活性丙烯醯胺類化合物的製作方法
2023-12-10 05:52:46 2
發明領域
本發明涉及取代的二環化合物的合成和中間體，它們用作丙烯醯胺類化合物的掩蔽形式，並且本發明特別涉及布魯頓(bruton)酪氨酸激酶(btk)抑制劑1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑並[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依魯替尼(ibrutinib))的合成及其合成中間體。
發明背景
涉及介導或維持疾病狀態的激酶的抑制劑代表用於多種障礙、例如過度增殖性疾病和癌症的新療法。布魯頓酪氨酸激酶(btk)是非受體酪氨酸激酶tec家族的成員，是除t淋巴細胞和天然殺傷細胞以外的所有造血細胞類型中表達的關鍵信號酶。btk在細胞表面b細胞受體(bcr)刺激與下遊胞內應答關聯的b-細胞信號傳導途徑中發揮重要作用。
1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑並[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮也是已知的，其iupac名稱為1-{(3)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑並[3，4-d]j嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮或1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑並[3，4-]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，並且指定usan名稱為「依魯替尼」，其在文獻中進一步使用並且是指具有如下結構的化合物：
依魯替尼是口服施用的、選擇性的和共價不可逆的酶布魯頓酪氨酸激酶抑制劑。它在wo2008/039218中首次公開並且已顯示在復發性/頑固性慢性淋巴細胞性白血病(cll)和套細胞淋巴瘤中具有高臨床有效性(參見例如burger等人，leukemia&lymphoma(2013)，54(11)，2385-91)。
據報導，依魯替尼促進細胞凋亡，抑制增殖，並且還能阻止cll細胞對微環境提供的生存刺激作出反應。用依魯替尼處理活化的cll細胞導致btk酪氨酸磷酸化的抑制，並且還有效地消除了由該激酶激活的下遊存活途徑。此外，依魯替尼在體外抑制cll細胞的增殖，從而有效阻斷了從微環境向cll細胞外部提供的生存信號。此外，據報導依魯替尼在b細胞受體處刺激後抑制細胞粘附。這些數據一起與機械模型一致，由此依魯替尼阻斷b細胞受體信號傳導，這驅動細胞凋亡和/或破壞細胞遷移和粘附於保護性腫瘤微環境。
wo01/019829描述了取代的1h-吡唑並[3，4-d]嘧啶類化合物的通用合成。苯氧基苯甲醯氯和丙二酸二腈的knoevenagel-縮合得到烯醇，隨後使用危險的tms重氮甲烷進行甲基化。然後通過兩次連續的縮合反應裝配吡唑-和嘧啶環系。
wo2008/039218和wo2008/121742描述了依魯替尼的合成，其中1h-吡唑並[3，4-d]嘧啶根據wo0119829a2組裝。手性哌啶結構單元的偶聯是通過mitsunobu反應完成的，產生大的廢物流。然後在最後的保護基團操作(boc去除，然後與丙烯醯氯偶聯)後獲得依魯替尼。總之，所描述的方法包括不經濟的高數量的8個工藝步驟，此外，化合物va是在最後一步中作為副產物製備的。
在cn103121999中，1h-吡唑並[3，4-d]嘧啶是通過鈀-催化的3-滷代-1h-吡唑並[3，4-d]嘧啶與苯氧基苯基硼酸-這兩種都是非常昂貴的化學品-的交叉偶聯得到的。與wo08039218相反，引入另外的三氟乙醯基必須在合成順序結束時除去。
cn103626774公開了以苯氧基苯甲醯氯和丙二酸二腈的knoevenagel縮合開始的合成，在用硫酸二甲酯甲基化後得到烯醇-醚。吡唑環系是通過與哌啶基肼縮合而組裝的。然後，最終的縮合反應產生依魯替尼。wo2014/139970描述了類似的順序，重點在於用於吡唑合成的複雜的哌啶基肼衍生物的合成。然而，手性哌啶基肼衍生物的製備需要昂貴的手性色譜步驟。此外，最後的步驟具有與wo2008/039218中所述相同的缺點。
鑑於上述現有技術，需要用於合成取代的1h-吡唑並[3，4-d]嘧啶類化合物、例如依魯替尼及其衍生物的更有效的合成路線。特別地，該合成應當比現有技術的合成路線更經濟，即應當僅需要減少數量的工藝步驟，並且可以從低廉的材料開始。此外，不需要使用或生成有害物質的合成是期望的。特別是應避免產生大量的廢物流，例如通過避免不經濟的mitsunobu反應來實現。因此，期望為依魯替尼及其衍生物找到新的合成方法，該方法克服了現有技術方法的缺陷。
此外，本領域需要合成新的取代的1h-吡唑並[3，4-d]嘧啶類化合物，以便找到作為具有受體或非受體酪氨酸激酶抑制劑、特別是btk抑制劑有活性的新型治療劑。
