一種瑞戈非尼雜質的製備方法與流程
2023-12-10 07:21:02
本發明涉及一種瑞戈非尼雜質的製備方法。
背景技術：
瑞戈非尼(Regorafenib)是由拜耳公司開發的一種新型的多激酶抑制劑，通過抑制多種促進腫瘤生長蛋白質激酶，靶向作用於腫瘤生成、腫瘤血管發生和腫瘤微環境信號傳導的維持。2012年9月27日，FDA批准了口服藥物瑞戈非尼用於治療既往接受過或以氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療、抗VEGF治療，以及抗EGFR治療(如果KRAS野生型)的轉移性結直腸癌(CRC)患者。2013年2月28日FDA批准瑞戈非尼片劑用於治療先前接受過伊馬替尼和舒尼替尼治療的局部晚期，不能手術切除或轉移性胃腸道間質瘤(GIST)患者。瑞戈非尼結構式如下：
在瑞戈非尼的生產過程中會產生如式Ⅳ所示結構的雜質：
關於該雜質的製備分離方法，國內外尚未有文獻報導，本發明提供一種製備式Ⅳ化合物的方法。本發明的Ⅳ化合物可以作為雜質對照品控制瑞戈非尼原料或製劑的純度。
技術實現要素：
一方面，本發明涉及具有式Ⅱ、Ⅲ所示結構的化合物：
另一方面，本發明提供一種製備式Ⅳ化合物的方法，合成路線如下：
其中：
(1)所述式Ⅳ化合物由式Ⅲ化合物與4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯在有機溶劑中反應獲得。
進一步地，(1)中所述有機溶劑選自丙酮、四氫呋喃或甲苯中的一種或幾種。
進一步地，(1)中反應的溫度優選為室溫至溶劑沸點。
(2)所述式Ⅲ化合物由式Ⅱ化合物在還原劑或氫氣與催化劑的作用下，在有機溶劑中反應獲得。
進一步的，(2)中有機溶劑選自質子性溶劑，優選低級烷醇、乙酸中的一種或幾種。其中低級烷醇為具有1-6個碳原子的烷醇。
進一步地，(2)中所述還原劑選自金屬催化劑，如鐵粉、鋅粉。
進一步地，(2)中使用鐵粉或鋅粉還原的溶劑優選質子性溶劑，更優選甲醇、乙醇或乙酸中的一種或幾種。
進一步地，(2)中使用金屬還原劑還原的反應溫度為室溫至溶劑沸點，優選室溫。
進一步地，(2)中所述還原為採用氫氣催化氫化。
進一步地，(2)中所述催化劑選自鈀碳或氫氧化鈀。
進一步地，(2)中所述催化氫化的溶劑優選質子性溶劑，更優選甲醇、乙醇或異丙醇中的一種或幾種。
進一步地，(2)中採用氫氣催化氫化的反應溫度為室溫至溶劑沸點，優選室溫。
(3)所述式Ⅱ化合物由式I化合物與4-氨基-3-氟苯酚在鹼的作用下，在有機溶劑中反 應獲得：
進一步地，(3)中所述鹼包括但不限於碳酸鉀、碳酸鈉、叔丁醇鉀、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、N,N-二甲基吡啶。
進一步地，(3)中所述有機溶劑優選極性非質子性溶劑，更優選N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮，二甲亞碸中的一種或幾種。
進一步地，(3)中反應的溫度為室溫至溶劑沸點，優選60～140℃，更優選70～120℃，更優選80～100℃。
(4)所述式Ⅰ化合物由4-硝基-3-氟苯酚與N-甲基-4-氯-2-吡啶甲醯胺在鹼的作用下，在有機溶劑中反應獲得。
進一步地，(4)中所述鹼包括但不限於碳酸鉀、碳酸鈉、叔丁醇鉀、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、N,N-二甲基吡啶等。
進一步地，(4)中所述有機溶劑優選N,N-二甲基甲醯胺、甲苯、二甲亞碸中的一種或幾種。
進一步地，(4)中反應的溫度為室溫至溶劑沸點，溫度優選回流，溫度越高，越有利於反應的進行。
式Ⅳ化合物可作為雜質作為瑞戈非尼的有關物質檢測用對照品，用於瑞戈非尼及其相關製劑的質量控制的應用。
具體實施方式
本發明將於下文通過實施例更加詳細的描述，這些實施例示例性地用於進一步說明，且不應當視為對本發明的限制。
