膽苯酯製備7－去氫膽苯酯中上溴的方法

2023-12-08 11:01:06 1

專利名稱：膽苯酯製備7－去氫膽苯酯中上溴的方法
技術領域：
本發明涉及一種7-去氫膽苯酯，尤其是涉及一種膽苯酯製備7-去氫膽苯酯中上溴的方法。
背景技術：
採用膽苯酯製備7-去氫膽苯酯是製備7-去氫膽固醇的關鍵過程，直接影響7-去氫膽固醇產品的質量和收率。傳統的膽苯酯製備7-去氫膽苯酯工藝是以溴代琥珀醯亞胺為上溴劑，在石油醚回流狀態下上溴，上溴物過濾，濾液濃縮後進行脫溴，得到7-去氫膽苯酯。該工藝製備的7-去氫膽苯酯純度低，含量為72％，得率只有65％。
眾所周知，膽苯酯上溴後主要得到7-溴-Δ5-甾醇和4-溴-Δ5-甾醇兩種產物，傳統工藝中7-溴-Δ5-甾醇和4-溴-Δ5-甾醇的比例達到7∶3。4-溴-Δ5-甾醇脫溴後得到4，6位雙烯產物，該產物造成後續產品7-去氫膽固醇純度下降。為此，英國專利604328提出溴化改進方法，提高7-溴化膽苯酯的得率。如將環己烷作為溴化反應的溶劑以及加入鹼的氧化物或氫氧化物起酸絡合劑作用。美國專利683129也是認為加入酸接受者(如鹼或鹼的碳酸根或碳酸氫根化合物，最好是碳酸氫鈉)，其優點不會減緩滷化速度，不必添加過量的溴化劑。上述方法可以提高上溴的反應速度，但是對上溴的選擇性並無多大的影響。
此外，7-溴-Δ5-甾醇上的溴還存在著α、β兩種差向異構。由於甾環是椅式結構，只有7α構型的溴原子離8位上的氫原子較近，經脫溴後才得到5，7-雙烯膽苯酯，即7-去氫膽苯酯；而7β構型的溴原子離4位上的氫更近，脫溴的產物主要為4，6雙烯膽苯酯。在製備的7-溴-Δ5-甾醇中β差向異構體含量達到25％。加入合適的催化劑會使7β構型轉化為7α構型。

發明內容
本發明的目的是針對現有上溴反應工藝所存在的上述缺點，提供一種可提高上溴過程中7α溴代物的收率和含量，在上溴反應中可進一步提高上溴反應的選擇性，減少上溴異構化產物的膽苯酯製備7-去氫膽苯酯中上溴的方法。
本發明包括以下步驟1)先用溶劑溶解膽苯酯，以氫氧化鎂作為酸接受劑，添加促進劑。加入溴代琥珀醯亞胺(NBS)進行上溴反應，得到7α構型和7β構型兩種構型的上溴物，按質量比膽苯酯∶溶劑∶氫氧化鎂∶促進劑∶NBS＝100∶(500～1000)∶(5～20)∶(5～20)∶(100～300)。
2)上溴反應結束後過濾，將濾液濃縮幹後加入催化劑和二甲苯，降溫使7β構型的上溴物在低溫下進行轉位反應，得到7α-溴-Δ5-膽苯酯。
溶劑最好採用苯類或低碳直鏈烷烴類，最好苯類選自苯，甲苯中的至少一種，最好低碳直鏈烷烴類選自石油醚，庚烷中的至少一種。促進劑最好採用二氯甲烷，氯仿，四氯化碳等中的至少一種，規格最好為分析純。
催化劑為LiBr或有機季銨鹽的滷化物，如四丁基溴化銨，γ-甲基吡啶等。
所述的使7β構型的上溴物在低溫下進行轉位是指7β-溴-Δ5-膽苯酯轉位為7α-溴-Δ5-膽苯酯。
所述的使7β構型的上溴物在低溫下進行轉位是在低溫狀態下進行，溫度為-15～55℃，最好為-5～30℃，反應時間為20～150min。按質量比，催化劑∶上溴物＝1∶(5～100)。
所述的膽苯酯純度不低於97％。
所述的經轉位後的上溴產物7α-溴-Δ5-膽苯酯的收率≥82％，7α構型與7β構型的摩爾比為17.1～31.7。
本發明的突出優點在於1.本發明選用合適的上溴溶劑(例如石油醚等)，可明顯改善反應狀況，並添加合適的促進劑，可明顯提高溴化反應速率，有效地提高了膽苯酯的上溴選擇性和收率，使7α-溴-Δ5-甾醇收率大於82％，為下一步脫溴反應提供高純度的上溴物。
