複方胺基酸注射液(20aa)的製備方法
2023-11-07 09:20:17 2
專利名稱：複方胺基酸注射液(20aa)的製備方法
技術領域：
複方胺基酸注射液(20AA)是由20種胺基酸與穩定劑配製而成種高濃度複方支鏈胺基酸注射液，本發明涉及該藥物的製備方法。
背景技術：
複方胺基酸注射液(20AA)屬於第四代的高支鏈胺基酸注射液，它在第三代胺基酸注射液平衡配方的基礎上，將支鏈胺基酸的比例提高到33%。支鏈胺基酸具有能量底物、糖元異生底物和肌蛋白調節劑的作用。它能在外周被氧化作為能源，可以在不增加肝臟負擔的情況下增加能量的攝入，並可作為糖元異生的底物，其在體內氧化與丙氨酸合成間有一個循環代謝機制，產生熱量較多。每克分子的亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸分別產生42、43,32克分子的ATP，可以為機體提供大量的能量。其作為能源的特點是它的第一碳片斷 氧化產生高能量的磷酸鹽而不需要穀氨酸，這一點在創傷應激時有著特別重要的意義。而BCAA主要在肌肉組織中代謝，所以創傷可以減少肌肉蛋白和肝臟等內臟蛋白的分解，促進蛋白合成，較平衡型胺基酸能更快更有效的糾正負氮平衡，阻止胺基酸從肌肉流失，從而有效地抑制肌肉蛋白的分解，可調節血清中胺基酸組成，使之比例正常關係。胺基酸輸液產品在生產及儲存過程中，與空氣接觸後極易被氧化而使溶液變黃，胺基酸含量下降。為了保證產品的穩定性，目前國內很多企業在生產中增加抗氧劑的加入量或降低滅菌條件，在臨床用藥安全性方面存在較大隱患。
發明內容
本發明的目的在於提供複方胺基酸注射液(20AA)的製備方法，解決胺基酸溶液製備過程中，因胺基酸不穩定而影響產品質量的問題。本發明所述的複方胺基酸注射液(20AA)，每IOOOml注射液中含有
L-異亮氨酸8. 80
L-亮氨酸13. 60
L-賴氨酸醋酸鹽10. 60
L-甲硫氨酸I. 20
L-苯丙氨酸1.60
L-蘇氨酸4. 60
L-色氨酸I. 50
L-纈氨酸10. 60
L-精氨酸8. 80
L-組氨酸4. 70
甘氨酸6. 30
L-丙氨酸8. 30
L-脯氨酸7. 10L-門冬氨酸2. 50
L-門冬醯氨O. 55
L-穀氨酸5. 70
L-鹽酸鳥氨酸I. 66
L-絲氨酸3. 70 N-乙醯-L-酪氨酸O. 86
N —乙醯一 L-半胱氨酸0.80
本發明複方胺基酸注射液(20AA)的製備方法，其特徵在於包含下述製備步驟
A、按每IOOOml複方胺基酸注射液的配方量稱取以下組分
L-異亮氨酸8. 80
L-亮氨酸13. 60
L-賴氨酸醋酸鹽10. 60
L-甲硫氨酸I. 20
L-苯丙氨酸1.60
L-蘇氨酸4. 60
L-色氨酸I. 50
L-纈氨酸10. 60
L-精氨酸8. 80
L-組氨酸4. 70
甘氨酸6. 30
L-丙氨酸8. 30
L-脯氨酸7. 10
L-門冬氨酸2. 50
L-門冬醯氨O. 55
L-穀氨酸5. 70
L-鹽酸鳥氨酸I. 66
L-絲氨酸3. 70
N-乙醯-L-酪氨酸O. 86
N —乙醯一 L-半胱氨酸0.80
B、對生產過程進行充氮處理，保證溶液殘氧率在4%以下；
C、向配製容器中加入全量50% 90%的注射用水，加熱注射用水至一定溫度，投入處方量的第一組胺基酸；攪拌溶解後，降溫至一定溫度，投入處方量的第二組胺基酸；攪拌溶解後，降溫至一定溫度，投入處方量的第三組胺基酸；降溫至合適溫度，投入處方量的第四組胺基酸攪拌溶解完畢；
D、將上述溶液在充氮條件下，加入用適量的注射用水溶解了處方量活性炭的溶液(活性炭濃度為O. 05% O. 2%)，保溫攪拌5分鐘至20分鐘；冷卻至室溫後，加注射用水至全量，攪拌混勻；溶液經鈦棒過濾器循環過濾脫炭至澄明；
E、將過濾後的溶液灌裝入包裝容器中，灌裝前後包裝容器進行抽真空、充氮處理，灌裝後的產品在105°C 121°C滅菌5 40分鐘。
本發明複方胺基酸注射液(20AA)，其特徵在於含有穩定劑，穩定劑選自亞硫酸鈉、檸檬酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉、焦亞硫酸鈉、磷酸氫二鈉或磷酸二氫鈉。本發明的製備方法，其特徵在於生產過程中採取全程充氮保護，控制溶液殘氧率在4%以下。本發明的製備方法，其特徵在於生產過程中充入氮氣的純度> 99. 999%。本發明的製備方法，其特徵在於胺基酸溶解採用四組分批分次溶解，第一組溶解溫度為95°C 70V ;第二組溶解溫度為50°C 70°C ;第三組溶解溫度為40°C 60°C ;第四組溶解溫度為30°C 50°C。
具體實施例方式下面結合具體實施方式
對本發明作進一步的詳細說明。 實施例I
按如下步驟配製複方胺基酸注射液
A、按每IOOOml複方胺基酸注射液的配方量稱取以下組分
