文一般描述與下文詳細描述均僅具有示例性和說明性而不限制所要求的本發明。在本申請中，除非另外明確陳述，否則使用單數包括複數。在本申請中，除非另外陳述，否則使用「或」意指「和/或」。此外，使用術語「包括(including)」以及其它形式，如「包括(includes)」及「包括(included)」不具有限制性。此外，除非另外明確陳述，否則如「要素」或「組分」的術語涵蓋構成一個單元的要素和組分以及構成一個以上亞單位的要素和組分。此外，使用術語「部分」可包括某一部分的一部分或整個部分。本文中使用的章節標題僅出於組織目的且不應解釋為限制所述主題。本申請中引用的所有文獻或文獻的部分，包括(但不限於)專利、專利申請、文章、書籍及論文，皆據此出於任何目的以引用的方式明確整體併入本文。如根據本公開所使用，除非另外指示，否則以下術語應理解為具有以下含義：術語「前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶kexin型9」或「pcsk9」是指如seqidno:1和/或3所示的多肽或其片段、以及相關多肽，包括(但不限於)等位基因變體、剪接變體、衍生變體、取代變體、缺失變體和/或插入變體，包括添加n端蛋氨酸、融合多肽及種間同源物。在某些實施方案中，pcsk9多肽包括末端殘基，如(但不限於)前導序列殘基、靶向殘基、氨基端蛋氨酸殘基、賴氨酸殘基、標籤殘基和/或融合蛋白殘基。「pcsk9」還被稱為fh3、narc1、hchola3、前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin型9及神經細胞凋亡調控的轉化酶1。pcsk9基因編碼屬於分泌性枯草桿菌酶(subtilase)家族的蛋白酶k次家族的前蛋白轉化酶蛋白。術語「pcsk9」表示前蛋白與在前蛋白的自催化之後生成的產物兩者。當僅提及自催化的產物(如對於選擇性結合裂解的pcsk9的抗原結合蛋白)時，所述蛋白可被稱為「成熟」、「裂解的」、「加工的」或「活性」pcsk9。當僅提及非活性形式時，所述蛋白可被稱為「非活性」、「原形式」或「未加工的」形式的pcsk9。如本文所用的術語pcsk9還包括天然存在的等位基因，如突變d374y、s127r及f216l。術語pcsk9還涵蓋並有pcsk9胺基酸序列的轉譯後修飾的pcsk9分子，如已經糖基化、聚乙二醇化的pcsk9序列、信號序列已經裂解的pcsk9序列、前結構域已從催化域裂解但未與催化域分離的pcsk9序列(例如圖1a和1b)。術語「pcsk9活性」包括pcsk9的任何生物效應。在某些實施方案中，pcsk9活性包括pcsk9與底物或受體相互作用或結合的能力。在一些實施方案中，pcsk9活性由pcsk9結合ldl受體(ldlr)的能力表示。在一些實施方案中，pcsk9結合ldlr並催化涉及ldlr的反應。在一些實施方案中，pcsk9活性包括pcsk9改變(例如降低)ldlr的可用性的能力。在一些實施方案中，pcsk9活性包括pcsk9增加受試者的ldl的量的能力。在一些實施方案中，pcsk9活性包括pcsk9降低可用於結合ldl的ldlr的量的能力。在一些實施方案中，「pcsk9活性」包括由pcsk9信號傳導所引起的任何生物活性。示例性活性包括(但不限於)pcsk9結合ldlr、裂解ldlr或其它蛋白質的pcsk9酶活性、pcsk9結合除ldlr以外的促進pcsk9作用的蛋白質、pcsk9改變apob分泌(sunx-m等，「evidenceforeffectofmutantpcsk9onapoliproteinbsecretionasthecauseofunusuallyseveredominanthypercholesterolemia」,humanmoleculargenetics14:1161-1169,2005及ouguerramk等，「apolipoproteinb100metabolisminautosomal-dominanthypercholesterolemiarelatedtomutationsinpcsk9」,arteriosclerthrombvascbiol.24:1448-1453,2004)、pcsk9在肝臟再生及神經元細胞分化中的作用(seidahng等，「thesecretoryproproteinconvertaseneuralapoptosis-regulatedconvertase1(narc-1):liverregenerationandneuronaldifferentiation」pnas100:928-933,2003)、以及pcsk9在肝葡萄糖代謝中的作用(costet等，「hepaticpcsk9expressionisregulatedbynutritionalstatusviainsulinandsterolregulatoryelement-bindingprotein1c」j.biol.chem.281(10):6211-18,2006)。如本文所用的術語「高膽固醇血症」是指膽固醇水平升高到所要水平以上的病狀。在一些實施方案中，這表示血清膽固醇水平升高。在一些實施方案中，所要水平慮及本領域技術人員已知(且在本文中描述或提及)的各種「風險因素」。術語「聚核苷酸」或「核酸」包括單鏈核苷酸聚合物與雙鏈核苷酸聚合物兩者。構成聚核苷酸的核苷酸可為核糖核苷酸或脫氧核糖核苷酸或任一類型的核苷酸的修飾的形式。所述修飾包括鹼基修飾，如溴尿苷及肌苷衍生物；核糖修飾，如2',3'-二脫氧核糖；及核苷酸間鍵修飾，如硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、硒代磷酸酯、二硒代磷酸酯、苯胺硫代磷酸酯、苯胺磷酸酯及磷醯氨酸酯。術語「寡核苷酸」意指包含200個或200個以下核苷酸的聚核苷酸。在一些實施方案中，寡核苷酸的長度為10至60個鹼基。在其它實施方案中，寡核苷酸的長度為12、13、14、15、16、17、18、19或20至40個核苷酸。寡核苷酸可為例如用於構建突變基因的單鏈或雙鏈寡核苷酸。寡核苷酸可為有義或反義寡核苷酸。