含長鏈脂肪醯基取代的文拉法辛前體藥物及其製備方法和用途的製作方法

2023-12-08 08:12:06 1

專利名稱：含長鏈脂肪醯基取代的文拉法辛前體藥物及其製備方法和用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一類含長鏈脂肪醯基取代的文拉法辛前體藥物(I)，包括一組新的藥物化合物及其可作為藥用的鹽或水化物，還涉及含有效劑量的前體藥物的藥物組合物，及該其前體藥物的製備方法，以及該前體藥物和組合物在防治中樞神經系統等疾病中的應用。
背景技術：
文拉法辛(Venlafaxine)是臨床應用的兼具5-HT重攝取抑制和去甲腎上腺素重攝取抑制雙重作用的藥物，主要用於抑鬱症的防治。效能較三環和四環類抗抑鬱藥(TCAs)強或相似，對MAOI無抑制作用，與膽鹼能、組胺能、腎上腺素能等受體無親和力，故沒有與這些受體相關的鎮靜、口乾、便秘、尿瀦留及視物模糊等不良反應。文拉法辛對中樞神經系統的不良反應大大低於TCAs，對心血管系統無明顯影響。此外現有技術表明，文拉法辛還可用於治療焦慮症、注意力缺乏障礙、疼痛、酒精中毒和腸易激綜合症等疾病。
文拉法辛是一種新結構的苯乙胺類抗抑鬱藥。其結構式如式II所示，分子結構中存在一個不對稱的碳原子，以消旋的方式存在。經氫溴酸的單晶X射線分析和色散技術證實，文拉法辛的(+)對映體的絕對構型為S型(yardley等，J Med Chem，1990，332899)。
β-腎上腺素受體激動劑異丙腎上腺素可以升高環磷腺苷(cAMP)濃度，因此在臨床前試驗中，利用cAMP釋放的減少而引起β-受體下調作用來評價抗抑鬱藥的效果。動物實驗發現，文拉法辛無論短期或長期給藥都能減少cAMP的釋放，因而引起β-受體的下調作用，但TCA需長期用藥才有此效應。由於這種β-受體快速下調的假設，因而提出了文拉法辛可能具有比目前使用的其它抗抑鬱藥起效快的特點。臨床對照研究顯示，病人服用文拉法辛一周後，即可出現明顯的抗抑鬱作用。
現有技術揭示(逄曉雲，貢沁燕.文拉法辛的藥理學與臨床應用[J].中國新藥與臨床雜誌，2000，19(5)342-344)，文拉法辛口服後，存在首過效應，僅12.6％進入體循環，在肝中由P450酶代謝，主要代謝產物為具有藥理活性的O-去甲基文拉法辛。文拉法辛的半衰期僅為4小時。因此文拉法辛的作用時間短，每日需給藥2-3次。這使得該藥用於治療神經精神系統疾病受到限制，病人需頻繁用藥，增加了新的心理負擔。為達到長效目的，國外曾從製劑學角度研究了緩慢釋放的長效製劑。美國惠氏藥廠(Wyeth-Ayerst)已開發出1天1次的口服長效製劑(Efexor XR)，並已分別於1997年和1999年在英國、美國和阿根廷上市。這種長效製劑是一種含文拉法辛的緩慢釋放製劑(祁雪丹，屠樹滋，王秋娟.治療抑鬱症藥物的研究進展[J].中國新藥雜誌，2003，12(10)810-816)，與本發明含長鏈脂肪醯基的文拉法辛前體藥物相比，其所達到的長效作用原理完全不同。

發明內容
本發明的目的在於提供一種新的長效文拉法辛前體藥物。
本發明提供的新的長效文拉法辛前體藥物為含長鏈脂肪醯基取代的文拉法辛，其結構如通式I所示的化合物及其可作為藥用的鹽或水合物，式I中，R1代表氫、含1至6個碳的直鏈或支鏈烷基或醯基、或三氟甲基；R2代表含8至18個碳的直鏈或支鏈羰醯基；*代表手性中心，包括R、S和RS(外消旋體)構型化合物。
本發明中，新的化合物為文拉法辛結構中的叔羥基與長鏈脂肪酸以共價鍵結合所形成的一類新的酯。具體可以為辛酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯；壬酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯；癸酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯；十一烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯，月桂酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯，十三烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯；十四烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯；十五烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯；十六烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯；十七烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯；十八烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯；R-(-)-辛酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯；S-(+)-辛酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯；R-(-)-月桂酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯；S-(+)-月桂酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯；R-(-)-十五烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯；S-(+)-十五烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯；R-(-)-十八烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯；S-(+)-十八烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯；月桂酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)-乙基]環己酯；R-(-)-月桂酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)-乙基]環己酯；S-(+)-月桂酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)-乙基]環己酯；2-甲基月桂酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)-乙基]環己酯，以及這些酯所形成的可藥用的鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽。
實驗驗證，與文拉法辛相比，本發明的化合物及其藥用鹽突出的優點是顯示出優異的長效作用。
本發明的另一目的在於提供製備含長鏈脂肪醯基取代的文拉法辛化合物的方法。
該方法是以R、S或RS-文拉法辛為原料，加入脫水劑和催化劑，與長鏈脂肪羧酸反應製備酯。在製備過程中所述脫水劑為選自碳二醯亞胺類試劑如二環己基碳二醯亞胺(DCC)、1-二甲胺基丙基-3-乙基碳二醯亞胺(EDC)或二異丙基碳二醯亞胺等；所述催化劑為選自醯化反應催化劑如二甲胺基吡啶(DMAP)、2，4，6-三甲基吡啶或吡啶等。
本發明的再一目的在於提供含有文拉法辛前體藥物以及可藥用載體或賦形劑的一種或多種藥物組合物。
本發明的又一目的在於提供所述長效文拉法辛前體藥物在製備防治神經精神系統疾病尤其是抑鬱症和焦慮症相關疾病中的藥物的用途。
具體實施例方式
本發明首先提供具有通式I所示的新型含長鏈脂肪醯基取代的文拉法辛化合物
式中，手性中心(*)的構型可以是R、S或RS(外消旋體)；R1代表氫、含1至6個碳的直鏈或支鏈烷基或醯基、三氟甲基；R2代表含8至18個碳的直鏈或支鏈羰醯基。
具體這些化合物，可以為辛酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯；壬酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯；癸酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯；十一烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯，月桂酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯，十三烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯；十四烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯；十五烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯；十六烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯；十七烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯；十八烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯；R-(-)-辛酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯；S-(+)-辛酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯；R-(-)-月桂酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯；S-(+)-月桂酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯；R-(-)-十五烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯；S-(+)-十五烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯；R-(-)-十八烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯；S-(+)-十八烷酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯；月桂酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)-乙基]環己酯；R-(-)-月桂酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)-乙基]環己酯；S-(+)-月桂酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)-乙基]環己酯；2-甲基月桂酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-三氟甲氧基苯基)-乙基]環己酯等。
作為本發明的前體藥物，還包括這些化合物可作為藥用的鹽或水合物。如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽等有機或無機酸鹽。
為了製備本發明通式I中所述的化合物，本發明包括，將文拉法辛與長鏈脂肪酸，在合適的溶劑中和脫水劑和催化劑的作用下，於室溫至回流溫度下，進行酯化反應。具體地講，可以直接使用長鏈脂肪酸，或者將長鏈脂肪酸製備成為活潑酯或醯滷的形式。文拉法辛為游離鹼或者製備成為金屬氧化物。合適的溶劑包括丙酮，四氫呋喃，二氧六環，二甲基甲醯胺，二甲亞碸，吡啶，三甲基吡啶和滷代烷烴等，滷代烷烴選自二氯甲烷，三氯甲烷和二氯乙烷等。脫水劑選自各種碳二醯亞胺如二環己基碳二醯亞胺(DCC)、1-二甲胺基丙基-3-乙基碳二醯亞胺(EDC)或二異丙基碳二醯亞胺(DCC)等。催化劑選自常用的醯化催化劑，如二甲胺基吡啶(DMAP)、2，4，6-三甲基吡啶或吡啶等。
手性文拉法辛的製備，可以按照Yardley等，J Med Chem，1990，33(10)2899-2905描述的方法製備。也可以通過本領域常規的其它拆分技術將光學活性的對映異構體分離獲得。
本發明化合物可藥用鹽的製備，系採用化合物的游離鹼，與無機或有機酸直接成鹽反應進行。無機或有機酸可選自鹽酸、氫溴酸、磷酸、檸檬酸、馬來酸等。
本發明還涉及將含有藥物有效劑量的如通式I所述的化合物和藥學上可接受的載體或賦形劑共同製備得到的藥物組合物。運用本領域技術人員熟知的藥物載體可以製成含有有效劑量的本發明化合物的藥物組合物。
關於已知文拉法辛的用途研究，美國專利號5530013(Husbands等)公開了文拉法辛及其相關新化合物在誘導認知增強中的用途；美國專利號5043466(Shepard等)公開了硫代文拉法辛的製備及其抗抑鬱作用；美國專利號4535186(Husbands等)公開消旋文拉法辛及其代謝產物；歐洲專利號0639374A3(Rudolph)公開了文拉法辛及其衍生物在治療肥胖、焦慮、緊張和注意力缺乏中的用途；中國專利申請號02808112.9(哈菲爾德，等)公開了新的0-去甲基文拉法辛的鹽、組合物、劑型和用法；中國專利公開號CN1399626A披露了甲基文拉法辛的醚及其治療中樞神經系統疾病的方法。趙鬱等(趙鬱、陳潔、李奎鸞，文拉法辛的藥理及臨床應用。醫藥導報，2001，20(5)315)報導了在抗抑鬱、神經衰弱、焦慮症、婦女經前症候群、兒童多動症等，均有治療效果。張燕飛等(張燕飛、張建良。文拉法辛與氯米帕明治療抑鬱症伴發疲勞的對照研究。藥物流行病學雜誌，2003，12(3)117-9)報導了治療疲勞的療效。路戎莊報導(新型抗抑鬱藥萬拉法辛的臨床應用。天津藥學，2002，14(4)14-16)應用該藥治療抑鬱症、焦慮症、精神分裂症、多動症、戒酒等用途。
本發明式(I)的文拉法辛長鏈脂肪酸酯及其可藥用鹽和水合物，是在原有藥物的基礎上增加了長效基團，服用後在體內緩慢分解生成原藥文拉法辛而發揮藥物作用，達到了長效目的，但是並未改變原藥的生物活性，理論上可用於本領域已知的文拉法辛及其鹽的生物學和藥理學活性。具體說，這些化合物可用於治療或抑制中樞神經系統疾病，包括抑鬱、纖維肌痛、焦慮、恐慌症、恐怖症、創傷後精神緊張性障礙、月經前的煩躁不安(也稱為經前期綜合症)、社交焦慮症、廣泛焦慮症、孤獨症、精神分裂症、肥胖、神經性食慾缺乏、神經性食慾過盛、古柯鹼和酒精成癮、性功能障礙、邊緣人格病、慢性疲勞綜合症、尿失禁、疼痛、雷諾氏綜合症等。
本發明還包括將前體藥物用於在哺乳動物優選人，治療、預防、抑制或減輕以上所列疾病的方法，該方法包括向需要所治療的哺乳動物提供藥物有效劑量的本發明藥物，包括前體藥物和其藥物組合物。
本發明中關於提供本發明的化合物及其鹽或組合物時，所述的使用方法是指直接施用可以在體內形成有效治療劑量的文拉法辛的前體物質。
藥物有效劑量包括可以對所述疾病提供緩解或預防作用的劑量。本發明化合物為前體藥物，其長鏈酯基會在體內與酶接觸而分解，結果產生母體化合物文拉法辛。
健康人全血體外藥代實驗表明，本發明化合物的半衰期接近或超過10小時，均長於文拉法辛4小時；而代謝後生成文拉法辛的半衰期長於20小時。本發明化合物的光學異構體和相應外消旋體的半衰期均顯著延長。說明文拉法辛經過前藥化後的半衰期和生成文拉法辛的半衰期延長很顯著，達到了前藥長效的預期目的。
