乙基芸苔素內酯的製備方法

2023-11-07 18:10:52 3

專利名稱：乙基芸苔素內酯的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種植物激素的製備方法，尤其涉及乙基芸苔素內酯的製備方法，屬於化學領域。
背景技術：
1970年以前，已經發現的植物生長激素可分為五類植物生長素、赤黴素、己烯、脫落酸及細胞分裂素。1970年，美國農業部研究中心Mitchll從油菜花粉中分離出一種具有甾體骨架的七元環的化合物，稱為油菜甾醇內酯。它具有極強的生理活性，在很低濃度下(10-9g/ml)就可表現出明顯的促進植物細胞生長和分裂，從而調節植物生長發育。它存在於多種植物體內，可以增強農作物抗寒、抗病、抗鹽及抗雜草能力，起綜合調節植物生長作用。過去，在植物體內是否存在甾體類植物生長調節劑一直是長期探索的目標，油菜甾醇內酯的發現可以說是植物生長調節劑領域的裡程碑，它被譽為繼赤黴素之後的第六類植物生長激素。
至目前為止，人們已經從植物中分離到40餘種天然油菜甾醇內酯類化合物，其中油菜甾醇內酯和乙基芸苔素內酯，(Homobrassinolide)的活性為最高，研究結果表明乙基芸苔素內酯的活性和油菜甾醇內酯的活性幾乎等同。
乙基芸苔素內酯(2α，3α，22R，23R-四羥基-24S-乙基-B-高-7-氧雜-5α-膽甾-6-酮)，又名為高油菜甾醇內酯(Homobrassinolide)，是一種新型甾醇類植物生長調節劑，具有廣譜、高效、無毒、無害的特點。經過20多個國家幾十種作物上試驗，證明能使小麥，水稻，玉米增產15-20％；水果類15-35％；蔬菜類20-45％；棉花和其它油料作物增產10-20％。
乙基芸苔素內酯油菜甾醇內酯類化合物在天然植物體內含量極微(10-6以下)，例如1979年，Mandava等人從40kg油菜花粉中只提取到4mg油菜甾醇內酯，故尋找一種高效率的乙基芸苔素內酯的合成方法具有重要的現實意義。現有技術中，乙基芸苔素內酯主要有以下幾種合成方法1、公開號為CN 1037710的專利申請公開了一種油菜素內酯類似物的合成方法，該方法採用植物甾醇為起始原料，合成油菜素內酯類似物的方法。合成路線從植物甾醇出發只用七步就合成了油菜素內酯類似物植物甾醇→磺酸酯→成環產物→成酮產物→分離去除支鍵飽和物→關鍵中間體→雙鍵化合物→四羥基化合物→目的產物(包括高油菜素內酯)。該方法所存在的主要缺陷是用到了昂貴且劇毒的四氧化鋨作為氧化劑，並且用N-甲基嗎啡啉時，關鍵中間體2α，3α，22R，23R-四羥基-5α-豆甾-6-酮的收率很低。
2、Vestsi Akad提供了一種乙基芸苔素內酯的合成方法(Vestsi Akad.NavukBelarusi，Ser.Khim.Navuk 1992，(1)70-71(Russ)Novel synthesis ofhomobrassinolide)，該方法從豆甾醇出發四步反應得到雙烯物2，22-二烯-5α-豆甾-6-酮物，將雙烯物同時環氧化得到2，3，22，23為環氧的關鍵中間體，然後通過酸性溶液將關鍵中間體水解成2α，3α，22R，23R-四羥基-5α-豆甾-6-酮，然後合成乙基芸苔素內酯。該方法只能是理論上的方法不能產業化生產，因為環氧化物水解時可產生多種構型，導致關鍵中間體2α，3α，22R，23R-四羥基-5α-豆甾-6-酮的收率很低。