寡核苷酸可包括標記，包括放射性標記、螢光標記、半抗原或抗原標記，以用於檢測測定。寡核苷酸可例如用作pcr引物、克隆引物或雜交探針。「分離的核酸分子」意指基因組、mrna、cdna或合成來源的dna或rna或其某種組合，其不與在自然界中發現分離的聚核苷酸的聚核苷酸的全部或一部分締合，或其連接於其在自然界中不連接的聚核苷酸。出於本公開的目的，應了解「包含具體的核苷酸序列的核酸分子」不包括完整的染色體。除指定序列之外，「包含」指定核酸序列的分離的核酸分子還可包括多達10種或甚至多達20種其它蛋白質或其部分的編碼序列，或可包括控制所述核酸序列的編碼區的表達的可操作地連接的調控序列，和/或可包括載體序列。除非另外指定，否則本文論述的任何單鏈聚核苷酸序列的左手端為5'端；雙鏈聚核苷酸序列的左手方向稱為5'方向。5'至3'添加初生rna轉錄物的方向被稱為轉錄方向；在具有與rna轉錄物相同的序列的dna鏈上5'至rna轉錄物的5'端的序列區域被稱為「上遊序列」；在具有與rna轉錄物相同的序列的dna鏈上3'至rna轉錄物的3'端的序列區域被稱為「下遊序列」。術語「控制序列」是指可影響其所連接的編碼序列的表達和加工的聚核苷酸序列。所述控制序列的性質可取決於宿主生物體。在具體的實施方案中，原核生物的控制序列可包括啟動子、核糖體結合位點及轉錄終止序列。舉例來說，真核生物的控制序列可包括包含一個或多個轉錄因子的識別位點的啟動子、轉錄增強子序列及轉錄終止序列。「控制序列」可包括前導序列和/或融合配偶體序列。術語「載體」意指用於將蛋白質編碼信息轉移至宿主細胞中的任何分子或實體(例如核酸、質粒、噬菌體或病毒)。術語「表達載體」或「表達構建體」是指適於轉化宿主細胞且含有指導和/或控制(連同宿主細胞一起)與其可操作地連接的一個或多個異源編碼區的表達的核酸序列的載體。表達構建體可包括(但不限於)影響或控制與其可操作地連接的編碼區的轉錄、轉譯且如果存在內含子，則影響所述編碼區的rna剪接的序列。如本文所用，「可操作地連接」意指所述術語所應用的組分呈允許其在適合條件下執行其固有功能的關係。舉例來說，載體中「可操作地連接」於蛋白質編碼序列的控制序列與其連接以便在與控制序列的轉錄活性相容的條件下達成蛋白質編碼序列的表達。術語「宿主細胞」意指已用或能夠用核酸序列轉化並且進而表達目標基因的細胞。所述術語包括親本細胞的子代，不管子代在形態或基因組成方面是否與原始親本細胞一致，只要存在相關基因即可。術語「轉染」意指細胞攝取外來或外源dna，並且當外源dna已引入細胞膜內部時，細胞已被「轉染」。許多轉染技術在本領域中為熟知的且在本文中加以公開。參見例如graham等，1973,virology52:456；sambrook等，2001,molecularcloning:alaboratorymanual，同上；davis等，1986,basicmethodsinmolecularbiology,elsevier；chu等，1981,gene13:197。所述技術可用於將一個或多個外源dna部分引入適合的宿主細胞中。術語「轉化」是指細胞遺傳特徵的變化，並且當細胞已被修飾成含有新的dna或rna時，細胞已被轉化。舉例來說，當細胞通過經由轉染、轉導或其它技術引入新的遺傳物質而自其天然狀態被遺傳修飾時，所述細胞被轉化。在轉染或轉導之後，轉化的dna可通過物理整合至細胞的染色體中來與細胞的dna重組，或可以游離型元件形式短暫維持而不複製，或可以質粒形式獨立複製。當轉化的dna隨細胞分裂複製時，細胞被視為已經「穩定轉化的」。術語「多肽」或「蛋白質」意指具有天然蛋白質(即，由天然存在及非重組細胞產生的蛋白質)的胺基酸序列的大分子；或其由遺傳改造或重組細胞產生，並且包含具有天然蛋白質的胺基酸序列的分子、或缺失天然序列的一個或多個胺基酸、在天然序列中添加一個或多個胺基酸和/或取代天然序列的一個或多個胺基酸的分子。所述術語還包括一個或多個胺基酸為相應的天然存在的胺基酸及聚合物的化學類似物的胺基酸聚合物。術語「多肽」及「蛋白質」明確涵蓋pcsk9抗原結合蛋白、抗體或缺失抗原結合蛋白的一個或多個胺基酸、在抗原結合蛋白中添加一個或多個胺基酸和/或取代抗原結合蛋白的一個或多個胺基酸的序列。術語「多肽片段」是指相較於全長天然蛋白質，具有氨基端缺失、羧基端缺失和/或內部缺失的多肽。相較於天然蛋白質，所述片段還可含有修飾的胺基酸。在某些實施方案中，片段的長度為約5個至500個胺基酸。舉例來說，片段的長度可為至少5個、6個、8個、10個、14個、20個、50個、70個、100個、110個、150個、200個、250個、300個、350個、400個或450個胺基酸。適用的多肽片段包括抗體的免疫功能性片段，包括結合域。在pcsk9結合抗體的情況下，適用的片段包括(但不限於)cdr區、重鏈和/或輕鏈的可變域、抗體鏈的一部分或其僅包括兩個cdr的可變區及其類似物。所提及的術語「分離的蛋白質」意指主題蛋白質(1)不含至少一些通常將與其一起存在的其它蛋白質，(2)基本上不含來自同一來源，例如來自同一物種的其它蛋白質，(3)由來自不同物種的細胞表達，(4)已與至少約50％的在自然界中與其締合的聚核苷酸、脂質、碳水化合物或其它物質分離，(5)可操作地與在自然界中不與其締合的多肽締合(通過共價或非共價相互作用)，或(6)不存在於自然界中。通常，「分離的蛋白質」構成給定樣品的至少約5％、至少約10％、至少約25％或至少約50％。合成來源的基因組dna、cdna、mrna或其它rna或其任何組合可編碼所述分離的蛋白質。優選地，分離的蛋白質實質上不含見於其自然環境中的會干擾其治療、診斷、防治、研究或其它用途的蛋白質或多肽或其它汙染物。術語「胺基酸」包括其在本領域中的通常含義。多肽(例如抗原結合蛋白或抗體)的「變體」包含以下胺基酸序列：其中相對於另一多肽序列，在所述胺基酸序列中插入、缺失和/或取代有一個或多個胺基酸殘基。變體包括融合蛋白。術語「同一性」是指兩個或更多個多肽分子或兩個或更多個核酸分子的序列之間的關係，如通過比對和比較序列所確定。「同一性百分比」意指所比較的分子中的胺基酸或核苷酸之間的相同殘基的百分比並且是基於所比較的分子中最小分子的大小來計算。