摻雜骨修復材料及其製備方法

2023-12-10 10:32:17 1

專利名稱：摻雜骨修復材料及其製備方法
技術領域：
本發明涉及生物醫學材料技術領域，特別是涉及適用於修復人體硬組織缺損
的生物醫學材料的技術領域。
二.
背景技術：
近年來關於骨修復材料的研究著重致力於建立無毒、無害以及對人體或植入 設備無改變的理想模型。應用較為廣泛的人工骨材料，如羥基磷灰石(HA)、
e-磷酸三鈣(e-TCP)、生物活性玻璃、生物活性骨水泥等，均能與人骨連接並 表現出一定生物相容性。但由於生物降解、骨誘導、骨傳遞等能力存在差異，關
於探尋適應人體生理環境、具有優良性能的骨修復材料的研究還有較大爭議。de Bruijin等認為，生物材料上的類骨磷灰石層的形成是它具有骨誘導性的先決條 件，而材料表面磷灰石層的形成是局部環境(^2+與？043—濃度達閾值沉析的結果， 這與材料降解釋放(^2+與PO^速率密切相關。現階段骨修復材料存在的較大問 題是降解速率無法按需調控，有研究表明HA在體內降解速率過慢，而P-TCP 則過快，這些均不利於骨的生成與連接。因此對提高骨修復材料降解可控性成為 本領域的研究熱點。Mingbo Wang等製備的HA/PVA/Gel複合骨修復材料，提高 了 HA的水溶性和降解性，但降解產物中的低聚小分子會造成體內局部組織炎 性；Zhao Nam等製備的e -TCP/BG/PLA複合材料具有較好的力學強度，PLA 降解後的局部酸性雖利於材料降解，但可能造成人體免疫細胞活性減弱，癌細胞 活性增強。
聚磷酸鈣(CPP)作為一種無機聚合物，其分子式為[Ca(P03)2]n,密度為 2.85g/cm3。這種聚合物不同於一般的有機高分子聚合物，它的主鏈結構是通過 四面體結構的[P04"離子角對角連接，形成長鏈的螺旋結構。因其化學結構與 天然骨以及生物體內活性大分子相似而具有良好的生物相容性和吸收性。早在上世紀五十年代，美國學者Van Wazer等人就率先提出具有長鏈仿生結構的縮聚 磷酸鹽作為新型的生物材料將具有良好的應用前景。在隨後的幾十年間，俄羅斯 的學者Murashova， Lorenz以及德國學者Jost等人做了大量的研究工作，證實了聚 磷酸鹽的螺旋型長鏈結構。在此基礎上，加拿大Pilliar等人研究發現聚磷酸鈣具 有優良的生物相容性和力學性能。本發明的發明人所在課題組在先前的研究中， 將鍶元素摻入CPP，提高了其細胞親和性、促成骨、促血管化的生物活性及其力 學性能。至今，關於聚磷酸鈣作為優良的新型骨修復材料可行性的研究己經大量 開展，世界範圍內的學者均有相關研究成果不斷問世。
然而，作為理想的骨修復材料，誘導新骨生長並配合其速率降解以達到自體 骨完全康復，且降解產物對內環境無毒無害，是這一領域研究的難點。如今廣泛 研究的生物陶瓷類骨修復材料大多因晶體結構緻密、分子量大而降解速率緩慢， 這極不利於修復部位新骨的誘導及生成，CPP同樣存在這一弱點。發明人所在課 題組前期動物及臨床實驗證明，CPP在人體植入部位降解較緩慢。
三.