在本發明中已經令人驚奇地發現，現有技術的問題可以通過提供取代的1h-吡唑並[3，4-d]嘧啶類化合物、例如依替替尼及其衍生物的合成來解決，其使用丙烯醯胺類化合物的保護形式，即活性丙烯醯胺類化合物。丙烯醯胺類化合物是反應結構元素，並且可以在酸性和鹼性條件下進行不受控制的聚合。因此，通常將這類結構元素儘可能晚地引入到分子中。然而，在本發明中已經令人驚奇地發現，通過使用保護(掩蔽)形式的丙烯醯胺，可以更早地和以更會聚的方式引入，從而遺留脫保護(去掩蔽)作為最終步驟。
本發明的描述
「烷基」基團是指不是芳族的烴基團。烷基部分可以是「飽和烷基」基團，這意味著它不含任何碳-碳雙鍵或三鍵。烷基部分也可以是「不飽和烷基」部分，這意味著它含有至少一個碳-碳雙鍵或三鍵。包含至少一個碳-碳雙鍵的「不飽和烷基」部分稱為「烯」部分。包含至少一個碳-碳三鍵的「不飽和烷基」部分被稱為「炔」部分。烷基部分，無論是飽和還是不飽和的，可以是支鏈或直鏈。
(飽和的)「烷基」基團可以具有1-10個碳原子(無論在本文中何時出現，數值範圍例如「1-10」是指給定範圍內的每個整數；例如，「1-10個碳原子」表示烷基可以具有1個碳原子，2個碳原子，3個碳原子等，至多並且包括10個碳原子，不過，本定義也涵蓋其中沒有指定數值範圍出現的術語「烷基」)。本文所述化合物的烷基可以指定為「c1-c4烷基」或類似的名稱。僅作為實例，「c1-c4烷基」表示烷基鏈中有1-4個碳原子，即烷基鏈選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3，3-二甲基丙基、己基、2-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的。例如，烷基可以被芳族基團取代，例如苯基取代的甲基，即苄基。
如上所述，術語「鏈烯基」是指不是芳族基團部分的不飽和烷基的一種類型。鏈烯基可以具有2-10個碳。鏈烯基部分可以是支鏈或直鏈的。鏈烯基可以任選被取代。鏈烯基的非限制性實例包括-c(ch3)＝ch2、-ch＝ch2、-ch＝c(ch2ch3)2、-ch＝chch3、-c(ch3)＝chch3。如上所述，術語「炔基」是指不飽和烷基、其中烷基的兩個原子形成三鍵的一種類型。炔基可以具有2-10個碳。炔基部分可以是支鏈或直鏈的。炔基可以任選被取代。炔基的非限制性實例包括但不限於-c≡ch、-c≡cch3、-c≡cch2ch3。
雜烷基是指如上定義的烷基、其中至少一個碳原子被雜原子取代，所述的雜原子例如氮、氧、硫和/或磷。
「環烷基」是指不是芳族的烴基團，並且其中至少三個碳原子形成環。如本文所用的術語「環」是指任何共價封閉的結構。環可以是單環或多環。環烷基部分可以是「飽和環烷基」基團，這意味著它不含任何碳-碳雙鍵或三鍵。環烷基部分也可以是「不飽和環烷基」部分，這意味著它含有至少一個碳-碳雙鍵或三鍵。(飽和的)「環烷基」部分可以具有3-12個碳原子。本文所述的化合物的環烷基可以被稱為「c3-c12環烷基」或類似的名稱。僅作為實例，「c3-c5環烷基」表示環烷基環中有3-5個碳原子，即環烷基環選自環丙基、環丁基和環戊基。典型的環烷基包括但不限於環丙基、環丁基和環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。環烷基可以是取代的或未取代的。
如上所述，「環烯基」是指不飽和環烷基，其中至少五個碳原子形成環。「環烯基」部分可以具有5-12個碳原子。本文所述化合物的環烯基可以稱為「c5-c12環烯基」或類似的名稱。僅作為實例，「c5-c8環烯基」表示有5-8個碳原子。環烯基可以是取代的或未取代的。典型的環烯基包括但不限於環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基等。
雜環烷基是指如上所定義的環烷基，其中是環的一部分的至少一個碳原子是雜原子，例如氮、氧、硫和/或磷。
術語「芳基」是指具有芳族骨架結構的殘基，其中芳族骨架結構的環原子是碳原子。術語「芳族」是指具有包含4n+2π電子的離域π電子系統的平面環，其中n是整數。芳基可以由五個、六個、七個、八個、九個或九個以上的原子形成。芳基可以任選被取代。芳基可以是單環或多環(即共享相鄰碳原子對的環)基團。
芳基的實例包括但不限於苯基、聯苯基、萘基、聯萘基、芘基、薁基、菲基、蒽基、芴基和茚基。
術語雜芳基是指如上定義的芳基，其中作為芳族骨架環結構的部分的至少一個碳原子是雜原子，例如氮、氧、硫和/或磷。
雜芳基的實例包括但不限於吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、吲哚基、異吲哚基、苯並呋喃基、二苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並咪唑基。
上述(雜)烷基、(雜)環烷基和(雜)芳基可以任選被一個或多個取代基取代。取代基的實例是烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環烷氧基、芳氧基、烷硫基、環烷硫基、芳硫基、烷基亞碸，芳基亞碸，烷基碸和芳基碸。
取代基的其它實例是氰基、硝基、滷素，羥基或保護的羥基、胺或保護的胺、單烷基胺或保護的單烷基胺、單芳基胺或保護的單芳基胺、二烷基胺、二芳基胺、醯胺和酯。