對於這些計算，優選通過具體的數學模型或電腦程式(即「算法」)處理比對中的空位(如果存在的話)。可用於計算所比對的核酸或多肽的同一性的方法包括以下文獻中所述的方法：computationalmolecularbiology,(lesk,a.m.編),1988,newyork:oxforduniversitypress；biocomputinginformaticsandgenomeprojects,(smith,d.w.編),1993,newyork:academicpress；computeranalysisofsequencedata,parti,(griffin,a.m.和griffin,h.g.編),1994,newjersey:humanapress；vonheinje,g.,1987,sequenceanalysisinmolecularbiology,newyork:academicpress；sequenceanalysisprimer,(gribskov,m.和devereux,j.編),1991,newyork:m.stocktonpress；以及carillo等，1988,siamj.appliedmath.48:1073。在計算同一性百分比時，通常以產生序列間最大匹配的方式比對所比較的序列。可用於測定同一性百分比的電腦程式的一個實例為包括gap的gcg程序包(devereux等，1984,nucl.acidres.12:387；geneticscomputergroup,universityofwisconsin,madison,wi)。計算機算法gap是用於比對有待測定序列同一性百分比的兩個多肽或聚核苷酸。將序列進行比對以實現其各自的胺基酸或核苷酸的最佳匹配(如通過算法所測定的「匹配跨度」)。算法聯合使用空位開放罰分(其根據3×平均對角線來計算，其中「平均對角線」為所用判斷矩陣的對角線的平均值；「對角線」為由具體判斷矩陣指定給各完全胺基酸匹配的分值或數值)；及空位擴展罰分(通常為1/10×空位開放罰分)以及判斷矩陣(如pam250或blosum62)。在某些實施方案中，算法還使用標準判斷矩陣(對於pam250判斷矩陣，參見dayhoff等，1978,atlasofproteinsequenceandstructure5:345-352；對於blosum62判斷矩陣，參見henikoff等，1992,proc.natl.acad.sci.u.s.a.89:10915-10919)。可用於使用gap程序測定多肽或核苷酸序列的同一性百分比的參數的實例為以下參數：●算法：needleman等，1970,j.mol.biol.48:443-453●判斷矩陣：blosum62，來自henikoff等，1992，同上●空位罰分：12(但無末端空位罰分)●空位長度罰分：4●類似性閾值：0用於比對兩個胺基酸序列的某些比對方案僅可使兩個序列的較短區域匹配，並且這個小比對區域可具有極高序列同一性，即使兩個全長序列之間不存在顯著關係。因此，如果需要產生跨越目標多肽的至少50個或其它數目的連續的胺基酸的比對，那麼可調整所選的比對方法(gap程序)。如本文所用，20種常規(例如天然存在)的胺基酸及其縮寫遵循常規用法。參見immunology--asynthesis(第2版，e.s.golub和d.r.gren編，sinauerassociates,sunderland,mass.(1991))，其出於任何目的以引用的方式併入本文。20種常規胺基酸的立體異構體(例如d-胺基酸)、非天然胺基酸(如α,α-雙取代的胺基酸)、n-烷基胺基酸、乳酸及其它非常規的胺基酸也可為本發明多肽的適合組分。非常規的胺基酸的實例包括：4-羥基脯氨酸、γ-羧基穀氨酸、ε-n,n,n-三甲基賴氨酸、ε-n-乙醯賴氨酸、o-磷酸絲氨酸、n-乙醯絲氨酸、n-甲醯蛋氨酸、3-甲基組氨酸、5-羥基賴氨酸、σ-n-甲基精氨酸及其它類似胺基酸及亞胺基酸(例如4-羥基脯氨酸)。在本文所用的多肽記法中，根據標準用法及慣例，左手方向為氨基端方向而右手方向為羧基端方向。類似地，除非另外指定，否則單鏈聚核苷酸序列的左手端為5'端；雙鏈聚核苷酸序列的左手方向稱為5'方向。5'至3'添加初生rna轉錄物的方向稱為轉錄方向；在具有與rna相同的序列的dna鏈上5'至rna轉錄物的5'端的序列區域被稱為「上遊序列」；在具有與rna相同的序列的dna鏈上3'至rna轉錄物的3'端的序列區域被稱為「下遊序列」。保守性胺基酸取代可涵蓋非天然存在的胺基酸殘基，其通常通過化學肽合成而非通過於生物系統中合成而併入。這些包括肽模擬物及胺基酸部分的其它逆向或反向形式。天然存在的殘基可基於共同側鏈性質進行分類：1)疏水性：正亮氨酸、met、ala、val、leu、ile；2)中性親水性：cys、ser、thr、asn、gln；3)酸性：asp、glu；4)鹼性：his、lys、arg；5)影響鏈定向的殘基：gly、pro；以及6)芳族：trp、tyr、phe。舉例來說，非保守性取代可涉及這些類別中的一類的成員交換成另一類的成員。所述取代的殘基可例如引入人類抗體的與非人類抗體同源的區域中或引入分子的非同源區域中。在根據某些實施方案對抗原結合蛋白或pcsk9蛋白作出變化時，可考慮胺基酸的親水指數。已基於各胺基酸的疏水性及電荷特徵對其指定親水指數。它們為：異亮氨酸(+4.5)；纈氨酸(+4.2)；亮氨酸(+3.8)；苯丙氨酸(+2.8)；半胱氨酸/胱氨酸(+2.5)；蛋氨酸(+1.9)；丙氨酸(+1.8)；甘氨酸(-0.4)；蘇氨酸(-0.7)；絲氨酸(-0.8)；色氨酸(-0.9)；酪氨酸(-1.3)；脯氨酸(-1.6)；組氨酸(-3.2)；穀氨酸(-3.5)；穀氨醯胺(-3.5)；天冬氨酸(-3.5)；天冬醯胺(-3.5)；賴氨酸(-3.9)；以及精氨酸(-4.5)。本領域中了解親水胺基酸指數在對蛋白質賦予相互作用性生物功能方面的重要性。kyte等，j.mol.biol.,157:105-131(1982)。已知某些胺基酸可被取代成具有類似親水指數或分值的其它胺基酸且仍然保留類似的生物活性。