本發明化合物或其組合物可用口服方法或非腸胃道用藥。口服用藥可以是片劑、丸劑、粉末混合物、膠囊劑、包衣劑、溶液、乳劑、分散劑、注射劑和栓劑、或其它適宜的形式。這些製劑是按照本領域的技術人員所熟知的方法製備的。為了製造片劑、膠囊劑、包衣劑所用的輔料是常規用的助劑，例如澱粉，明膠，阿拉伯膠，矽石，聚乙二醇，液體劑型所用的溶劑例如水，乙醇，丙二醇，植物油類如玉米油，花生油，橄欖油等。含有本發明化合物的製劑中還可有其它助劑，例如表面活性劑，潤滑劑，崩解劑，防腐劑，矯味劑，色素等。
以下將結合實施例對本發明作進一步說明，但並不限制本發明的範圍。
實施例和實驗中使用的測定儀器為，熔點用RY-1型電熱熔點儀，溫度計讀數未經校正，核磁共振光譜用JNM-ECA-400型核磁共振儀，質譜用Zabspec型質譜儀。元素分析儀為Carlo Erba1106型元素分析儀。旋光儀為PE-243B型旋光儀。
實施例1製備辛酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯(B1)在100ml茄形瓶中，加入文拉法辛0.50g(1.59mmol)和辛酸0.46g(3.19mmol)，以無水二氯甲烷15ml溶解後，於冰浴攪拌。加入N，N-二環己基碳醯亞胺0.69g(3.34mmol)和無水二氯甲烷5ml形成的溶液，逐漸生成白色沉澱，冰浴反應2小時後，加入N，N-二甲氨基吡啶0.1g作為催化劑，撤冰浴後，室溫攪拌24小時，TLC(二氯甲烷∶甲醇15∶1，加入氨水2滴)檢測顯示反應完全。過濾除去白色沉澱N，N-二環己基脲後，溶液以5％檸檬酸水溶液(25ml×3)萃取，再以飽和氯化鈉水溶液(30ml×3)萃取，將二氯甲烷溶液加無水硫酸鎂乾燥6小時後，過濾，蒸乾二氯甲烷，得到類白色固體0.51g，該產品為B1，產率79.6％。將固體溶解於無水乙醚中，外用冰水冷卻，滴加氯化氫的乙醚溶液，有大量白色鹽酸鹽沉澱。過濾後用無水乙醚洗滌至中性，用乙醇和乙醚溶劑重結晶，mp142-144℃。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.16(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)，6.83(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)，3.96-3.93(dd，1H，J＝3.4Hz，J』＝10.9Hz，CH)，3.78(s，3H，CH3O)，2.93-2.13(tt，2H，J＝3.4Hz，J』＝10.9Hz，CH2N)，2.25(t，2H，COCH2)，2.13(s，6H，N(CHa)2)，1.30-0.87(m，23H，環己基，(CH2)5CH3)。MS(FAB)m/z404.3(M+)，260.2(M+-OCO(CH2)5CH3)，58(CH2N(CH3)2，基峰)。
元素分析 C HN理論值(％)68.23 9.62 3.18實測值(％)68.51 9.87 3.02實施例2製備壬酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯(B2)合成方法同B1。取文拉法辛0.50g(1.59mmol)和壬酸0.56g(3.54mmol)反應，所用滷代烷烴溶劑為三氯甲烷，脫水劑為1-二甲胺基丙基-3-乙基碳二醯亞胺，催化劑為2，4，6-三甲基吡啶。得白色固體(B2)0.43g，產率64.9％。按類似方法製成鹽酸鹽，mp136-138℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)7.16(d，2H，J＝8.6Hz，Ph-H)，6.84(d，2H，J＝8.6Hz，Ph-H)，3.96-3.93(dd，1H，J＝3.1Hz，J』＝10.7Hz，CH)，3.78(s，3H，CH3O)，2.96-2.14(tt，2H，J＝3.1Hz，J』＝10.7Hz，CH2N)，2.26(t，2H，COCH2)，2.15(s，6H，N(CH3)2)，1.61-0.86(m，25H，環己基，(CH2)6CH3)。MS(FAB)m/z418.3(M+)，260.1(M+-OCO(CH2)6CH3)，58(CH2N(CH3)2，基峰)。
元素分析 C H N理論值(％)68.779.77 3.08實測值(％)68.9910.092.92實施例3製備癸酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯(B3)合成方法同B1。取文拉法辛0.50g(1.59mmol)和癸酸0.55g(3.19mmol)反應，所用溶劑為二氯乙烷，脫水劑為DCC，催化劑為DMAP。得類白色固體(B3)0.32g，產率49.5％。按常法製成鹽酸鹽，mp150-152℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)7.16(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)，6.83(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)，3.96-3.94(dd，1H，J＝3.4Hz，J』＝10.9Hz，CH)，3.78(s，3H，CH3O)，2.96-2.14(tt，2H，J＝3.4Hz，J』＝10.9Hz，CH2N)，2.25(t，2H，COCH2)，2.14(s，6H，N(CH3)2)，1.59-0.86(m，27H，環己基，(CH2)7CH3)。MS(FAB)m/z432.4(M+)，260.2(M+-OCO(C H2)7CH3)，58(CH2N(CH3)2，基峰)。