「醯胺」是化學部分，其帶有官能團-c(o)nr2，其中r是指h或有機基團，並且優選是指具有式-c(o)nhr或-nhc(o)ra的化學部分，其中ra可以選自如本文所述的(雜)烷基、(雜)芳基和(雜)環烷基。
術語「酯」是指具有式-coore的化學部分，其中re選自如本文所述的(雜)烷基、(雜)環烷基和(雜)芳基。
術語「滷素」包括氯、溴和碘。
術語「單烷基胺」是指-nh(烷基)，其中烷基如本文所定義。
術語「二烷基胺」是指-n(烷基)2，其中烷基如本文所定義，或者與它們所連接的n原子一起還可以任選形成環系。
術語「二芳基胺」是指-n(芳基)2，其中芳基如本文所定義。
胺或單取代的胺的保護基是例如boc(叔丁氧基羰基)、z或cbz(苄氧基羰基)、苄基、二苯甲基和fmoc(芴基亞甲氧基羰基)。
羥基的保護基是例如酯，例如苯甲酸酯或新戊酸酯和三取代的甲矽烷基醚，例如三甲基甲矽烷基醚、三乙基甲矽烷基醚、叔丁基二甲基甲矽烷基醚和叔丁基二苯基甲矽烷基醚。
適合的胺或羥基保護基的另外的實例可以在greene，p.g.m.；wuts，t.w.greene’sprotectivegroupsinorganicsynthesis，第4版，2007，johnwiley&sons，hoboken，newjersey中找到。
本發明實施方案的詳細描述
在第一個實施方案中，本發明涉及用於製備式(iv)化合物的方法
該方法包括下列步驟：
(a)使式(ii)化合物
在鹼性物質的存在下並且任選在相轉移催化劑的存在下與式(iii)化合物反應
得到式(iv)化合物，
其中r1選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、or4、sr4、nr4r5和滷素，優選是or4，
r4和r5各自選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基，優選芳基，最優選苯基，
n是0-3，優選是1，
r2是離去基團，
r3選自氫、選自氨基甲醯基、式c(o)o-r9的氨基甲酸酯、取代或未取代的苄基和取代或未取代的甲矽烷基的基團以及c(o)-r6，其中，
r6選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代的環烯基、取代或未取代的雜環烯基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基，並且
r9選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代的環烯基、取代或未取代的雜環烯基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基。
該方法可以由如下反應方案表示：
其中n、r1、r2和r3如上述所定義。
對離去基團r2沒有特別限制，但可以是任意的分子片段，其脫離了雜原子鍵裂解中的電子對。優選地，離去基團r2選自滷素，例如cl、br和i，或適當官能化的酯，例如羧酸酯、硫酸酯、磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或磷酸酯。更優選的離去基團r2是溴化物、一氯甲磺酸酯(monochlates)和甲磺酸酯，最優選甲磺酸酯。
優選地，式(iii)化合物可以是其(s)-對映異構體形式，即r2排列成得到相應的(s)構型。
在優選的實施方案中，r3是c(o)-r6，並且r6優選是取代或未取代的(雜)環烯基，並且最優選選自如下之一的基團：
用於上述反應的相轉移催化劑典型地是下式的化合物：
nr84+x-或pr84+x-
其中r8各自選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的雜芳基，並且
x選自cl、br、f、sbf6、pf6、bf4、clo4、hso4、hco3、no3、cf3coo、烷基-coo、芳基-coo、烷基-so3、芳基-so3和cf3so3。
銨鹽優選是用於本發明目的的磷鹽。特別優選四丁基銨、三正丁基甲基銨和苄基三乙基銨鹽，其中x＝氯離子、溴離子和硫酸氫根。
最特別優選的相轉移催化劑是hta-i(製造商：cognis/basf)。另一種優選用於本發明目的的相轉移催化劑是175(製造商：cognis/basf)。另一種優選用於本發明目的的相轉移催化劑是溴化四丁基銨(tbab)。相轉移催化劑典型地以催化量使用。其中相轉移催化劑的使用量可以在0.1-25mol％之間改變，以反應劑的量為基準，並且優選1-10mol％，並且更特別地為5-8mol％。
在進一步優選的實施方案中，式(iii)化合物是具有式(iiia)的化合物
鹼性物質優選包含nah、kh、nanh2、乙醇鈉和叔丁醇鉀、醯胺鹼包括雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鈉(natrium-bis(trimethylsilyl)amid)和二異丙基醯胺鋰(lithiumdiisopropylamid)、k2co3和cs2co3的一種或多種。最優選地，所述鹼性物質是在相轉移催化劑存在下的k2co3。可以將所述鹼性物質例如k2co3加入到作為水溶液、水性分散液或固體形式的反應混合物中.