使用Bruker的光譜儀在室溫記錄1H-NMR譜。將氘代二甲亞碸用作溶劑，所述溶劑包括四甲基矽烷作為內標。使用安捷倫6100液質聯用儀記錄MS譜。使用安捷倫1200HPLC進行純度檢查。
實施例1
中間體Ⅰ的製備方法1：
將4-硝基-3-氟苯酚(5g)、N-甲基-4-氯-2-吡啶甲醯胺(5.5g)在N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中溶解，加入碳酸鉀(1g)，加熱至100℃反應8-10小時，降溫至20-30℃，加入水(20mL)，固體析出。過濾析出的固體，減壓乾燥得6.0g中間體Ⅰ。m/z＝291.9[M+1]+。
中間體Ⅰ的製備方法2：
將4-硝基-3-氟苯酚(5g)、N-甲基-4-氯-2-吡啶甲醯胺(5.5g)在N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中溶解，加入叔丁醇鉀(4g)，加熱至100℃反應8-10小時。降溫至20-30℃，加入水(20mL)，固體析出。過濾析出的固體，減壓乾燥得6.7g中間體Ⅰ。m/z＝291.9[M+1]+。
中間體Ⅰ的製備方法3：
將4-硝基-3-氟苯酚(5g)、N-甲基-4-氯-2-吡啶甲醯胺(5.5g)在二甲亞碸(20mL)中溶解，加入氫氧化鉀(1g)，加熱至100℃反應8-10小時，降溫至20-30℃，加入水(20mL)，固體析出。過濾析出的固體，減壓乾燥得6.2g中間體Ⅰ。m/z＝291.9[M+1]+。
實施例2
中間體Ⅱ的製備方法1：
將中間體Ⅰ(4g)和4-氨基-3-氟苯酚(2.2g)在N,N-二甲基乙醯胺(20mL)中溶解，氮氣保護。加入叔丁醇鉀(1.7g)，將反應液加熱至100℃，攪拌反應5小時，冷卻至常溫，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取，濃縮至幹得黑色油狀物。過柱純化得灰色固體1.6g，m/z＝398.9[M+1]+。
中間體Ⅱ的製備方法2：
將中間體Ⅰ(4g)和4-氨基-3-氟苯酚(2.2g)在N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中溶解，氮氣保護。加入碳酸鉀(2.1g)，將反應液加熱至100℃，攪拌反應5小時，冷卻至常溫，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取，濃縮至幹得黑色油狀物。過柱純化得灰色固體1.4g，m/z＝398.9[M+1]+。
中間體Ⅱ的製備方法3：
將中間體Ⅰ(4g)和4-氨基-3-氟苯酚(2.2g)在N,N-二甲基乙醯胺(20mL)中溶解，氮氣保護。加入碳酸鉀(2.1g)，將反應液加熱至100℃，攪拌反應5小時，冷卻至常溫，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取，濃縮至幹得黑色油狀物。過柱純化得灰色固體1.7g，m/z＝398.9[M+1]+。
中間體Ⅱ的製備方法4：
將中間體Ⅰ(4g)和4-氨基-3-氟苯酚(2.2g)在N,N-二甲基乙醯胺(20mL)中溶解，氮氣保護。加入叔丁醇鉀(1.7g)，將反應液加熱至120℃，攪拌反應5小時，冷卻至常溫，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取，濃縮至幹得黑色油狀物。過柱純化得灰色固體1.5g，m/z＝398.9[M+1]+。
實施例3
中間體Ⅲ的製備方法1：
將中間體Ⅱ(7g)用乙醇(70mL)溶解，加入鈀炭(350mg)，在常溫下用氫氣(1atm.)還原。HPLC檢測反應完全後，過濾除去鈀炭，將濾液減壓濃縮至幹得5.6g棕色固體。m/z＝369.0[M+H]+。
中間體Ⅲ的製備方法2：
將中間體Ⅱ(7g)用甲醇(70mL)溶解，加入鈀炭(350mg)，在常溫下用氫氣(1atm.)還原。HPLC檢測反應完全後，過濾除去鈀炭，將濾液減壓濃縮至幹得5.3g棕色固體。m/z＝369.0[M+H]+。
中間體Ⅲ的製備方法3：