元素分析C H N理論值(％)69.289.90 2.99實測值(％)69.2510.372.69實施例4製備十一酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯(B4)合成方法同B1。取文拉法辛0.50g(1.59mmol)和十一酸0.60g(3.22mmol)反應，得類白色固體(B4)0.43g，產率59.9％。按常法製成鹽酸鹽，mp114-116℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)7.16(d，2H，J＝8.4Hz，Ph-H)，6.83(d，2H，J＝8.4Hz，Ph-H)，3.94-3.91(dd，1H，J＝3.4Hz，J』＝11Hz，CH)，3.78(s，3H，CH3O)，2.90-2.12(tt，2H，J＝3.4Hz，J』＝11Hz，CH2N)，2.25(t，2H，COCH2)，2.12(s，6H，N(CH3)2)，1.60-0.86(m，29H，環己基，(CH2)8CH3)。MS(FAB)m/z446.3(M+)，260.1(M+-OCO(CH2)8CH3)，58(CH2N(CH3)2，基峰)。
元素分析 C H N理論值(％)69.7510.032.91實測值(％)69.5210.462.77實施例5製備十二酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯(B5)合成方法同B1。取文拉法辛0.50g(1.59mmol)和十二酸0.64g(3.19mmol)反應，得淺黃色固體(B5)0.59g，產率80.6％。按常法製成鹽酸鹽，mp105-107℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)7.16(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)，6.83(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)，3.95-3.93(dd，1H，J＝3.4Hz，J』＝10.7Hz，CH)，3.78(s，3H，CH3O)，2.94-2.13(tt，2H，J＝3.4Hz，J』＝10.7Hz，CH2N)，2.25(t，2H，COCH2)，2.13(s，6H，N(CH3)2)，1.60-0.86(m，31H，環己基，(CH2)9CHa)。MS(FAB)m/z460.3(M+)，260.1(M+-OCO(CH2)9CH3)，58(CH2N(CH3)2，基峰)。
元素分析 C H N理論值(％)70.2010.162.82實測值(％)70.3210.482.79實施例6製備十三酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯(B6)合成方法同B1。取文拉法辛0.50g(1.59mmol)和十三酸0.69g(3.22mmol)反應，得白色固體(B6)0.50g，產率66.5％。按常法製成鹽酸鹽，mp108-111℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)7.16(d，2H，J＝8.4Hz，Ph-H)，6.83(d，2H，J＝8.4Hz，Ph-H)，3.95-3.93(dd，1H，J＝3.0Hz，J』＝10.6Hz，CH)，3.78(s，3H，CH3O)，2.94-2.13(tt，2H，J＝3.0Hz，J』＝10.6Hz，CH2N)，2.25(t，2H，COCH2)，2.13(s，6H，N(CH3)2)，1.60-0.86(m，33H，環己基，(CH2)10CH3)。MS(FAB)m/z474.3(M+)，260.1(M+-OCO(CH2)10CH3)，58(CH2N(CH3)2，基峰)。
元素分析 C H N理論值(％) 70.6310.272.75實測值(％) 71.3310.742.59實施例7製備十四酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯(B7)合成方法同B1。取文拉法辛0.50g(1.59mmol)和十四酸0.73g(3.19mmol)反應，得白色固體(B7)0.45g，產率58.1％。按常法製成鹽酸鹽，mp108-110℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)7.16(d，2H，J＝8.6Hz，Ph-H)，6.83(d，2H，J＝8.6Hz，Ph-H)，3.95-3.93(dd，1H，J＝3.6Hz，J』＝10.9Hz，CH)，3.78(s，3H，CH3O)，2.92-2.13(tt，2H，J＝3.6Hz，J』＝10.9Hz，CH2N)，2.25(t，2H，COCH2)，2.13(s，6H，N(CH3)2)，1.58-0.86(m，35H，環己基，(CH2)11CH3)。MS(FAB)m/z488.4(M+)，260.1(M+-OCO(CH2)11CH3)，58(CH2N(CH3)2，基峰)。