在某些實施方案中，在基於親水指數作出變化時，包括親水指數在±2內的胺基酸的取代。在某些實施方案中，包括親水指數在±1內的胺基酸的取代，並且在某些實施方案中，包括親水指數在±0.5內的胺基酸的取代。本領域中還應了解，類似胺基酸的取代可基於親水性有效地進行，尤其在由此產生的生物功能性蛋白質或肽旨在用於免疫學實施方案中時，如在本發明的情況下。在某些實施方案中，蛋白質的如受其鄰近胺基酸的親水性管控的最大局部平均親水性與其免疫原性及抗原性相關，即與蛋白質的生物性質相關。以下親水性值已指定給這些胺基酸殘基：精氨酸(+3.0)；賴氨酸(+3.0)；天冬氨酸(+3.0±1)；穀氨酸(+3.0±1)；絲氨酸(+0.3)；天冬醯胺(+0.2)；穀氨醯胺(+0.2)；甘氨酸(0)；蘇氨酸(-0.4)；脯氨酸(-0.5±1)；丙氨酸(-0.5)；組氨酸(-0.5)；半胱氨酸(-1.0)；蛋氨酸(-1.3)；纈氨酸(-1.5)；亮氨酸(-1.8)；異亮氨酸(-1.8)；酪氨酸(-2.3)；苯丙氨酸(-2.5)以及色氨酸(-3.4)。在基於類似親水性值作出變化時，在某些實施方案中，包括親水性值在±2內的胺基酸的取代，在某些實施方案中，包括親水性值在±1內的胺基酸的取代，並且在某些實施方案中，包括親水性值在±0.5內的胺基酸的取代。還可基於親水性從一級胺基酸序列鑑定表位。這些區域又被稱為「表位核心區」。示例性胺基酸取代列舉於表1中。表1胺基酸取代術語「衍生物」是指包括除胺基酸(或核酸)的插入、缺失或取代以外的化學修飾的分子。在某些實施方案中，衍生物包含共價修飾，包括(但不限於)與聚合物、脂質或其它有機或無機部分進行化學鍵結。在某些實施方案中，化學修飾的抗原結合蛋白的循環半衰期可長於未化學修飾的抗原結合蛋白。在某些實施方案中，化學修飾的抗原結合蛋白對所要細胞、組織和/或器官的靶向能力可得以改進。在一些實施方案中，衍生的抗原結合蛋白被共價修飾成包括一個或多個水溶性聚合物連接物，包括(但不限於)聚乙二醇、聚氧乙二醇或聚丙二醇。參見例如以下美國專利號：4,640,835、4,496,689、4,301,144、4,670,417、4,791,192及4,179,337。在某些實施方案中，衍生的抗原結合蛋白包含一種或多種聚合物，包括(但不限於)單甲氧基-聚乙二醇、葡聚糖、纖維素或其它碳水化合物基聚合物、聚-(n-乙烯基吡咯烷酮)-聚乙二醇、丙二醇均聚物、聚環氧丙烷/環氧乙烷共聚物、聚氧乙烯多元醇(例如甘油)及聚乙烯醇、以及所述聚合物的混合物。在某些實施方案中，衍生物被聚乙二醇(peg)亞單位共價修飾。在某些實施方案中，在衍生物的一個或多個特定位置處，例如在氨基端處鍵結一個或多個水溶性聚合物。在某些實施方案中，一種或多種水溶性聚合物隨機連接至衍生物的一個或多個側鏈。在某些實施方案中，peg用於改進抗原結合蛋白的治療能力。在某些實施方案中，peg用於改進人源化抗體的治療能力。某些此類方法例如論述於美國專利號6,133,426中，其據此出於任何目的以引用的方式併入本文。肽類似物通常作為性質類似於模板肽的非肽藥物用於藥物產業中。這些類型的非肽化合物稱為「肽模擬物(peptidemimetic)」或「肽仿真物(peptidomimetic)」。fauchere,j.,adv.drugres.,15:29(1986)；veber和freidinger,tins，第392頁(1985)；及evans等，j.med.chem.,30:1229(1987)，其出於任何目的以引用的方式併入本文。所述化合物常藉助於計算機化分子建模來開發。在結構上類似於治療上適用的肽的肽模擬物可用於產生類似的治療或防治效應。一般來說，肽仿真物在結構上類似於範式多肽(即具有生物化學性質或藥理學活性的多肽)，如人類抗體，但一個或多個肽鍵任選地通過本領域中熟知的方法由選自以下的鍵置換：--ch2nh--、--ch2s--、--ch2-ch2--、--ch＝ch-(順式和反式)、--coch2--、--ch(oh)ch2--及--ch2so--。用相同類型的d-胺基酸系統性取代共有序列的一個或多個胺基酸(例如d-賴氨酸替代l-賴氨酸)可用於某些實施方案中以生成更穩定的肽。此外，可通過本領域中已知的方法(rizo和gierasch,ann.rev.biochem.,61:387(1992)，出於任何目的以引用的方式併入本文中)產生包含共有序列或大致上相同的共有序列變化的限制性肽；例如通過添加能夠形成使肽環化的分子內二硫橋鍵的內部半胱氨酸殘基。如說明書通篇中關於生物物質(如多肽、核酸、宿主細胞及其類似物)使用的術語「天然存在的」是指物質可見於自然界中或為物質的可見於自然界中的某一形式。如本文所用的「抗原結合蛋白」(「abp」)意指結合指定的目標抗原的任何蛋白質。在本申請中，指定的目標抗原為pcsk9蛋白或其片段。「抗原結合蛋白」包括(但不限於)抗體及其結合部分，如免疫功能性片段。肽體為抗原結合蛋白的另一實例。如本文所用的術語抗體或免疫球蛋白鏈(重鏈或輕鏈)抗原結合蛋白的「免疫功能性片段」(或簡稱為「片段」)為一種抗原結合蛋白，其包含抗體的缺乏至少一些存在於全長鏈中的胺基酸但仍然能夠特異性結合抗原的部分(不考慮那個部分如何獲得或合成)。所述片段具有生物活性，因為其結合目標抗原並且可與其它抗原結合蛋白(包括完整抗體)競爭結合給定的表位。在一些實施方案中，片段為中和性片段。在一些實施方案中，片段可阻斷或降低ldlr與pcsk9之間相互作用的可能性。在一方面，所述片段將保留至少一個cdr存在於全長輕鏈或重鏈中，並且在一些實施方案中，將包含單一重鏈和/或輕鏈或其部分。這些生物活性片段可通過重組dna技術產生，或可通過酶促或化學裂解抗原結合蛋白(包括完整抗體)而產生。免疫功能性免疫球蛋白片段包括(但不限於)fab、雙抗體(位於同一條多肽上的重鏈可變域與輕鏈可變域經由短肽接頭連接，所述肽接頭過短以致於不允許同一條鏈上的兩個結構域之間的配對)、fab'、f(ab')2、fv、結構域抗體及單鏈抗體，且可源於任何哺乳動物來源，包括(但不限於)人類、小鼠、大鼠、駱駝科或兔。