發明內容
針對上述已有技術存在的不足，本發明提供新型摻雜骨修復材料及其製備方 法的目的旨在解決以下技術問題，即使製備的骨修復材料具有良好的降解可調控 性及生物相容性，並同時具有足夠的力學強度和韌性。
本發明的基本思想是在聚磷酸鈣中摻入少量的鉀、鈉等鹼金屬元素，使新型 摻雜骨修復材料在獲得優化降解能力的同時，也具有良好的力學性能和生物相容 性能。
用於實現上述發明目的的，本發明提供的新型慘雜骨修復材料，主要由聚磷 酸鈣本體(CPP)和鹼金屬聚磷酸鹽組成。材料各組分的含量主要是根據其對材 料降解性能的影響來確定。鹼金屬聚磷酸鹽作為雜質，其含量對材料的降解性能 有很大影響，鹼金屬聚磷酸鹽含量高，降解速率快；反之，鹼金屬聚磷酸鹽含量 低，降解速率慢。因此，摻雜骨修復材料的主要組分構成為，CPP的重量份數為 9-9. 9份，鹼金屬聚磷酸鹽的重量份數為0.1-1份。優選的方案是CPP的重量份 數為9. 5-9. 9份，鹼金屬聚磷酸鹽的重量份數為0. 1-0. 5份。CPP和鹼金屬聚磷 酸鹽的聚合度對材料的性能也有很重要的影響。聚合度低，材料的力學性能相對較差，但降解性較好；反之，聚合度高，材料的力學性能較好，但降解性能下降。 因此，聚磷酸鈣和鹼金屬聚磷酸鹽的聚合度均可選為20-50，優選的聚合度為 25-30左右。
上述的新型摻雜骨修復材料可以通過以下方法中的一種方法來製備 方法A，主要包括以下步驟
① 將鹼金屬磷酸二氫鹽和磷酸二氫鈣按摻雜骨修復材料中的聚磷酸韓本體
和鹼金屬聚磷酸鹽的比例進行配混，之後在450-630°C的條件下煅燒1—15小時，
使磷酸二氫鈣和鹼金屬磷酸二氫鹽產生聚合反應，製備聚磷酸鈣和鹼金屬聚磷酸 ±卜.
—mx ，
② 將聚磷酸鈣和鹼金屬聚磷酸鹽組成的混合燒料快速冷卻淬火，經乾燥後
粉磨篩分，將粉料置入模具製成型坯；
③ 將坯料在650-960°C的條件下燒結1—10小時，即製得摻雜骨修復材料;
或
方法B，主要包括以下步驟
① 磷酸二氫鈣和鹼金屬磷酸二氫鹽分別在450-630°C的條件下煅燒1—15 小時，使磷酸二氫鈣和鹼金屬磷酸二氫鹽產生聚合反應，製備聚磷酸鈣和鹼金屬 聚磷酸鹽；
② 將聚磷酸鈣和鹼金屬聚磷酸鹽燒料快速冷卻淬火，經乾燥後粉磨篩分， 將粉料按摻雜骨修復材料中的聚磷酸鈣本體和鹼金屬聚磷酸鹽的比例進行配混，
置入模具製成型坯；
③ 將坯料在650-960°C的條件下燒結1—小時，即製得摻雜骨修復材料；
或
C、主要包括以下步驟
① 碳酸鈣和鹼金屬碳酸鹽按摻雜骨修復材料中的聚磷酸鈣和鹼金屬碳酸鹽
比例進行混配，然後與它們總重量至少1. 5倍的磷酸在5-45。C的條件下反應制 備磷酸二氫鈣和鹼金屬磷酸二氫鹽的混合料，磷酸的濃度為13-16 mol/L，反應 時間至少1小時，反應完結後經分離洗滌除去混合料所帶的磷酸；
② 將磷酸二氫鈣和鹼金屬磷酸二氫鹽的混合料在450-630°C的條件下煅燒 1—15小時，使磷酸二氫鈣和鹼金屬磷酸二氫鹽產生聚合反應，製備聚磷酸鈣和鹼金屬聚磷酸鹽的混合料；
③將聚磷酸鈣和鹼金屬聚磷酸鹽混合燒料快速冷卻淬火，經乾燥後粉磨篩 分，置入模具製成型坯；
將坯料在650-960°C的條件下燒結1一10小時，即製得摻雜骨修復材料。