元素分析 C H N理論值(％) 71.0210.382.67實測值(％) 71.0110.702.51實施例8製備十五酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯(B8)合成方法同B1。取文拉法辛0.50g(1.59mmol)和十五酸0.78g(3.22mmol)反應，得淺黃色固體(B8)0.72g，產率90.4％。按常法製成鹽酸鹽，mp107-109℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)7.16(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)，6.83(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)，3.97-3.95(dd，1H，J＝3.4Hz，J』＝10.9Hz，CH)，3.78(s，3H，CH3O)，2.98-2.15(tt，2H，J＝3.4Hz，J』＝10.9Hz，CH2N)，2.26(t，2H，COCH2)，2.13(s，6H，N(CH3)2)，1.59-0.86(m，37H，環己基，(CH2)12CH3)。MS(FAB)m/z502.4(M+)，260.2(M+-OCO(CH2)12CH3)，58(CH2N(CH3)2，基峰)。
元素分析C H N理論值(％)71.4010.492.60實測值(％)71.2510.722.51實施例9製備十六酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯(B9)合成方法同B1。取文拉法辛0.50g(1.59mmol)和十六酸0.82g(3.19mmol)反應，得淺黃色固體(B9)0.69g，產率84.3％。按常法製成鹽酸鹽，mp120-122℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)7.16(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)，6.83(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)，3.93-3.92(dd，1H，J＝3.3Hz，J』＝10.9Hz，CH)，3.78(s，3H，CH3O)，2.92-2.13(tt，2H，J＝3.3Hz，J』＝10.9Hz，CH2N)，2.25(t，2H，COCH2)，2.13(s，6H，N(CH3)2)，1.60-0.86(m，39H，環己基，(CH2)13CH3)。MS(FAB)m/z516.5(M+)，260.2(M+-OCO(CH2)13CH3)，58(CH2N(CH3)2，基峰)。
元素分析C H N理論值(％)71.7710.592.54實測值(％)71.8710.782.42實施例10製備十八酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯(B10)合成方法同B1。取文拉法辛0.50g(1.59mmol)和十八酸0.91g(3.20mmol)反應，得黃色固體(B10)0.56g，產率64.9％。按常法製成鹽酸鹽，mp112-114℃。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)7.16(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)，6.83(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)，3.94-3.93(dd，1H，J＝3.7Hz，J』＝11Hz，CH)，3.78(s，3H，CH3O)，2.92-2.12(tt，2H，J＝3.7Hz，J』＝11Hz，CH2N)，2.25(t，2H，COCH2)，2.12(s，6H，N(CH3)2)，1.59-0.86(m，41H，環己基，(CH2)15CH3)。MS(FAB)m/z544.4(M+)，260.2(M+-OCO(CH2)15CH3)，58(CH2N(CH3)2，基峰)。