進一步預期本文公開的抗原結合蛋白的功能性部分(例如一個或多個cdr)可共價結合於第二蛋白質或小分子以生成針對體內具體目標、具有雙功能治療性質或具有延長的血清半衰期的治療劑。如本領域技術人員應了解，抗原結合蛋白可包括非蛋白質組分。在本公開的一些章節中，本文利用「數字/字母/數字」(例如25a7)描述abp的實例。在這些情況下，確切名稱表示具體抗體。即，名為25a7的abp不一定與名為25a7.1的抗體相同(除非其在說明書中明確教導為相同的，例如25a7和25a7.3)。如本領域技術人員應了解，在一些實施方案中，ldlr不為抗原結合蛋白。在一些實施方案中，ldlr的結合子區段(subsection)不為抗原結合蛋白，例如egfa。在一些實施方案中，pcsk9進行體內信號傳導所經由的其它分子不為抗原結合蛋白。所述實施方案將如此被明確鑑定。本文所述的某些抗原結合蛋白為抗體或源於抗體。在某些實施方案中，抗原結合蛋白的多肽結構是基於抗體，包括(但不限於)單克隆抗體、雙特異性抗體、微型抗體、域抗體、合成抗體(在本文中有時稱為「抗體模擬物」)、嵌合抗體、人源化抗體、人類抗體、抗體融合物(在本文中有時稱為「抗體綴合物」)及其各自的片段。在一些實施方案中，abp包含高親和性多聚體(avimer)(緊密結合肽)或由所述高親和性多聚體組成。本文進一步描述這些不同的抗原結合蛋白。「fc」區包含兩個重鏈片段，其包含抗體的ch1及ch2域。這兩個重鏈片段由兩個或更多個二硫鍵及由ch3域的疏水性相互作用固持在一起。「fab片段」包含一條輕鏈以及一條重鏈的ch1和可變區。fab分子的重鏈不能與另一重鏈分子形成二硫鍵。「fab'片段」包含一條輕鏈以及一條重鏈的含有vh域和ch1域及ch1域與ch2域之間的區域的部分，由此可在兩個fab'片段的兩條重鏈之間形成鏈間二硫鍵以形成f(ab')2分子。「f(ab')2片段」含有兩條輕鏈以及含有ch1域與ch2域之間的一部分恆定區的兩條重鏈，由此在兩條重鏈之間形成鏈間二硫鍵。因此，f(ab')2片段由經兩條重鏈之間的二硫鍵固持在一起的兩個fab'片段構成。「fv區」包含來自重鏈與輕鏈兩者的可變區，但缺乏恆定區。「單鏈抗體」為fv分子，其中重鏈和輕鏈可變區已由柔性接頭連接以形成單一多肽鏈，所述多肽鏈形成抗原結合區。單鏈抗體詳細論述於國際專利申請公布號wo88/01649及美國專利號4,946,778及5,260,203中，其公開以引用的方式併入本文。「域抗體」為僅含有重鏈的可變區或輕鏈的可變區的免疫功能性免疫球蛋白片段。在一些情況下，兩個或更多個vh區通過肽接頭共價連接以產生二價域抗體。二價域抗體的兩個vh區可靶向相同或不同的抗原。「二價抗原結合蛋白」或「二價抗體」包含兩個抗原結合位點。在一些情況下，兩個結合位點具有相同的抗原特異性。二價抗原結合蛋白及二價抗體可具有雙特異性，參見下文。在某些實施方案中，除「多特異性」或「多功能性」抗體以外的二價抗體通常應理解為其結合位點的每一者相同。「多特異性抗原結合蛋白」或「多特異性抗體」為靶向一種以上抗原或表位的抗原結合蛋白或抗體。「雙特異性」、「雙重特異性」或「雙功能性」抗原結合蛋白或抗體分別為具有兩個不同抗原結合位點的雜交抗原結合蛋白或抗體。雙特異性抗原結合蛋白及抗體為一種多特異性抗原結合蛋白抗體並且可通過包括(但不限於)雜交瘤融合或連接fab'片段的多種方法產生。參見例如songsivilai和lachmann,1990,clin.exp.immunol.79:315-321；kostelny等，1992,j.immunol.148:1547-1553。雙特異性抗原結合蛋白或抗體的兩個結合位點將結合可駐留於相同或不同蛋白質目標上的兩個不同的表位。當解離常數(kd)≤10-7m時，抗原結合蛋白被稱為「特異性結合」其目標抗原。當kd≤5×10-9m時，abp以「高親和力」特異性結合抗原，並且當kd≤5×10-10m時，abp以「極高親和力」特異性結合抗原。在一個實施方案中，abp的kd≤10-9m。在一個實施方案中，解離速率<1×10-5m。在其它實施方案中，abp結合人類pcsk9的kd將介於約10-9m與10-13m之間，並且在另一實施方案中，abp結合的kd將≤5×10-10m。如本領域技術人員應了解，在一些實施方案中，任何或所有抗原結合片段皆可特異性結合pcsk9。當抗原結合蛋白結合一種目標比其結合第二目標更緊密時，其具有「選擇性」。「抗原結合區」意指特異性結合指定抗原(例如互補位)的蛋白質或蛋白質的一部分。舉例來說，抗原結合蛋白的含有與抗原相互作用且賦予抗原結合蛋白以對抗原的特異性及親和力的胺基酸殘基的那部分被稱為「抗原結合區」。抗原結合區通常包括一個或多個「互補結合區」(「cdr」)。某些抗原結合區還包括一個或多個「框架」區。「cdr」為促成抗原結合特異性及親和力的胺基酸序列。「框架」區可有助於維持cdr的適當構形以促進抗原結合區與抗原之間的結合。在結構上，框架區可位於抗體中的cdr之間。框架區及cdr區的實例展示於圖2a-3d、3ccc-3jjj中。在一些實施方案中，抗體3b6的輕鏈的cdr的序列如下：cdr1tlssgyssyevd(seqidno:279)；cdr2vdtggivgskge(seqidno:280)；cdr3gadhgsgtnfvvv(seqidno:281)，並且fr如下：fr1qpvltqplfasaslgasvtltc(seqidno:282)；fr2wyqqrpgkgprfvmr(seqidno:283)；fr3gipdrfsvlgsglnryltikniqeedesdyhc(seqidno:284)；及fr4fgggtkltvl(seqidno:285)。在某些方面，提供結合pcsk9(例如人類pcsk9)的重組抗原結合蛋白。在此情形下，「重組抗原結合蛋白」為使用重組技術，即經由表達如本文所述的重組核酸製備的蛋白質。產生重組蛋白質的方法和技術在本領域中為熟知的。術語「抗體」是指任何同種型的完整免疫球蛋白或其可與完整抗體競爭特異性結合目標抗原的片段，並且包括例如嵌合抗體、人源化抗體、完全人類抗體及雙特異性抗體。「抗體」為一種抗原結合蛋白。完整抗體通常將包含至少兩個全長重鏈及兩個全長輕鏈，但在一些情況下可包括較少鏈，如天然存在於駱駝科中的可僅包含重鏈的抗體。