在本發明上述方法的特別優選的實施方案中，
r1是or4，並且r4是苯基，
n是1，並且
r3是c(o)-r6，並且r6是
在該特別優選的實施方案中，式(iv)化合物是式(iva)化合物，
在典型實例中，使用相對於化合物ii的1-3當量的化合物iiia進行該反應。
上述方法的適合的溶劑包括、但不限於茴香醚、甲基-四氫呋喃、甲苯、二甲苯和均三甲苯、甲基乙基酮、甲基異丁基酮，其可以在鹼的水溶液、優選k2co3的飽和溶液的存在下使用。
該反應典型地在升高的溫度進行，優選80℃-180℃，甚至更優選100℃-160℃，進一步優選110℃-140℃。在完成反應後，可以通過沉澱將產物分離為鹽，優選硝酸鹽、1，5-萘二磺酸鹽、一鹽酸鹽或二鹽酸鹽，其可以通過添加適量的相應酸製備。對於一些實施方案，優選特定的鹽例如一鹽酸鹽用於對映異構體純化目的。
在進一步的實施方案中，本發明涉及用於製備式(i)化合物的方法
通過對式(iv)化合物
進行脫保護來進行，得到式(i)化合物，
其中r1選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、or4、sr4、nr4r5和滷素，
r4和r5各自選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基，
n是0-3，
r3是c(o)-r6，並且
r6是選自的基團。
該方法可以由如下反應方案表示：
其中r1、r3和n如上所述。
典型地，式(iv)化合物通過進一步如上所述的方法得到。
脫保護典型地在180℃-280℃、優選在210℃-260℃進行。
此外，脫保護典型地在具有高於150℃的沸點的溶劑中進行，並且可以選自如下溶劑的一種或多種：二苯醚、環丁碸、二甲亞碸、二甲基乙醯胺、n-甲基吡咯烷酮、均三甲苯、茴香醚、乙二醇丁醚或二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚和四甘醇二甲醚。優選地，該反應在二苯醚中進行。另外，可以存在穩定劑，如丁羥甲苯(2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚，bht)或清除劑，如馬來酸酐。
在優選的實施方案中，n是1，r3是c(o)-r6，並且r6是該優選實施方案的方法可以由如下反應方案表示：
其中r1如上所述。
在進一步優選的實施方案中，r1是o苯基、n是1，r3是c(o)-r6，並且r6是該方法產生式(ia)化合物
該優選實施方案的方法可以由如下反應方案表示：
其中脫保護典型地如上所述進行。在脫保護後，可以通過結晶分離反應產物。
在另一個實施方案中，本發明涉及用於製備式(ia)化合物的方法
該方法包括下列工藝步驟：
(a)使式(iia)化合物
在鹼性物質的存在下和任選在相轉移催化劑的存在下與式(iiia)化合物反應
得到式(iva)化合物
並且對式(iva)化合物進行脫保護，得到式(ia)化合物。在該實施方案中，優選的試劑和反應條件如上所述。
該實施方案的方法可以由如下反應方案表示：
在另一個實施方案中，本發明涉及用於製備式(viii)化合物的方法
該方法包括下列步驟：
對式(vii)化合物
進行脫保護，
其中r6是選自如下部分之一的基團：
並且
r7和r8各自選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基。
優選地，r7和r8一起形成取代或未取代的雜環烷基。最優選地，r7和r8一起形成(s)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1h-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺。脫保護典型地在180℃-280℃、優選在210℃-260℃進行。
此外，脫保護典型地在具有高於150℃的沸點的溶劑中進行，並且可以選自二苯醚、環丁碸、二甲亞碸、二甲基乙醯胺、n-甲基吡咯烷酮、均三甲苯、茴香醚、乙二醇丁基醚或二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚和四甘醇二甲醚的一種或多種。優選地，該反應在二苯醚中進行。另外，可以存在穩定劑，如丁羥甲苯(2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚，bht)；或清除劑，如馬來酸酐。
該方法可以由如下反應方案表示：
其中r6、r7和r8如上述所定義。
在進一步的實施方案中，本發明涉及包含式(ia)化合物和式(va)化合物的組合物