元素分析C H N理論值(％)72.1110.682.47實測值(％)72.0210.892.29實施例11製備2-甲基月桂酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯(B11)合成方法同B1。取文拉法辛0.50g(1.59mmol)和2-甲基月桂酸0.94g(3.20mmol)反應，得黃色固體(B11)。按常法製成鹽酸鹽。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)7.19(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)，6.78(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)，3.94-3.93(dd，1H，J＝3.7Hz，J』＝11Hz，CH)，3.73(s，3H，CH3O)，2.92-2.12(tt，2H，J＝3.7Hz，J』＝11Hz，CH2N)，2.21(1H，COCH)，2.12(s，6H，N(CH3)2)，1.59-0.86(m，34H，環己基，脂肪鏈)。MS(FAB)m/z473.3(M+)。
實施例12製備十八酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-乙醯氧基苯基)-乙基]環己酯(B12)合成方法同B1。取1-[2-(二甲胺基)-1-(4-乙醯氧基苯基)-乙基]環己醇0.55g(1.59mmol)和十八酸0.91g(3.20mmol)反應，得黃色固體(B12)。按常法製成鹽酸鹽。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)7.17(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)，6.81(d，2H，J＝8.7Hz，Ph-H)，3.94-3.93(dd，1H，J＝3.7Hz，J』＝11Hz，CH)，2.92-2.12(tt，2H，J＝3.7Hz，J』＝11Hz，CH2N)，2.38(s，3H，CH3COO)，2.25(t，2H，COCH2)，2.10(s，6H，N(CH3)2)，1.60-0.83(m，41H，環己基，(CH2)15CH3)。MS(FAB)m/z571.4(M+)。
實施例13製備左旋辛酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯(C1)取左旋文拉法辛0.04g(0.14mmol)和辛酸0.04g(0.28mmol)加至10ml茄形瓶中，以無水二氯甲烷1.5ml溶解後，於冰浴攪拌。加入N，N-二環己基碳醯亞胺0.06g(0.29mmol)和無水二氯甲烷0.5ml製成的溶液，逐漸生成白色沉澱，冰浴反應2小時後，加入N，N-二甲氨基吡啶0.01g作為催化劑，撤冰浴後，室溫攪拌24小時，TLC(二氯甲烷∶甲醇8∶1)檢測顯示反應完全。過濾除去N，N-二環己基脲，以製備薄層分離，展開劑為二氯甲烷∶甲醇8∶1，刮取後以二氯甲烷∶甲醇8∶1洗脫，蒸乾後得白色固體(C1)0.02g，產率34.5％。按常法製成鹽酸鹽，Rf＝0.36。消旋辛酸文拉法辛酯Rf＝0.37。[α]25D-8.51°(c1.14，95％EtOH)。
實施例14製備右旋辛酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯(C2)取右旋文拉法辛0.04g(0.14mmol)和辛酸0.04g(0.28mmol)加至10ml茄形瓶中，以無水二氯甲烷1.5ml溶解後，於冰浴攪拌。加入N，N-二環己基碳醯亞胺0.06g(0.29mmol)和無水二氯甲烷0.5ml製成的溶液，逐漸生成白色沉澱，冰浴反應2小時後，加入N，N-二甲氨基吡啶0.01g作為催化劑，撤冰浴後，室溫攪拌24小時，TLC(二氯甲烷∶甲醇8∶1)檢測顯示反應完全。過濾除去N，N-二環己基脲，以製備薄層分離，展開劑為二氯甲烷∶甲醇8∶1，刮取後以二氯甲烷∶甲醇8∶1洗脫，蒸乾後得白色固體(C2)0.02g，產率34.5％。按常法製成鹽酸鹽，Rf＝0.37。消旋辛酸文拉法辛酯Rf＝0.37。[α]25D+8.68°(c0.76，95％EtOH)。
實施例15製備左旋十二酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯(C3)合成方法同C1。取左旋文拉法辛0.04g(0.14mmol)和十二酸0.06g(0.30mmol)反應，得白色固體(C3)0.03g，產率45.3％。按常法製成鹽酸鹽，Rf＝0.45。[α]25D-8.33°(c0.84，95％EtOH)。
實施例16製備右旋十二酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯(C4)合成方法同C2。取右旋文拉法辛0.04g(0.14mmol)和十二酸0.06g(0.30mmol)反應，得白色固體(C4)0.03g，產率45.3％。按常法製成鹽酸鹽，Rf＝0.45。消旋十二酸文拉法辛酯Rf＝0.45。[α]25D+8.74°(c0.95，95％EtOH)。
實施例17製備左旋十五酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯(C5)合成方法同C1。取左旋文拉法辛0.04g(0.14mmol)和十五酸0.07g(0.29mmol)反應，得白色固體(C5)0.04g，產率52.3％。按常法製成鹽酸鹽，Rf＝0.64。消旋十五酸文拉法辛酯Rf＝0.62。[α]25D-7.94°(c0.63，95％EtOH)。