將中間體Ⅱ(6g)用乙醇(60mL)溶解，加入鐵粉(2.3g)，加入2N鹽酸(2mL)，在常溫下攪拌5-10小時。HPLC檢測反應完全後，過濾，將濾液pH調節至8-10，將濾液減壓濃縮至幹得4.1g棕色固體。m/z＝369.0[M+H]+。
中間體Ⅲ的製備方法4：
將中間體Ⅱ(6g)用乙酸(60mL)溶解，加入鋅粉(2.1g)，在常溫下攪拌5-10小時，HPLC檢測反應完全後，過濾，將濾液滴加到水中(120mL)，過濾析出的固體，減壓乾燥得3.9g棕色固體。m/z＝369.0[M+H]+。
實施例4
化合物Ⅳ的製備方法1：
將中間體Ⅲ(3.6g)用四氫呋喃(20mL)溶解，滴加4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯(4.5 g)的四氫呋喃(10mL)溶液。滴加完畢後，在常溫下攪拌3小時。HPLC監控反應進行完全後，將反應液減壓濃縮至幹。將殘餘物過矽膠柱純化得4.8g灰色固體，純度99.2％。m/z＝811[M+H]+。
化合物Ⅳ的製備方法2：
將中間體Ⅲ(3.6g)用四氫呋喃(20mL)溶解，滴加4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯(4.5g)的四氫呋喃(10mL)溶液。滴加完畢後，升溫至50-60℃攪拌2小時。HPLC監控反應進行完全後，將反應液減壓濃縮至幹。將殘餘物過矽膠柱純化得3.6g灰色固體，純度99.5％。m/z＝811[M+H]+。
化合物Ⅳ的製備方法3：
將中間體Ⅲ(3.6g)用甲苯(20mL)溶解，滴加4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯(4.5g)的甲苯(10mL)溶液。滴加完畢後，升溫至50-60℃攪拌2小時。HPLC監控反應進行完全後，將反應液減壓濃縮至幹。將殘餘物過矽膠柱純化得3.8g灰色固體，純度99.0％。m/z＝811[M+H]+。
化合物Ⅳ的製備方法4：
將中間體Ⅲ(3.6g)用丙酮(20mL)溶解，滴加4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯(4.5g)的丙酮(10mL)溶液。滴加完畢後，升溫至50-60℃攪拌2小時。HPLC監控反應進行完全後，將反應液減壓濃縮至幹。將殘餘物過矽膠柱純化得4.0g灰色固體，純度99.0％。m/z＝811[M+H]+。
化合物Ⅳ的製備方法5：
將中間體Ⅲ(3.6g)用四氫呋喃(20mL)溶解，滴加4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯(4.5g)的四氫呋喃(10mL)溶液。滴加完畢後，於常溫下攪拌2小時。HPLC監控反應進行完全後，將反應液減壓濃縮至幹。將殘餘物過矽膠柱純化得3.5g灰色固體，進行HPLC檢測(色譜柱：waters xbridge phenyl，3.5μm，4.6*150mm；流速：1.0ml/min；檢測波長：260nm；流動相A相：0.1％三氟乙酸，B相：乙腈，梯度洗脫)，純度99.5％。m/z＝811[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.72(s,1H)，9.45(s,1H),8.76(q,J＝4.8Hz,1H)，8.66(s,1H)，8.62(d,J＝1.6Hz,1H)，8.49(d,J＝5.6Hz,1H)，8.33(d,J＝9.2Hz,1H)，8.11(m,2H)，8.05(t,J＝9.2Hz,1H)，7.61(m,4H)，7.42(d,J＝2.8Hz,1H)，7.42(dd,J＝12,2.8Hz,1H)，7.13(dd,J＝12.0,2.8Hz,1H)，7.02(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H)，7.13(dt,J＝9.2,1.2Hz,1H)，6.77(d,J＝2.8Hz,1H)，2.79(d,J＝4.8Hz,3H)。