抗體可僅源於單一來源，或可為「嵌合」抗體，即抗體的不同部分可源於兩種不同抗體，如下文進一步描述。可通過重組dna技術於雜交瘤中，或通過酶促或化學裂解完整抗體來產生抗原結合蛋白、抗體或結合片段。除非另外指示，否則術語「抗體」除包含兩個全長重鏈及兩個全長輕鏈的抗體之外還包括其衍生物、變體、片段及突變蛋白(mutein)，其實例在下文中描述。此外，除非明確排除，否則抗體包括單克隆抗體、雙特異性抗體、微型抗體、域抗體、合成抗體(在本文中有時稱為「抗體模擬物」)、嵌合抗體、人源化抗體、人類抗體、抗體融合物(在本文中有時稱為「抗體綴合物」)及其各自的片段。在一些實施方案中，術語還涵蓋肽體。天然存在的抗體結構單元通常包含四聚體。所述四聚體通常各由兩對相同的多肽鏈構成，每一對具有一條全長「輕」鏈(在某些實施方案中，約25kda)及一條全長「重」鏈(在某些實施方案中，約50-70kda)。每條鏈的氨基端部分通常包括具有約100至110個或更多個胺基酸的通常負責抗原識別的可變區。每條鏈的羧基端部分通常界定可負責效應子功能的恆定區。人類輕鏈通常分類為κ及λ輕鏈。重鏈通常分類為μ、δ、γ、α或ε，並且分別將抗體的同種型定義為igm、igd、igg、iga及ige。igg具有若干子類，包括(但不限於)igg1、igg2、igg3及igg4。igm具有包括(但不限於)igm1及igm2的子類。iga類似地再分成包括(但不限於)iga1及iga2的子類。在全長輕鏈及重鏈內，可變區及恆定區通常由具有約12個或更多個胺基酸的「j」區連接，同時重鏈還包括具有另外約10個胺基酸的「d」區。參見例如fundamentalimmunology，第7章(paul,w.編，第2版ravenpress,n.y.(1989))(出於所有目的以全文引用的方式併入本文)。各輕鏈/重鏈對的可變區通常形成抗原結合位點。可變區通常展現相對保守的框架區(fr)由三個高變區(又稱為互補決定區或cdr)連接的相同一般結構。來自各對的兩條鏈的cdr通常由框架區對準，這可使得能夠結合特定表位。自n端至c端，輕鏈可變區與重鏈可變區兩者通常均包含結構域fr1、cdr1、fr2、cdr2、fr3、cdr3及fr4。通常根據kabatsequencesofproteinsofimmunologicalinterest(nationalinstitutesofhealth,bethesda,md.(1987及1991))；或chothia及lesk,j.mol.biol.,196:901-917(1987)；chothia等，nature,342:878-883(1989)的定義將胺基酸指定給各結構域。在某些實施方案中，抗體重鏈在不存在抗體輕鏈下結合抗原。在某些實施方案中，抗體輕鏈在不存在抗體重鏈下結合抗原。在某些實施方案中，抗體結合區在不存在抗體輕鏈下結合抗原。在某些實施方案中，抗體結合區在不存在抗體重鏈下結合抗原。在某些實施方案中，單個可變區在不存在其它可變區下特異性結合抗原。在某些實施方案中，通過解析抗體的結構和/或解析抗體-配體複合物的結構來達成定義性描述cdr及鑑定構成抗體的結合位點的殘基。在某些實施方案中，可通過本領域技術人員已知的多種技術的任一種，如x射線結晶學來達成這個目的。在某些實施方案中，各種分析方法可用於鑑定或粗略估計cdr區。所述方法的實例包括(但不限於)kabat定義、chothia定義、abm定義及接觸定義。kabat定義為用於編號抗體中的殘基的標準且通常用於鑑定cdr區。參見例如johnson和wu,nucleicacidsres.,28:214-8(2000)。chothia定義類似於kabat定義，但chothia定義慮及某些結構環區的位置。參見例如chothia等，j.mol.biol.,196:901-17(1986)；chothia等，nature,342:877-83(1989)。abm定義使用由oxfordmoleculargroup出品的模型化抗體結構的電腦程式集成套件。參見例如martin等，procnatlacadsci(usa),86:9268-9272(1989)；「abmtm,acomputerprogramformodelingvariableregionsofantibodies」,oxford,uk；oxfordmolecular,ltd。abm定義使用知識資料庫與從頭計算(abinitio)方法的組合從一級序列模型化抗體的三級結構，所述從頭計算方法如由samudrala等，「abinitioproteinstructurepredictionusingacombinedhierarchicalapproach」,proteins,structure,functionandgenetics增刊,3:194-198(1999)所述。接觸定義是基於分析可用複合物晶體結構。參見例如maccallum等，j.mol.biol.,5:732-45(1996)。按照慣例，重鏈中的cdr區通常稱為h1、h2及h3並且沿從氨基端至羧基端的方向依序編號。輕鏈中的cdr區通常稱為l1、l2及l3並且沿從氨基端至羧基端的方向依序編號。術語「輕鏈」包括全長輕鏈及其具有足以賦予結合特異性的可變區序列的片段。全長輕鏈包括可變區結構域vl及恆定區結構域cl。輕鏈的可變區結構域在多肽的氨基端處。輕鏈包括κ鏈和λ鏈。術語「重鏈」包括全長重鏈及其具有足以賦予結合特異性的可變區序列的片段。全長重鏈包括可變區結構域vh以及三個恆定區結構域ch1、ch2及ch3。vh結構域在多肽的氨基端處，且ch結構域在羧基端處，其中ch3最靠近多肽的羧基端。重鏈可為任何同種型，包括igg(包括igg1、igg2、igg3及igg4亞型)、iga(包括iga1及iga2亞型)、igm及ige。雙特異性或雙功能性抗體通常為具有兩個不同重鏈/輕鏈對及兩個不同結合位點的人工雜交抗體。雙特異性抗體可通過多種方法，包括(但不限於)雜交瘤融合或連接fab'片段來產生。