2.本發明在上溴反應完成後，在過濾後的濾液中加入催化劑，在低溫狀態下對上溴異構化產物進行轉位，7-溴-Δ5-甾醇收率82％，隨著溴化反應的發生，α、β異構體同時產生。經檢測有75％以上的β異構體轉化為α異構體。
3.本發明僅在上溴工藝上進行改進，因此可利用原有的設備，無需增加新的設備，而且操作方法簡單。
4.本發明中轉位過程用的催化劑對脫溴過程並無影響，可與脫溴劑一起除去。
具體實施例方式
實施例120g的膽苯酯溶於200ml的二甲苯和5ml四氯化碳溶液中，加入8.3g的NBS，1.5g的Mg(OH)2劇烈攪拌，迅速升溫至沸騰，保持回流20min，達到反應終點，然後降至常溫，過濾除去固體物質，濾液濃縮幹後加入1.0g的LiBr和100ml二甲苯，並於酒精浴中降溫，使料液溫度達到-15℃，保持溫度20min後得到7α-溴-Δ5-膽苯酯的二甲苯溶液，氣相含量為20.4％，7β-溴-Δ5-膽苯酯為0.81％。
實施例2將10g的膽苯酯溶於100ml的苯和5ml氯仿溶液中，加入4.15g的NBS和0.75g的Mg(OH)2，劇烈攪拌，迅速升溫至沸騰，保持回流20min，達到反應終點，然後降至常溫，過濾除去固體物質，濾液濃縮幹後加入0.2g的四丁基溴化銨和50ml二甲苯，並於冷水浴中降溫，濾餅降溫至10℃，保持溫度50min，得到7α-溴-Δ5-膽苯酯二甲苯溶液，氣相含量21.9％，7β-溴-Δ5-膽苯酯為0.69％。
實施例3將20g的膽苯酯溶於200ml的石油醚和5ml二氯甲烷溶液中，加入8.3g的NBS和1.5g的Mg(OH)2，劇烈攪拌，迅速升溫至沸騰，保持回流20min，達到反應終點，然後降至常溫，過濾除去固體物質，濾液中加入0.2g的γ-甲基吡啶的溴化物，並於冷水浴中降溫，使料液溫度達到15℃，保持溫度150min。得到7α-溴-Δ5-膽苯酯二甲苯溶液，氣相含量19.1％，7β-溴-Δ5-膽苯酯為1.12％。
實施例420g的膽苯酯溶於200ml的甲苯和5ml四氯化碳溶液中，加入8.3g的NBS，1.5g的Mg(OH)2劇烈攪拌，迅速升溫至沸騰，保持回流20min，達到反應終點，然後降至常溫，過濾除去固體物質，濾液濃縮幹後加入1.0g的LiBr和100ml二甲苯，並於酒精浴中降溫，使料液溫度達到-10℃，保持溫度100min後得到7α-溴-Δ5-膽苯酯的二甲苯溶液，氣相含量20.3％，7β-溴-Δ5-膽苯酯為0.94％。
實施例5將10g的膽苯酯溶於100ml的苯和5ml氯仿溶液中，加入4.15g的NBS和0.75g的Mg(OH)2，劇烈攪拌，迅速升溫至沸騰，保持回流20min，達到反應終點，然後降至常溫，過濾除去固體物質，濾液濃縮幹後加入0.2g的四丁基溴化銨和50ml二甲苯，並於冷水浴中降溫，濾餅降溫至55℃，保持溫度80min，得到7α-溴-Δ5-膽苯酯二甲苯溶液，氣相含量21.7％，7β-溴-Δ5-膽苯酯為1.03％。
實施例6將20g的膽苯酯溶於200ml的石油醚和5ml二氯甲烷溶液中，加入8.3g的NBS和1.5g的Mg(OH)2，劇烈攪拌，迅速升溫至沸騰，保持回流20min，達到反應終點，然後降至常溫，過濾除去固體物質，濾液中加入0.2g的γ-甲基吡啶的溴化物，並於冷水浴中降溫，使料液溫度達到25℃，保持溫度120min。得到7α-溴-Δ5-膽苯酯二甲苯溶液，氣相含量18.1％，7β-溴-Δ5-膽苯酯為0.99％。