實施例18製備右旋十五酸辛酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯(C6)合成方法同C2。取右旋文拉法辛0.04g(0.14mmol)和十五酸0.07g(0.29mmol)反應，得白色固體(C6)0.04g，產率52.3％。按常法製成鹽酸鹽，Rf＝0.62。消旋十五酸文拉法辛酯Rf＝0.62。[α]25D+8.52°(c0.54，95％EtOH)。
實施例19製備左旋十八酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯(C7)
合成方法同C1。取左旋文拉法辛0.04g(0.14mmol)和十八酸0.08g(0.28mmol)反應，得白色固體(C7)0.04g，產率51.0％。按常法製成鹽酸鹽，Rf＝0.40。消旋十八酸文拉法辛酯Rf＝0.40。[α]25D-8.71°(c0.31，95％EtOH)。
實施例20製備右旋十八酸1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]環己酯(C8)合成方法同C2。取右旋文拉法辛0.04g(0.14mmol)和十八酸0.08g(0.28mmol)反應，得白色固體(C8)0.04g，產率51.0％。按常法製成鹽酸鹽，Rf＝0.40。消旋十八酸文拉法辛酯Rf＝0.40。[α]25D+8.125°(c0.48，95％EtOH)。
實驗例1體外前藥半衰期試驗健康人全血取自軍事醫學科學院附屬醫院血庫，生理鹽水購於北京雙鶴藥業有限公司。樣品用量為5mg/10ml全血。在10ml具塞試管中，將化合物分別稱取5mg各溶於1ml生理鹽水，加入10ml全血，置於37℃恆溫箱中孵育。分別於0，15分鐘，30分鐘，1h，2h，4h，8h，16h和32h各取1ml全血，以15000r/min離心2min，取200μl血漿，加入無水乙醇至1ml，以15000r/min離心2min，以一次性過濾器過濾後，進行高效液相色譜分析。高效液相色譜條件儀器型號為HP 1100高效液相色譜儀；柱子為ZORBAX Eclipse VDB-C8，4.6×150mm，5μm；流動相為0.1M醋酸銨緩衝液(以5％NaOH水溶液調PH＝6)∶水∶乙腈＝5∶5∶90；流速1ml/min；檢測波長229nm，參比波長350nm。採用中國數學藥理學會編制的3p87軟體處理，根據Akaike’s信息判據(AIC)最小原則選擇模型，並計算半衰期。
實驗結果見表1所示，表明前體藥物與全血孵育0-32小時，其半衰期均接近或超過10小時，長於文拉法辛；而B5，B8，B10，C5，C6，C7和C8生成文拉法辛的半衰期均大於20h。
表1 前藥及其生成文拉法辛的半衰期(小時)


ND代表未計算。
實驗例2小鼠毒性實驗按照本領域專業人員所熟知的常規毒性試驗方法進行。動物選用18-22g健康小鼠，分組進行觀察，每組10隻。將受試藥物的鹽酸鹽溶解於生理鹽水中，配製成一定濃度的溶液。給藥途徑為口服灌胃。結果表明，與對照藥文拉法辛相比，本發明化合物急性毒性無顯著差異。
權利要求
1.含長鏈脂肪醯基取代的文拉法辛前體藥物，為結構如通式I所示的化合物及其可作為藥用的鹽或水合物 式I中，R1代表氫、含1至6個碳的直鏈或支鏈烷基或醯基、或三氟甲基；R2代表含8至18個碳的直鏈或支鏈羰醯基；*代表手性中心。
2.如權利要求1所述的含長鏈脂肪醯基取代的文拉法辛前體藥物，其特徵在於，R1代表甲基。
3.如權利要求1和2所述的含長鏈脂肪醯基取代的文拉法辛前體藥物，其特徵在於，所述手性中心的構型是R或S或外消旋體RS。
4.如權利要求1和2所述的含長鏈脂肪醯基取代的文拉法辛前體藥物，其特徵在於，所述手性中心的構型是R或S。
5.含長鏈脂肪醯基取代的文拉法辛前體藥物和可藥用載體或賦形劑的藥物組合物。
6.一種含長鏈脂肪醯基取代的文拉法辛前體藥物的製備方法，是以R、S或RS-文拉法辛為原料，加入脫水劑和催化劑，與長鏈脂肪羧酸反應製備酯；其中所述脫水劑為碳二醯亞胺類試劑，具體為二環己基碳二醯亞胺(DCC)、1-二甲胺基丙基-3-乙基碳二醯亞胺(EDC)或二異丙基碳二醯亞胺；所述催化劑為醯化反應催化劑，具體為二甲胺基吡啶(DMAP)、2，4，6-三甲基吡啶或吡啶。
7.含長鏈脂肪醯基取代的文拉法辛前體藥物及其藥用組合物在製備防治哺乳動物中樞神經系統疾病的藥物上的應用。
8.如權利要求7所述應用，其特徵在於，所述中樞神經系統疾病選自如下的一種或多種抑鬱症；焦慮症；恐慌症；創傷後精神緊張性障礙；注意力缺乏障礙，伴有或不伴有多動症；尿失禁；精神分裂症；酒精成癮；月經前的煩躁不安和孤獨症。
9.如權利要求7的應用，其特徵在於，所述中樞神經系統疾病是疼痛。
10.權利要求7的應用，其特徵在於，所述中樞神經系統疾病是神經性食慾缺乏、神經性食慾過盛或慢性疲勞綜合症。
全文摘要
本發明公開一類含長鏈脂肪醯基取代的文拉法辛前體藥物，為結構如通式I所示的化合物及其可作為藥用的鹽或水合物，其中，R
文檔編號C07C217/60GK1706813SQ20041004628
公開日2005年12月14日 申請日期2004年6月9日 優先權日2004年6月9日
發明者王林, 徐娟, 彭濤, 張首國, 溫曉雪, 李魯 申請人:中國人民解放軍軍事醫學科學院放射醫學研究所