參見例如songsivilai等，clin.exp.immunol.,79:315-321(1990)；kostelny等，j.immunol.,148:1547-1553(1992)。一些哺乳動物物種還產生僅具有單一重鏈的抗體。各單個免疫球蛋白鏈通常由若干「免疫球蛋白結構域」構成，所述「免疫球蛋白結構域」各自由大約90至110個胺基酸組成並且具有特徵性摺疊樣式。這些結構域為構成抗體多肽的基本單元。在人類中，iga及igd同種型含有四條重鏈及四條輕鏈；igg及ige同種型含有兩條重鏈及兩條輕鏈；並且igm同種型含有五條重鏈及五條輕鏈。重鏈c區通常包含一個或多個可負責效應子功能的結構域。重鏈恆定區結構域的數目將取決於同種型。舉例來說，igg重鏈含有三個c區結構域，稱為ch1、ch2及ch3。提供的抗體可具有這些同種型及亞型中的任一種。在本發明的某些實施方案中，抗pcsk9抗體為igg2或igg4亞型。術語「可變區」或「可變域」是指抗體的輕鏈和/或重鏈的一部分，通常包括重鏈中大致氨基端120至130個胺基酸及輕鏈中約100至110個氨基端胺基酸。在某些實施方案中，不同抗體的可變區的胺基酸序列廣泛不同，即便在同一物種的抗體間也是如此。抗體的可變區通常決定具體抗體對其目標的特異性。術語「中和性抗原結合蛋白」或「中和性抗體」分別是指結合配體並且防止或降低那個配體的生物效應的抗原結合蛋白或抗體。這可例如通過直接阻斷配體上的結合位點或通過結合配體並經由間接手段(如使配體發生結構或能量改變)改變配體的結合能力來完成。在一些實施方案中，所述術語還可表示阻止其所結合的蛋白質執行生物功能的抗原結合蛋白。在評估抗原結合蛋白，例如抗體或其免疫功能性片段的結合和/或特異性時，當過量抗體使結合配體的結合配偶體的量降低至少約1-20％、20-30％、30-40％、40-50％、50-60％、60-70％、70-80％、80-85％、85-90％、90-95％、95-97％、97-98％、98-99％或99％以上(如在體外競爭性結合測定中所測量)時，抗體或片段可實質上抑制配體與其結合配偶體的結合。在一些實施方案中，在pcsk9抗原結合蛋白的情況下，所述中和性分子可減弱pcsk9結合ldlr的能力。在一些實施方案中，經由競爭測定來表徵和/或描述中和能力。在一些實施方案中，利用ic50或ec50值描述中和能力。在一些實施方案中，abp27b2、13h1、13b5及3c4為非中和性abp，3b6、9c9及31a4為弱中和劑，並且表2中的其餘abp為強中和劑。在一些實施方案中，抗體或抗原結合蛋白通過結合pcsk9並阻止pcsk9結合ldlr(或降低pcsk9結合ldlr的能力)進行中和。在一些實施方案中，抗體或abp通過結合pcsk9且仍然允許pcsk9結合ldlr由此防止或降低pcsk9介導的ldlr降解來進行中和。因此，在一些實施方案中，中和性abp或抗體可仍然允許pcsk9/ldlr結合，但將防止(或降低)後續涉及pcsk9的ldlr降解。術語「目標」是指能夠由抗原結合蛋白結合的分子或分子的一部分。在某些實施方案中，目標可具有一個或多個表位。在某些實施方案中，目標為抗原。在詞語「抗原結合蛋白」中使用「抗原」僅表示構成抗原的蛋白質序列可由抗體結合。在此情形下，不需要蛋白質為外來的或其能夠誘導免疫反應。術語「競爭」在競爭相同表位的抗原結合蛋白(例如中和性抗原結合蛋白或中和性抗體)的情形下使用時意指抗原結合蛋白之間的競爭，如通過所測試的抗原結合蛋白(例如抗體或其免疫功能性片段)阻止或抑制(例如降低)參照抗原結合蛋白(例如配體或參照抗體)與共同抗原(例如pcsk9或其片段)的特異性結合的測定所測定。眾多類型的競爭性結合測定可用於確定一種抗原結合蛋白是否與另一抗原結合蛋白競爭，例如：固相直接或間接放射免疫測定(ria)；固相直接或間接酶免疫測定(eia)；夾心式競爭測定(參見例如stahli等，1983,methodsinenzymology9:242-253)；固相直接生物素-抗生物素蛋白eia(參見例如kirkland等，1986,j.immunol.137:3614-3619)；固相直接標記測定；固相直接標記夾心式測定(參見例如harlow和lane,1988,antibodies,alaboratorymanual,coldspringharborpress)；使用i-125標記進行的固相直接標記ria(參見例如morel等，1988,molec.immunol.25:7-15)；固相直接生物素-抗生物素蛋白eia(參見例如cheung等，1990,virology176:546-552)；以及直接標記ria(moldenhauer等，1990,scand.j.immunol.32:77-82)。通常，所述測定涉及使用與固體表面或攜帶這些固體表面的任一個的細胞結合的純化的抗原、未標記的測試抗原結合蛋白及標記的參照抗原結合蛋白。通過在測試抗原結合蛋白存在下測定與固體表面或細胞結合的標記的量來測量競爭性抑制。通常所述測試抗原結合蛋白是過量存在的。通過競爭測定鑑定的抗原結合蛋白(競爭性抗原結合蛋白)包括與參照抗原結合蛋白結合相同表位的抗原結合蛋白及結合充分接近由參照抗原結合蛋白結合的表位的鄰近表位以產生位阻的抗原結合蛋白。關於測定競爭性結合的方法的其它詳情提供於本文實施例中。通常，當競爭性抗原結合蛋白過量存在時，其將使參照抗原結合蛋白與共同抗原的特異性結合抑制(例如降低)了至少40-45％、45-50％、50-55％、55-60％、60-65％、65-70％、70-75％或75％或75％以上。在一些情況下，結合抑制了至少80-85％、85-90％、90-95％、95-97％或97％或97％以上。術語「抗原」是指能夠由選擇性結合劑，如抗原結合蛋白(包括例如抗體或其免疫功能性片段)結合的分子或分子的一部分。在一些實施方案中，抗原能夠在動物中用於產生能夠結合那個抗原的抗體。抗原可具有一個或多個能夠與不同抗原結合蛋白(例如抗體)相互作用的表位。術語「表位」包括能夠由抗原結合蛋白(如抗體)結合或結合至t細胞受體的任何決定簇。表位為抗原的由靶向那個抗原的抗原結合蛋白結合的區域，並且當抗原為蛋白質時，包括直接接觸抗原結合蛋白的特定胺基酸。