實施例7先用溶劑苯類500g溶解膽苯酯100g，以5g氫氧化鎂作為酸接受劑，添加促進劑二氯甲烷10g和氯仿10g，規格為分析純。加入300gNBS進行上溴反應，得到7α構型和7β構型兩種構型的上溴物。上溴反應結束後過濾，將濾液濃縮幹後加入催化劑四丁基溴化銨和二甲苯，酒精浴中降溫使7β構型的上溴物在溫度為-5℃下進行轉位，反應時間為150min，轉位是指7β-溴-Δ5-膽苯酯轉位為7α-溴-Δ5-膽苯酯，得到7α-溴-Δ5-膽苯酯，氣相含量24.5％，7β-溴-Δ5-膽苯酯為0.81％。按質量比，催化劑∶上溴物＝1∶100。
實施例8先用庚烷1000g溶解膽苯酯100g，以20g氫氧化鎂作為酸接受劑，添加促進劑二氯甲烷20g和四氯化碳30g，規格為分析純。加入100gNBS進行上溴反應，得到7α構型和7β構型兩種構型的上溴物。上溴反應結束後過濾，將濾液濃縮幹後加入催化劑四丁基溴化銨和二甲苯，降溫使7β構型的上溴物在溫度為30℃下進行轉位，反應時間為20min，轉位是指7β-溴-Δ5-膽苯酯轉位為7α-溴-Δ5-膽苯酯，得到7α-溴-Δ5-膽苯酯，氣相含量22.9％，7β-溴-Δ5-膽苯酯為0.96％。按質量比，催化劑∶上溴物＝1∶5。
權利要求
1.膽苯酯製備7-去氫膽苯酯中上溴的方法，其特徵在於包括以下步驟1)先用溶劑溶解膽苯酯，以氫氧化鎂作為酸接受劑，添加促進劑，加入溴代琥珀醯亞胺進行上溴反應，得到7α構型和7β構型兩種構型的上溴物，按質量比膽苯酯∶溶劑∶氫氧化鎂∶促進劑∶溴代琥珀醯亞胺＝100∶500～1000∶5～20∶5～20∶100～300。2)上溴結束後，濾出固體，將濾液濃縮至幹，加入催化劑和二甲苯，降溫使7β構型的上溴物在低溫下進行轉位反應，得到7α-溴-Δ5-膽苯酯。
2.如權利要求1所述的膽苯酯製備7-去氫膽苯酯中上溴的方法，其特徵在於溶劑為苯類或低碳直鏈烷烴類。
3.如權利要求2所述的膽苯酯製備7-去氫膽苯酯中上溴的方法，其特徵在於苯類選自苯，甲苯中的至少一種。
4.如權利要求2所述的膽苯酯製備7-去氫膽苯酯中上溴的方法，其特徵在於低碳直鏈烷烴類選自石油醚，庚烷中的至少一種。
5.如權利要求1所述的膽苯酯製備7-去氫膽苯酯中上溴的方法，其特徵在於促進劑為二氯甲烷，氯仿，四氯化碳中的至少一種。
6.如權利要求1所述的膽苯酯製備7-去氫膽苯酯中上溴的方法，其特徵在於所述的催化劑為活潑金屬滷化物或有機季銨鹽的滷化物。
7.如權利要求6所述的膽苯酯製備7-去氫膽苯酯中上溴的方法，其特徵在於所述的活潑金屬滷化物為LiBr。
8.如權利要求6所述的膽苯酯製備7-去氫膽苯酯中上溴的方法，其特徵在於所述的有機季銨鹽的滷化物如四丁基溴化銨，γ-甲基吡啶。
9.如權利要求1所述的膽苯酯製備7-去氫膽苯酯中上溴的方法，其特徵在於所述的轉位在真空狀態下進行，溫度為-15～55℃，反應時間為20～150min。
10.如權利要求1所述的膽苯酯製備7-去氫膽苯酯中上溴的方法，其特徵在於按質量比，催化劑∶上溴物＝1∶5～100。
全文摘要
膽苯酯製備7－去氫膽苯酯中上溴的方法，涉及一種7－去氫膽苯酯，尤其是涉及一種膽苯酯製備7－去氫膽苯酯中上溴的方法。提供一種可提高上溴過程中7α溴代物的收率和含量，在上溴反應中可進一步提高上溴反應的選擇性，減少上溴異構化產物的膽苯酯製備7－去氫膽苯酯上溴的方法。先用溶劑溶解膽苯酯，以氫氧化鎂作為酸接受劑，添加促進劑。加入溴代琥珀醯亞胺進行上溴反應，得7α構型和7β構型兩種構型的上溴物，上溴反應結束後過濾，將濾液濃縮幹後加入催化劑和二甲苯，降溫使7β構型的上溴物在低溫下進行轉位反應，得到7α－溴－Δ5－膽苯酯。
文檔編號C07J9/00GK101074256SQ20071000913
公開日2007年11月21日 申請日期2007年6月22日 優先權日2007年6月22日
發明者何劍洋, 黃波, 吳軼 申請人:廈門金達威維生素股份有限公司