在上述製備方法中，所說的磷酸二氫鈣和鹼金屬磷酸二氫鹽，可以為市購， 也可自行合成。當為自行合成時，其方法是將碳酸鈣和/或鹼金屬碳酸鹽與其 重量至少1. 5倍、摩爾濃度為13-16mol/L的磷酸，在5-45°C的條件下反應，制 備磷酸二氫鈣和鹼金屬磷酸二氫鹽的單體或單體混合物，製備的單體或單體混合 物經分離後除去多餘的磷酸，即製得用於製備聚磷酸鈣和/或鹼金屬聚磷酸鹽的 原料。分離除去多餘的磷酸，可以採用蒸發過濾的方法，也可以採用過濾洗滌的 方法。採用過濾洗滌的方法，應洗滌至洗滌液的pH值至6.5-7.5。自行合成磷 酸二氫鈣和鹼金屬磷酸二氫鹽，在稱取原料時，按鈣元素與摻雜元素摩爾比所需 的計算量稱取所需的碳酸鈣與鹼金屬碳酸鹽，這樣才可以確保材料的鈣元素與摻 雜元素配比。碳酸鈣和/或鹼金屬碳酸鹽與磷酸之間的反應，是將碳酸鈣和/或鹼 金屬碳酸鹽溶解於磷酸中與過量的磷酸進行反應，以保證反應順利進行。但磷酸 用量也應適當，也不宜過大，磷酸的用量過大會增加清洗的工作量，因此磷酸的 用量為碳酸鈣和/或鹼金屬碳酸鹽用量的1. 5-2. 0倍比較適宜。
在上述製備方法中，CPP和鹼金屬聚磷酸鹽的聚合度取決於煅燒溫度和時 間。溫度越高，時間越長，聚合度則越高；反之，溫度越低，時間越短，聚合度 則越低。考慮材料降解性和生物相容性對其聚合度的要求，煅燒溫度應以 450-630。C為宜，時間一般為1一15個小時。發明人通過前期研究表明，淬火併 磨製而成的粉料，其粒徑對於之後成型材料的力學性能及生物相容性均有影響， 因此選擇磨製成的粉料，其粒徑應不大於25pm。此外，製得的聚磷酸鈣和/或鹼 金屬聚磷酸鹽粉料成型的型坯在650-960°C的條件下燒結得到晶型為e型CPP， 此型CPP被證實要比a和Y型CPP具有更優良的生物相容性。因此，該型坯應在 650-960°C的條件下燒結至少1小時， 一般為1—IO個小時。
在上述製備方法中，聚合反應後製備的聚磷酸鈣和/或鹼金屬聚磷酸鹽快速 冷卻淬火所使用的淬冷劑，可選擇碎冰或冰水。淬火後的聚磷酸鈣或/和鹼金屬 聚磷酸鹽用乙醇乾燥後磨製成粉料，篩取粒徑不大於25pm的粉料。聚磷酸鈣和鹼金屬聚磷酸鹽的混合粉料置於模具中施壓製取摻雜骨修復材料型坯，施壓壓力 至少0.9MPa，並保壓至少3分鐘。
在下面的實施例中還公開了其它一些技術措施。
本發明製備的摻雜骨修復材料，其本體組分聚磷酸鈣(CPP)因化學結構與天 然骨相似而具有良好的生物相容性和吸收性，所摻雜的鹼金屬元素，能使材料的 降解性能大大提高，有利於修復材料與機體組織之間離子交換作用的進行，釋放 的鹼金屬元素離子對內環境無毒無害，且這些無機離子還能促進骨代謝、生長及 營養吸收。由於微量摻雜(不超過10%)， CPP原有晶體結構並沒受到破壞，保留 了其優良的生物活性及力學性能，在此基礎上，摻入的鹼金屬離子部分取代CPP 晶體中原有鈣離子的位點，促進了晶體中粒子的擴散作用，進而提高了降解性能。
本發明製備的新型摻雜骨修復材料與現有國內外傳統採用的羥基磷灰石陶 瓷和玻璃陶瓷材料，以及發明人所在課題組前期研究採用的傳統CPP相比，克服 了其降解性能較差的不足，在保留其綜合性能好的同時，通過控制摻雜鹼金屬元 素的含量優化了其降解可調控性。本發明提供的新型慘雜骨修復材料兼具無機與 有機特性、慘雜元素與鈣元素結合、剛性與韌性結合併且具有良好的降解可控性 能。本發明的公開，解決了困擾本領域的骨修復材料降解問題，為骨修復材料 CPP的廣泛應用提供了條件。
四.