優選地，式(va)化合物的含量為0.5重量％或以下，進一步優選為0.05重量％或以下，最優選0.005重量％或以下，以式(ia)和(va)化合物的總重為基準。
包含式(ia)化合物和式(va)化合物的組合物典型地作為物理混合物、分散體、水溶液或在有機溶劑中的溶液存在。
在進一步的實施方案中，本發明涉及式(iiia)表示的化合物
特別地，本發明涉及式(iiia)表示的化合物在用於製備依魯替尼或其衍生物的方法中的用途。
在進一步的實施方案中，本發明涉及式(1vc)表示的化合物
其中x是n-連接的雜環。該雜環優選是取代或未取代的吡唑並[3，4-d]嘧啶，更優選取代或未取代的4-氨基吡唑並[3，4-d]嘧啶，最優選4-氨基-3-芳基-吡唑並[3，4-d]嘧啶。
特別地，本發明涉及式(ivc)表示的化合物在用於製備依魯替尼或其衍生物的方法中的用途。
在優選的實施方案中，式(ivc)化合物由式(ivb)表示
其中r1選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、or4、sr4、nr4r5和滷素，並且
r4和r5各自選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基。
最優選地，r1是or4，並且r4是苯基。
在進一步的實施方案中，本發明涉及式(vb)表示的化合物，
其中n是0-3，優選是1，並且r1優選是如上所述的o苯基。
用於合成取代的1h-吡唑並[3，4-d]嘧啶類化合物並且特別是用於合成依魯替尼及其衍生物的本發明的合成路線包括少於現有技術方法的合成步驟，由此更為會聚並且更為有效，並且特別是避免了不經濟的mitsunobu反應。此外，無需有害的試劑，例如tms重氮甲烷。此外，從明顯更為低廉的材料開始。此外，使用更少的保護基操作，不含膦或可能汙染活性成分的過渡金屬介導的偶聯。所述丙烯醯胺部分的組裝完全不能形成副產物v，由此產生更清潔的api。此外，該合成路線比現有技術的合成路線更為經濟，因為它消除了有害物質和大廢物流的生成，例如沒有將毒性丙烯酸酯試劑用於最終的合成步驟，由此導致有效地合成依魯替尼及其衍生物。
更具體地，本發明的方法可以有效地除去用作相轉移催化劑的季銨鹽，否則其可以作為雜質存在於終產物中。此外，最終的活性丙烯醯胺化合物可以在中性條件下被釋放，從而避免任何可導致降解或副產物形成的鹼性或酸性條件。此外，如本文所述的合成允許對取代的n-烷基吡唑並嘧啶類化合物進行模塊化接入，進而使得庫合成用於新的藥物鑑定。
劑型
通過上述方法製備的依魯替尼或任何取代的1h-吡唑並[3，4-d]嘧啶類化合物可用於製備藥物組合物。因此，在進一步的實施方案中，本發明涉及包含通過本文所述方法製備的化合物的藥物組合物，並且特別涉及包含通過如本文所述方法製備的依替替尼或其衍生物之一的藥物組合物。
藥物組合物典型地包含1.0-1000mg，優選包含10-800mg，最優選包含50-550mg通過上述方法製備的化合物，例如依魯替尼，特別是無定形依魯替尼。
藥物組合物還可包含一種或多種藥學上可接受的添加劑，例如粘合劑、載體、穩定劑、稀釋劑、分散劑、助懸劑、增稠劑和/或賦形劑。適合的賦形劑包括例如填充劑，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素製劑，例如玉米澱粉、小麥澱粉、稻澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；或其它，例如：聚乙烯吡咯烷酮(pvp或聚維酮)或磷酸鈣。如果期望，則可以加入崩解劑，例如交聯羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或者藻酸或其鹽，例如藻酸鈉。
該藥物組合物便於將化合物施用於哺乳動物，優選施用於人。依魯替尼可以單獨使用或與一種或多種作為混合物的組分的治療劑組合使用。
藥物組合物典型地是固體口服劑型。其可以通過多種施用途徑施用於個體，包括但不限於口服、非腸道(例如靜脈內、皮下、肌內)、鼻內、口腔、局部、直腸或透皮施用途徑。本文所述的藥物製劑包括但不限於水性液體分散體、自乳化分散體、固體溶液、脂質體分散體、氣溶膠、固體劑型、粉末、速釋製劑、控釋製劑、快速熔融製劑、片劑、膠囊劑、丸劑、延遲釋放製劑，延長釋放製劑、脈衝式釋放製劑、多顆粒製劑和混合型速釋和控釋製劑。優選地，所述藥物劑型是片劑或膠囊劑。
藥物組合物可以以常規方式製備，例如，僅作為實例，通過常規的混合、溶解、制粒、製糖錠、水飛(levigating)、乳化、包封、包埋或壓制方法製備藥物組合物。