L-異亮氨酸8. 80
L-亮氨酸13. 60
L-賴氨酸醋酸鹽10. 60
L-甲硫氨酸I. 20
L-苯丙氨酸1.60
L-蘇氨酸4. 60
L-色氨酸I. 50
L-纈氨酸10. 60
L-精氨酸8. 80
L-組氨酸4. 70
甘氨酸6. 30
L-丙氨酸8. 30
L-脯氨酸7. 10
L-門冬氨酸2. 50
L-門冬醯氨O. 55
L-穀氨酸5. 70
L-鹽酸鳥氨酸I. 66
L-絲氨酸3. 70
N-乙醯-L-酪氨酸O. 86
N —乙醯一 L-半胱氨酸0.80
B、對生產過程進行充氮處理，保證溶液殘氧率在4%以下；
C、向配製容器中加入全量90%的注射用水，加熱注射用水至95°C，投入處方量的第一組胺基酸；攪拌溶解後，降溫至75°C，投入處方量的第二組胺基酸；攪拌溶解後，降溫至60°C，投入處方量的第三組胺基酸；降溫至50°C，投入處方量的第四組胺基酸攪拌溶解完畢；D、將上述溶液在充氮條件下，加入用適量的注射用水溶解了處方量活性炭的溶液(活性炭濃度為O. 1%)，保溫攪拌30分鐘；冷卻至室溫後，加注射用水至全量，攪拌混勻。溶液經鈦棒過濾器循環過濾脫炭至澄明；
E、將過濾後的溶液灌裝入包裝容器中，灌裝前後包裝容器進行抽真空、充氮處理，灌裝後的產品在121°C溼熱滅菌8分鐘。為了說明本發明複方胺基酸注射液的製備方法，能夠生產出合格穩定的產品，按照實施例I製備的複方胺基酸注射液，於121°c溼熱滅菌8分鐘。所得樣品於室溫條件下放置，分別於3、6、9、12、18、24個月取樣檢測，測定其性狀、pH值、透光率、可見異物、胺基酸含 量等項目。含量測定採用日本日立胺基酸分析儀進行分離測定，結果見表I :
權利要求
1.、複方胺基酸注射液(20AA)的製備方法，其特徵在於包含下述製備步驟 A、按每IOOOml複方胺基酸注射液的配方量稱取以下組分L-異亮氨酸8. 80L-亮氨酸13. 60 L-賴氨酸醋酸鹽10. 60L-甲硫氨酸I. 20L-苯丙氨酸1.60L-蘇氨酸4. 60L-色氨酸I. 50L-纈氨酸10. 60L-精氨酸8. 80L-組氨酸4. 70甘氨酸6. 30L-丙氨酸8. 30L-脯氨酸7. 10L-門冬氨酸2. 50L-門冬醯氨O. 55L-穀氨酸5. 70 L-鹽酸鳥氨酸I. 66L-絲氨酸3. 70 N-乙醯-L-酪氨酸O. 86 N —乙醯一 L-半胱氨酸0.80 B、對生產過程進行充氮處理，保證溶液殘氧率在4%以下； C、向配製容器中加入全量50% 90%的注射用水，加熱注射用水至一定溫度，投入處方量的第一組胺基酸；攪拌溶解後，降溫至一定溫度，投入處方量的第二組胺基酸；攪拌溶解後，降溫至一定溫度，投入處方量的第三組胺基酸；降溫至合適溫度，投入處方量的第四組胺基酸攪拌溶解完畢； D、將上述溶液在充氮條件下，加入用適量的注射用水溶解了處方量活性炭的溶液(活性炭濃度為O. 05% O. 2%)，保溫攪拌5分鐘至20分鐘；冷卻至室溫後，加注射用水至全量，攪拌混勻；溶液經鈦棒過濾器循環過濾脫炭至澄明； E、將過濾後的溶液灌裝入包裝容器中，灌裝前後包裝容器進行抽真空、充氮處理，灌裝後的產品在105°C 121°C滅菌5 40分鐘。
2.如權利要求I所述的複方胺基酸注射液，其特徵在於含有穩定劑，穩定劑選自亞硫酸鈉、檸檬酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉、焦亞硫酸鈉、磷酸氫二鈉或磷酸二氫鈉。
3.如權利要求I所述的複方胺基酸注射液，其特徵在於生產過程中，採取全程充氮保護，控制溶液殘氧率在4%以下。
4.如權利要求I或3所述的複方胺基酸注射液，其特徵在於生產過程中充入氮氣的純度彡 99. 999%ο
5.如權利要求I所述的複方胺基酸注射液，其特徵在於胺基酸溶解採用四組分批分次溶解，第一組溶解溫度為95°C 70°C ;第二組溶解溫度為50°C 70°C ;第三組溶解溫度為 40°C 60°C ;第四組溶解溫度為30°C 50°C。
全文摘要
本發明屬醫藥技術領域，具體而言，主要涉及複方胺基酸注射液(20AA)的製備方法。本發明通過採用在注射液配製過程中抽真空，充氮氣的處理，解決了配製灌裝過程中溶液長時間與氧氣接觸，導致胺基酸氧化降解，溶液顏色加深的問題；所述方法按照胺基酸的溶解難易程度分次分批進行溶解，解決了因難溶胺基酸在配製過程中析出結晶的問題，最大限度的保證了胺基酸注射液的穩定性和質量。本方法具有操作簡單，工藝科學合理，成本低，且對生產設備要求較低的優點。
文檔編號A61K31/401GK102961377SQ20121044322
公開日2013年3月13日 申請日期2012年11月8日 優先權日2012年11月8日
發明者易鎮海, 李方芝 申請人:湖北一半天製藥有限公司