具體實施例方式
參考以下實施例將更易於理解本發明，給出實施例是為了闡明本發明，而不 是為了限制本發明的範圍。在下面各實施例中，所涉及到的組分濃度、百分比和
份數均為相應的重量濃度、重量百分比和重量份數。 實施例1
① 將磷酸二氫鈣和磷酸二氫鉀按摻雜骨修復材料中的聚磷酸鈣本體和聚磷 酸鉀9.5:0.5的比例進行配混，之後在約450。C的條件下煅燒15小時左右，使 磷酸二氫鈣和磷酸二氫鉀發生聚合反應，製備得到聚磷酸鈣和聚磷酸鉀；
② 將聚磷酸鈣和聚磷酸鉀組成的高溫混合燒料用碎冰快速冷卻淬火，淬火 後的聚磷酸鈣和聚磷酸鉀混合料用乙醇進行乾燥，研磨後用200目的分篩進行篩分，將分篩後的粉料置入模具施加1.0MPa壓力，並保壓5分鐘左右，製得摻雜 骨修復材料型坯；
③將坯料在約900。C的條件下進行燒結，燒結時間2小時左右，燒結後使 其自然冷卻至室溫，即製得摻雜骨修復材料。
實施例2
① 將磷酸二氫鈣和磷酸二氫鈉分別在約630°C的條件下煅燒6小時左右， 使磷酸二氫鈣和磷酸二氫鈉發生聚合反應，製備聚磷酸鈣和聚磷酸鈉；
② 將聚磷酸鈣和聚磷酸鈉高溫燒料分別用冰水快速冷卻淬火，淬火後的聚 磷酸鈣和聚磷酸鈉分別用乙醇進行乾燥，研磨後用200目的分篩進行篩分，將分 篩後的粉料按摻雜骨修復材料中的聚磷酸鈣本體和聚磷酸鈉9.9:0.1的比例進 行配混，將配混均勻的粉料置入模具施加0.9 MPa壓力，並保壓10分鐘左右， 製得摻雜骨修復材料型坯；
③ 將坯料在約850°C的條件下進行燒結，燒結時間3小時左右，燒結後使 其自然冷卻至室溫，即製得摻雜骨修復材料。
實施例3
① 碳酸鈣和碳酸鉀按摻雜骨修復材料中的聚磷酸鈣和聚碳酸鉀9. 7:0. 3的 比例進行混配，然後與它們總重量1. 5倍的磷酸在約25°C的條件下反應,補加過 量的磷酸並不停攪拌，直至反應液澄清，密封並靜置約12小時左右，碳酸鈣與 磷酸反應生成磷酸二氫鈣，碳酸鉀與磷酸反應生成磷酸二氫鉀。磷酸的濃度為 16mol/L。反應結束，利用旋轉蒸發儀將反應液中水分與磷酸蒸發除去，然後再 用無水乙醇對製備磷酸二氫鈣和磷酸二氫鉀的混合料進行洗滌，進一步除去殘存 磷酸，並衝洗至濾液的pH值約為7左右為止。洗滌結束後，用紅外燈進行乾燥， 即製得用於製備聚磷酸鈣和聚磷酸鉀的原料；
② 將磷酸二氫鈣和磷酸二氫鉀混合料在約530°C的條件下煅燒9小時左右， 使磷酸二氫鈣和磷酸二氫鉀產生聚合反應，製備聚磷酸鈣和鹼金屬聚磷酸鹽的混 合料；
③ 將聚磷酸鈣和聚磷酸鉀高溫混合燒料冰水快速冷卻淬火，用乙醇進行乾燥，研磨後用200目的標準篩進行篩分，將篩分後的粉料置入模具施加1.5MPa 壓力，並保壓約3分鐘，製得摻雜骨修復材料型坯；
將坯料在約800。C的條件下進行燒結，燒結時間約3小時左右，燒結後 使其自然冷卻至室溫，即製得摻雜骨修復材料。
本發明的具體實施方式
不限於實施例所描述的形式，根據本發明揭示的發明 思想，本領域的技術人員很容易提出其它的具體實施方式
，但只要沒超出本發明 的保護範圍，仍屬於本發明。
權利要求
1. 一種摻雜骨修復材料，其特徵在於材料的主要組分構成為，以重量份計聚磷酸鈣本體 9-9.9份鹼金屬聚磷酸鹽0.1-1份。
2. 如權利要求1所述的摻雜骨修復材料，其特徵在於聚磷酸鈣本體的重量含量 為9. 5-9. 9份，鹼金屬聚磷酸鹽的重量份數為0. 1-0. 5份。
3. 如權利要求2所述的摻雜骨修復材料，其特徵在於聚磷酸鈣本體和鹼金屬聚 磷酸鹽組分的聚合度為20-50。