在另一個實施方案中，通過上述方法製備的化合物、例如依魯替尼或其衍生物用於治療癌症。特別地，癌症可以是b細胞惡性腫瘤，優選選自慢性淋巴細胞白血病(cll)/小淋巴細胞性淋巴瘤(sll)、套細胞淋巴瘤(mcl)、無痛非霍奇金淋巴瘤、瀰漫性大b細胞淋巴瘤(dlbcl)、多發性骨髓瘤(mm)、邊緣區淋巴瘤(nhl)、多毛細胞白血病、急性淋巴細胞性白血病(all)和乳癌。
實施例
在下文中，通過非限制性實施例進一步描述本發明。
實施例1：(3s)-1-((2r)-二環[2.2.1]庚-5-烯-2-羰基)哌啶-3-基甲磺酸酯
將3.52g的(r)-3-羥基哌啶鹽酸鹽(25.58mmol，1.2當量)、8.17g的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(edc/hcl)(42.63mmol，2當量)和2.88g的1-羥基苯並三唑(hobt)(21.32mmol，1當量)溶於30ml二甲基甲醯胺(dmf)。然後加入8.9ml三乙胺(6.47g，63.95mmol，3當量)，然後加入2.95g的5-降冰片烯-2-甲酸(21.32mmol，1當量)。將該反應攪拌24小時。
然後用100ml乙酸乙酯稀釋該反應混合物，然後依次用0.5mhcl、0.5mnaoh和鹽水洗滌，經na2so4乾燥，過濾，並且減壓濃縮，得到2.63g粗產物。
1hnmr(500mhz，dmso-d6)：6.14(m，2h)，4.71(m，1h)，3.83-3.26(m，5h)，[3.24，3.23，3.20，3.19(s，3h，oms)]，2.87(m，1h)，2.35(m，1h)，1.97(m，1h)，1.88-1.21(m，7h)
然後將殘留物溶於25ml二氯甲烷(dcm)，並且使用冰浴冷卻至0℃。然後加入2.30ml甲磺醯氯(3.40g，29.7mmol，2.5當量)，然後加入4.04ml二異丙基乙基胺(2.40g，23.76mmol，2當量)，並且在0℃繼續攪拌1小時。
然後用25mldcm稀釋該反應混合物，並且用40ml半飽和鹽水洗滌。用10mldcm將水層萃取1次。經na2so4乾燥合併的有機層，過濾，並且減壓濃縮，得到3.39g的(3s)-1-(二環[2.2.1]庚-5-烯-2-羰基)哌啶-3-基甲磺酸酯。
實施例2a：((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑並[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(二環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)甲酮
將78mg的3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.25mmol，1當量)(按照wo0119829合成)和77mg的(3s)-1-(二環[2.2.1]庚-5-烯-2-羰基)哌啶-3-基甲磺酸酯(0.25mmol，1當量)溶於3mldmf中。然後加入44mg的naoet(0.65mmol，2.5當量)，並且該反應混合物在80℃攪拌過夜。
將殘留物溶於乙酸乙酯，並且用水、然後用鹽水洗滌2次，經na2so4na2so4乾燥，過濾，並且真空濃縮。使殘留物上二氧化矽柱，並且用乙酸乙酯洗脫產物。然後濃縮產物級分，得到10mg產物。
1hnmr(500mhz，dmso-d6)：8.47，8.26(s，1h)，7.67(m，2h)，7.43(t，j＝7.9hz，2h)，7.19(t，7.3hz，1h)，7.16(d，8.7hz，2h)，7.13(d，8.4hz，2h)，6.19-5.95(m，2h)，4.83-4.62(m，1h)，4.52(dd，j＝12.3，3.4hz，0.25h)，4.43(dd，j＝12.7，3.7hz，0.25h)，4.11(dd，j＝13.6，3.5hz，0.25h)，4.05(dd，j＝13.7，3.4hz，0.25h)，3.88(bd，j＝，13.4hz，0.5h)，3.86(bd，j＝13.9hz，0.25h)，3.60(dd，j＝13.3，9.8hz，0.25h)，3.52(dd，j＝13.1，10.0hz，0.25h)，3.25(dd，j＝12.7，10.0hz，0.5h)，3.18(m，1h)，3.0-2.7(m，2h)，2.39(dd，j＝8.6，4.4hz，0.5h)，2.35-2.2(m，1.5h)，2.13(m，1h)，1.98-1.88(m，1h)，1.83(m，0.5h)，1.8-1.5(m，1.5h)，1.5-1.3(m，2h)，1.24(m，1h).