最經常地，表位駐留於蛋白質上，但在一些情況下可駐留於其它種類的分子，如核酸上。表位決定簇可包括分子的化學活性表面群組(如胺基酸、糖側鏈、磷醯基或磺醯基)，且可具有特定三維結構特徵和/或特定電荷特徵。一般來說，對具體目標抗原具有特異性的抗體將優先識別蛋白質和/或大分子的複雜混合物中的目標抗原上的表位。如本文所用，「實質上純的」意指所述分子物質種類為存在的主要物質種類，即以摩爾計，其含量大於同一混合物中的任何其它單個物質種類。在某些實施方案中，實質上純的分子為組合物，其中目標物質種類佔存在的所有大分子物質種類的至少50％(以摩爾計)。在其它實施方案中，實質上純的組合物將佔組合物中存在的所有大分子物質種類的至少80％、85％、90％、95％或99％。在其它實施方案中，目標物質種類被純化以達成基本均質性，其中通過常規檢測方法不能檢測出組合物中有汙染性物質種類且因此組合物是由單一可檢測的大分子物質種類組成。術語「試劑」在本文中用於表示化合物、化合物的混合物、生物大分子或從生物材料製得的提取物。如本文所用，術語「標記」或「標記的」是指併入可檢測的標記物，例如通過併入放射性標記的胺基酸或連接於具有可通過標記的抗生物素蛋白(例如含有可通過光學方法或比色方法檢測的螢光標記物或酶促活性的抗生物素蛋白鏈黴親和素(streptavidin))檢測的生物素部分的多肽。在某些實施方案中，標記或標記物還可具有治療性。標記多肽及糖蛋白的各種方法在本領域中為已知的且可使用。用於多肽的標記的實例包括(但不限於)以下：放射性同位素或放射性核素(例如3h、14c、15n、35s、90y、99tc、111in、125i、131i)、螢光標記(例如fitc、羅丹明、鑭系元素磷光體)、酶標記(例如辣根過氧化物酶、β-半乳糖苷酶、螢光素酶、鹼性磷酸酶)、化學發光標記、生物素基、由二次報導體識別的預定多肽表位(例如，亮氨酸拉鏈對序列、二次抗體的結合位點、金屬結合域、表位標籤)。在某些實施方案中，標記由各種長度的間隔臂連接以降低潛在位阻。如本文所用的術語「生物樣品」包括(但不限於)任何量的來自生物(livingthing)或先前為生物的物質。所述生物包括(但不限於)人類、小鼠、猴、大鼠、兔及其它動物。所述物質包括(但不限於)血液、血清、尿、細胞、器官、組織、骨、骨髓、淋巴結及皮膚。如本文所用的術語「藥物劑組合物」(或藥劑或藥物)是指當適當施用於患者時能夠誘導所要治療效應的化合物、組合物、藥劑或藥物。其不一定需要一種以上類型的成分。術語「治療有效量」是指所確定的可在哺乳動物中產生治療反應的pcsk9抗原結合蛋白的量。所述治療有效量易於由本領域的一般技術人員確定。如本文所用的術語「調節劑」為變化或改變分子的活性或功能的化合物。舉例來說，調節劑可致使分子的某一活性或功能的量值相較於在不存在所述調節劑下所觀測到的活性或功能的量值增加或降低。在某些實施方案中，調節劑為降低分子的至少一種活性或功能的量值的抑制劑。分子的某些示例性活性及功能包括(但不限於)結合親和力、酶促活性及信號轉導。某些示例性抑制劑包括(但不限於)蛋白質、肽、抗體、肽體、碳水化合物或小有機分子。肽體描述於例如美國專利號6,660,843(對應於pct申請號wo01/83525)中。術語「患者」及「受試者」可互換使用且包括人類及非人類動物受試者以及疾病經正式診斷者、疾病未經正式認定者、接受醫學關注者、處於顯現疾病的風險中者等。術語「治療(treat)」及「治療(treatment)」包括治療性治療、防治性治療及降低受試者將顯現疾病的風險或其它風險因素的應用。治療不需要完全治癒疾病並且涵蓋減輕症狀或降低潛伏風險因素的實施方案。術語「預防」不需要100％消除事件的可能性。而是，其表示在化合物或方法的存在下，發生事件的可能性已降低。標準技術可用於重組dna、寡核苷酸合成及組織培養和轉化(例如電穿孔、脂質體轉染)。酶促反應及純化技術可根據製造商說明書或如本領域中通常所完成或如本文所述來執行。前述技術及程序可通常根據本領域中熟知的常規方法且如本說明書通篇所引用及論述的各種一般性及更具體的參考文獻中所述來執行。參見例如sambrook等，molecularcloning:alaboratorymanual(第2版，coldspringharborlaboratorypress,coldspringharbor,n.y.(1989))，其出於任何目的以引用的方式併入本文。除非提供特定定義，否則關於本文所述的分析化學、合成有機化學及醫學及藥物化學使用的命名法及本文所述的分析化學、合成有機化學及醫學及藥物化學的實驗室程序及技術為本領域中熟知的並且通常使用的。標準技術可用於化學合成、化學分析、藥物製備、配製及遞送，以及治療患者。針對pcsk9的抗原結合蛋白前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin型9(pcsk9)為一種牽涉於調控低密度脂蛋白受體(ldlr)蛋白的水平的絲氨酸蛋白酶(horton等，2007；seidah和prat,2007)。pcsk9為絲氨酸蛋白酶的枯草桿菌蛋白酶(s8)家族中的一種前激素-前蛋白轉化酶(seidah等，2003)。示例性的人類pcsk9胺基酸序列呈現為圖1a中的seqidno:1(加下劃線表示蛋白質的「前」結構域)及圖1b中的seqidno:3(用粗體表示信號序列且加下劃線表示前結構域)。示例性的人類pcsk9編碼序列呈現為seqidno:2(圖1b)。如本文所述，pcsk9蛋白還可包括全長pcsk9蛋白的片段。pcsk9蛋白的結構由兩個小組解析(cunningham等，naturestructural&molecularbiology,2007，及piper等，structure,15:1-8,2007)，所述兩篇文獻的全文均以引用的方式併入本文。pcsk9包括信號序列、n端前結構域、枯草桿菌蛋白酶樣催化域及c端結構域。本文提供結合pcsk9(包括人類pcsk9)的抗原結合蛋白(abp)。在一些實施方案中，提供的抗原結合蛋白為包含一個或多個如本文所述的互補決定區(cdr)的多肽。在一些抗原結合蛋白中，cdr包埋入「框架」區中，所述框架區使cdr定向以便達成cdr