4. 權利要求1或2或3所述慘雜骨修復材料，由下述方法中的一種方法來製備方法A，主要包括以下步驟① 將鹼金屬磷酸二氫鹽和磷酸二氫鈣按慘雜骨修復材料中的聚磷酸鈣本體和鹼金屬聚磷酸鹽的比例進行配混，之後在450-630°C的條件下煅燒1—15小時，使磷酸 二氫鈣和鹼金屬磷酸二氫鹽產生聚合反應，製備聚磷酸鈣和鹼金屬聚磷酸鹽；② 將聚磷酸鈣和鹼金屬聚磷酸鹽組成的混合燒料快速冷卻淬火，經乾燥後粉磨 篩分，將粉料置入模具製成型坯；③ 將坯料在650-960。C的條件下燒結1—IO小時，即製得摻雜骨修復材料；或方法B，主要包括以下步驟① 磷酸二氫鈣和鹼金屬磷酸二氫鹽分別在450-630°C的條件下煅燒1_15小時，使磷酸二氫鈣和鹼金屬磷酸二氫鹽產生聚合反應，製備聚磷酸鈣和鹼金屬聚磷酸鹽；② 將聚磷酸鈣和鹼金屬聚磷酸鹽燒料快速冷卻淬火，經乾燥後粉磨篩分，將粉 料按摻雜骨修復材料中的聚磷酸鈣本體和鹼金屬聚磷酸鹽的比例進行配混，置入模具製成型坯；③ 將坯料在650-960。C的條件下燒結l一小時，即製得摻雜骨修復材料；或C、主要包括以下步驟① 碳酸鈣和鹼金屬碳酸鹽按摻雜骨修復材料中的聚磷酸鈣和鹼金屬碳酸鹽比例進行混配，然後與它們總重量至少1. 5倍的磷酸在5-45。C的條件下反應製備磷酸二 氫鈣和鹼金屬磷酸二氫鹽的混合料，磷酸的濃度為13-16 mol/L，反應時間至少1小 時，反應完結後經分離洗滌除去混合料所帶的磷酸；② 將磷酸二氫鈣和鹼金屬磷酸二氫鹽的混合料在450-630°C的條件下煅燒1_15小時，使磷酸二氫鈣和鹼金屬磷酸二氫鹽產生聚合反應，製備聚磷酸鈣和鹼金屬 聚磷酸鹽的混合料；◎將聚磷酸鈣和鹼金屬聚磷酸鹽混合燒料快速冷卻淬火，經乾燥後粉磨篩分，置入模具製成型坯； 將坯料在650-960。C的條件下燒結l一10小時，即製得摻雜骨修復材料。
5. 如權利要求4所述的摻雜骨修復材料的製備方法，其特徵在於製備方法A和 製備方法B中所說的磷酸二氫鈣由碳酸鈣與其重量至少1. 5倍的磷酸在5-45°C的條 件下反應製備，磷酸的摩爾濃度為13-16 mol/L，反應時間至少l小時，反應完結後 分離除去磷酸二氫鈣所帶的磷酸。
6. 如權利要求4所述的摻雜骨修復材料的製備方法，其特徵在於製備方法A和 製備方法B中所說的鹼金屬磷酸二氫鹽由鹼金屬碳酸鹽與其重量至少1.5倍的磷酸在 5-45° C的條件下反應製備，磷酸的摩爾濃度為13-16mol/L,反應時間至少1小時， 反應完結後分離除去鹼金屬磷酸二氫鹽所帶的磷酸。
7. 如權利要求4或5或6或所述的摻雜骨修復材料的製備方法，其特徵在於反 應製備的磷酸二氫鈣或/和鹼金屬磷酸二氫鹽用清洗劑清洗至濾液的pH值為 6. 5-7. 5。
8. 如權利要求4或5或6或所述的摻雜骨修復材料的製備方法，其特徵在於所 說的快速冷卻淬火所使用的淬冷劑為碎冰或冰水。
9. 如權利要求4或5或6所述的摻雜骨修復材料的製備方法，其特徵在於淬火 後的聚磷酸鈣或/和鹼金屬聚磷酸鹽用乙醇乾燥後磨製成粉料，且粒徑不大於25pm。
10. 如權利要求4或5或6所述的摻雜骨修復材料的製備方法，其特徵在於聚磷 酸鈣和鹼金屬聚磷酸鹽粉料置入模具中，施加至少0.9 MPa的壓力，並保壓至少3 分鐘製取摻雜骨修復材料型坯。
全文摘要
本發明提供的摻雜骨修復材料，其主要組分構成為，以重量份計，聚磷酸鈣本體9-9.9份，鹼金屬聚磷酸鹽0.1-1份。其製備方法是，先合成磷酸二氫鈣和鹼金屬磷酸二氫鹽，然後將其按材料中所需的聚磷酸鈣和鹼金屬聚磷酸鹽摻雜配比進行混配，通過高溫煅燒使之發生聚合反應，再將高溫燒料快速冷卻淬火，再使之轉化為非晶聚磷酸鈣和鹼金屬聚磷酸鹽，之後經乾燥磨製成粉料再進行高溫燒結，即製得結晶的摻雜骨修復材料。本發明提供的摻雜骨修復材料兼具無機與有機特性、摻雜元素與鈣元素結合、剛性與韌性結合的特點，並且具有良好的降解可調控性能。降解後釋放的鹼金屬離子對內環境無毒無害，且這些無機離子還能促進骨代謝、生長及營養吸收。
文檔編號A61L27/00GK101444640SQ20081004566
公開日2009年6月3日 申請日期2008年7月29日 優先權日2008年7月29日
發明者萬昌秀, 餘喜訊, 巍 宋, 張小華, 華 李, 王踐雲, 猛 田, 峰 陳 申請人:四川大學