實施例2b：((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑並[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(二環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)甲酮
將230mg的3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.76mmol，1當量)和500mg的(3s)-1-(二環[2.2.1]庚-5-烯-2-羰基)哌啶-3-基甲磺酸酯(1.67mmol，2.2當量)溶於8ml甲基異丁基酮(mibk)中。然後加入4ml飽和k2co3-溶液和0.24ml相轉移催化劑175(75％，在水中)。然後將兩相混合物加熱至94℃，並且回流攪拌過夜。然後將該混合物冷卻至30℃，並且分離水層。用水將有機層洗滌1次，然後真空濃縮。
將殘留物溶於乙酸乙酯，並且用水、然後用鹽水洗滌2次，經na2so4乾燥，過濾，並且真空濃縮。使殘留物上二氧化矽柱，並且用庚烷∶乙酸乙酯1∶1洗脫產物。然後濃縮產物級分，得到47mg產物。
實施例2c：((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑並[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)((2r)-二環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)甲酮
將2.92g的(r)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1h-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺(6.9mmol，1.2當量)、2.21g的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(edc-hcl)(11.5mmol，2當量)和0.78g的1-羥基苯並三唑(hobt)(5.8mmol，1當量)溶於50mldmf，並且加入2.4ml三乙胺(1.75g，17.3mmol，3當量)。然後加入0.795g的外-5-降冰片烯-2-甲酸(5.8mmol，1當量)，並且將該反應混合物在室溫攪拌3小時。
然後將該混合物傾倒在50mlh2o和100ml乙酸乙酯上。然後用6mhcl將ph調整至1.3。分離有機層後，用50ml乙酸乙酯萃取水層。依次用50ml0.5mnaoh和50mlh2o和50ml半飽和鹽水洗滌合併的有機層，用na2so4乾燥，過濾，並且真空濃縮，得到2.25g的((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑並[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(二環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)甲酮，為澄清油狀物。
實施例3：
依魯替尼(i)
將30mg的((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑並[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(二環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)甲酮溶於1.5ml二苯醚中。然後將該溶液加熱至250℃達10分鐘。然後減壓除去溶劑。
然後用庚烷將殘留物研磨2次，並且用乙醚洗滌1次，得到20mg依魯替尼。
1hnmr(500mhz，dmso-d6)：8.27(s，1h)，7.67(m，2h)，7.44(t，j＝7.9hz，2h)，7.19(t，j＝7.3hz，1h)，7.16(d，j＝8.5hz，2h)，7.13(d，j＝8.1hz，2h)，6.87(dd，j＝16.3，10.6hz，0.5h)，6.72(dd，j＝16.1，10.8hz，0.5h)，6.15(d，j＝16.5，hz，0.5h)，6.07(d，j＝16.5，hz，0.5h)，5.71(d，j＝10.1，hz，0.5h)，5.60(d，j＝10.1，hz，0.5h)，4.71(m，1h)，4.57(d，j＝11.2hz，0.5h)，4.22(m，1h)，4.08(d，j＝13.4hz，0.5h)，3.72(dd，j＝12.3，10.5hz，0.5h)，3.21(m，1h)，3.02(dd，j＝12.0，10.9hz，0.5h)，2.29(m，1h)，2.14(m，1h)，1.92(m，1h)，1.60(m，1h).
實施例4a：
將100g的(s)-3-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯(497mmol)溶於500ml茴香醚，並且將得到的混合物冷卻至0℃。然後加入63.2g甲磺醯氯(42.7ml，551mmol)。然後在1小時內滴加55.9g三乙胺(77ml，552mmol)，保持反應溫度低於5℃(放熱添加)；此後，將該反應混合物在5℃再攪拌30分鐘。然後將該混合物溫熱至15℃，然後添加380ml半飽和(13％w/w)nacl-水溶液。除去下部的水層，並且用380ml半飽和nacl-水溶液洗滌有機層。最終除去下部的水層後，包含(s)-3-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的茴香醚相用於下一個化學步驟。
在第二個反應容器中，將172g的k2co3(1244mmol)和12g四丁基溴化銨(tbab)(37mmol)混懸於200ml茴香醚中。添加75.4g的3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺(248mmol)後，將甲磺酸酯在茴香醚中的溶液(第一步中得到)轉入反應容器。然後將不均勻混合物加熱至117℃，直到通過hplc測定>95％轉化率為止-典型地在24小時之後。然後將該反應混合物冷卻至80℃，並且加入600ml的h2o。攪拌15分鐘後，在～50℃分離下部的水層。
向有機層中加入123g濃hcl(37％，104ml，1248mmol)，並且將該混合物溫熱至70℃，並且攪拌1小時。然後將該反應混合物冷卻至50℃，並且分離下部的水層。用10mlh2o洗滌有機層後，棄去有機層，並且將合併的水層緩慢地加入到2.1l加熱至回流的異丙醇中。攪拌2小時後，將結晶混懸液冷卻至0℃，再攪拌2小時。通過用真空吸濾器(nutsche)過濾分離產物，然後用800ml冷(-20℃)異丙醇洗滌，然後真空乾燥，得到86.5g的(r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑並[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-二鹽酸鹽，e.r.(hplc)＝96.1∶3.9
實施例4b：
如實施例4a中所述進行反應，但其中反應混合物的處理如下：
向有機層中加入105g濃hcl(37％，89ml，1066mmol)，並且將該混合物溫熱至70℃，並且攪拌1小時。然後將該反應混合物冷卻至50℃，並且加入181ml異丙醇。然後將該混合物冷卻至18℃，並且通過添加～54ml三乙胺將ph調整至4.7。攪拌5小時後，將結晶混懸液在5小時內冷卻至-10℃，並且在-10℃再攪拌10小時。通過用真空吸濾器過濾分離產物，然後用800ml冷(-20℃)異丙醇洗滌，然後真空乾燥，得到68.2g的(r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑並[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-一鹽酸鹽，e.r.(hplc)＝99.9∶0.1
實施例5：
將125g的(s)-3-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯(448mmol)溶於1.25lmed中，並且將該混合物冷卻至0℃。然後加入78.3g甲磺醯氯(52.9ml，683mmol)，然後緩慢地添加69.1g三乙胺(95.2ml，683mmol)，保持溫度低於5℃。攪拌1小時後，通過添加780ml半飽和(13％w/w)nacl溶液使反應猝滅。溫熱至室溫後，分離各層；用220ml、780ml半飽和(13％w/w)nacl溶液將有機層洗滌1次，然後真空濃縮至約260ml。在50℃物質溫度，加入1.4l異丙醇，將該混合物濃縮至930ml體積。將該步驟重複至得到殘留量的二氯甲烷＜0.5面積％，正如通過gc測定的。然後在室溫攪拌該混合物，並且加入100mg晶種。攪拌1小時後，將該混合物冷卻至-20℃，並且繼續攪拌1小時。然後通過用真空吸濾器過濾分離產物，然後用總計300ml冷(-20℃)異丙醇洗滌，然後真空乾燥，得到159g的(s)-3-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
將592g的k2co3(4283mmol)和74g四丁基溴化銨(tbab)(229mmol)溶於620ml的h2o中。然後加入1.2l的mibk和86.9g的3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺(286mmol)。將該混合物溫熱至70℃，此時加入159g的(s)-3-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(886mmol)。然後將該混合物加熱至回流，並且攪拌過夜，直到通過hplc測定＞90％的轉化率為止。然後將該反應混合物冷卻至40℃，並且加入200ml的h2o。攪拌15分鐘後，分離下部水層，並且用800ml的h2o將有機層洗滌2次。
然後真空濃縮有機層，並且將殘留物在50℃再溶於1.9l異丙醇中。然後加入154g濃hcl(37％，131ml，1329mmol)，並且將該混合物溫熱至70℃，並且攪拌1小時。然後將該反應混合物冷卻至50℃，並且加入晶種。攪拌1小時後，將結晶混懸液冷卻至0℃，再攪拌2小時。通過用真空吸濾器過濾分離產物，然後用400ml冷(-20℃)異丙醇洗滌，然後真空乾燥，得到100g的(r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑並[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-輸二鹽酸鹽，e.r.(hplc)＝98.3∶1.7
概括地，本發明涉及如下優選的實施方案：
1.用於製備式(iv)化合物的方法
該方法包括下列步驟：
(a)使式(ii)化合物
在鹼性物質的存在下和任選在相轉移催化劑的存在下與式(iii)化合物反應
得到式(iv)化合物，
其中r1選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、or4、sr4、nr4r5和滷素，
r4和r5各自選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基，
n是0-3，
r2是離去基團，
r3選自氫、選自氨基甲醯基、式c(o)o-r9的氨基甲酸酯、取代或未取代的苄基和取代或未取代的甲矽烷基的基團以及c(o)-r6，其中，
r6選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代的環烯基、取代或未取代的雜環烯基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基，並且
r9選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代的環烯基、取代或未取代的雜環烯基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基。
2.實施方案1的方法，其中所述相轉移催化劑是下式化合物：
nr84+x-或pr84+x-
其中r8各自選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基，並且
x選自cl、br、f、sbf6、pf6、bf4、clo4、hso4、hco3、no3、cf3coo、烷基-coo、芳基-coo、烷基-so3、芳基-so3和cf3so3。
3.實施方案1或2的方法，其中r3是c(o)-r6，並且r6是選自的基團。
4.實施方案1-3任一項的方法，其中式(iii)化合物是具有式(iiia)的化合物
5.用於製備式(i)化合物的方法
通過對式(iv)化合物
進行脫保護來進行，得到式(i)化合物，
其中r1選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、or4、sr4、nr4r5和滷素，
r4和r5各自選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基，
n是0-3，
r3是c(o)-r6，並且
r6是選自的基團。
6.實施方案5的方法，其中r3是c(o)-r6，並且r6是
7.實施方案5或6的方法，其中
r1是o苯基，
n是1，並且
r3是c(o)-r6，並且r6是
得到式(ia)化合物
8.實施方案5-7任一項的方法，其中式(iv)化合物通過權利要求1-4任一項的方法製備。
9.用於製備式(ia)化合物的方法
該方法包括下列步驟：
(a)使式(iia)化合物
在鹼性物質的存在下和任選在相轉移催化劑的存在下與式(iiia)化合物反應
得到式(iva)化合物
並且對式(iva)化合物進行脫保護，得到式(ia)化合物。
10.用於製備式(viii)化合物的方法
該方法包括下列步驟：
對式(vii)化合物
進行脫保護，
其中r6是選自
的基團，並且
其中r7和r8各自選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基。
11.實施方案10的方法，其中r7和r8一起形成選自取代或未取代的環烷基和取代或未取代的雜環烷基的環狀結構。
12.組合物，該組合物包含式(ia)化合物和式(va)化合物，
13.式(iiia)表示的化合物
14.式(ivb)表示的化合物
其中x是n-連接的雜環。
15.式(vb)表示的化合物
其中n是0-3，優選是1，並且r1是o苯基。