3、以豆甾醇為起始原料，經12步反應合成28-高芸苔素內酯，其總收率為15.6％。該合成工藝路線的特徵如下(a)採用Me(CH)13Me3N+Mn-對2，22-二烯-5α-豆甾-6-酮進行選擇性的二羥基化，避免了OsO4的使用；(b)用CF3C(O)O2H對(22E)-烯烴進行環氧化和B-環酮的Baeyer-Villiger氧化；(c)用LiBr和大孔樹脂-15選擇性地打開22，23-環氧化物的環而合成22位為溴或者23位為溴的醇。(d)溴水解得到乙基芸苔素內酯(LiebigsAnn./Recl.1997，(5)1029-1034.New synthesis of 28-homobrassinolide fromstigmasterol)。該方法的主要缺點是收率低，不能實現工業化生產。
4、豆甾醇經過四步反應得到2，22-二烯-5α-豆甾-6-酮，在2，22-二烯-5α-豆甾-6-酮中加入鐵氰化鉀、碳酸鉀、甲磺醯胺，再加入配體二氫喹尼丁-對氯苯甲酸醯胺，用1∶1的叔丁醇水溶液作溶劑，加入四氧化鋨作氧化劑，在室溫下氧化6天，用亞硫酸鈉終止反應，處理，柱色譜分離，得到如下包括收率的產物2α，3α-二羥基-5α-(22E)-烯-6-酮(收率為45％)、2α，3α，22S，23S-四羥基-5α-豆甾-6-酮(它是表乙基芸苔素內酯的重要中間體，收率為19％)、2α，3α，22R，23R-四羥基-5α-豆甾-6-酮(它是乙基芸苔素內酯的重要中間體，收率為27.5％)。2α，3α，22R，23R-四羥基-5α-豆甾-6-酮進一步合成得到乙基芸苔素內酯(Phytochemistry 1994，36(3)585-589.synthesis andbiological activity of 28-homobrassinolide and analogues)。該方法使用了昂貴且劇毒的四氧化鋨作氧化劑，存在成本高、環境汙染嚴重等缺陷。
5、專利號為US4604240的美國專利公開了一種乙基芸苔素內酯的合成方法。主要步驟如下將2，22-二烯-5α-豆甾-6-酮利用氮-氧-氮-甲基嗎啡啉作氧化劑使另一種昂貴且劇毒的氧化劑四氧化鋨始終保持氧化活性，得到2α，3α-二羥基-5α-豆甾-(22E)-烯-6-酮。然後乙醯化得到2α，3α-二醯氧基-5α-豆甾-(22E)-烯-6-酮。將上述乙醯化物用間氯過氧苯甲酸環氧化成2α，3α-二醯氧基22，23-環氧-5α-豆甾-6-酮。將上述環氧化物用氫溴酸和醋酸水溶液水解成22位溴23位氫，或者22位氫23位溴的溴代物，經中和、提取、乾燥、蒸乾處理後再用醋酸水溶液水解得到2α，3α-二乙醯氧基-22R，23R-二羥基-5α-豆甾-6-酮，再乙醯化得到2α，3α-22R，23R-四乙醯氧基-5α-豆甾-6-酮。最後經Baeyer-Villiger氧化反應和水解得到乙基芸苔素內酯。該方法使用了昂貴且劇毒的四氧化鋨，並且終產物收率低，不能實現工業化生產。

發明內容
本發明所要解決的技術問題是克服現有技術的不足，提供一種步驟簡捷，成本低，毒性低，汙染小，可產業化的乙基芸苔素內酯合成方法。
本發明所要解決的技術問題是通過以下技術途徑來實現的一種乙基芸苔素內酯的合成方法，步驟如下1)按現有技術方法製備中間體2，22-二烯-5α-豆甾-6-酮；2)以四氧化釕為氧化劑，菲-二氫奎尼丁醚為配體控制立體構型，將2，22-二烯-5α-豆甾-6-酮進行不對稱雙羥化，得到乙基芸苔素內酯的重要中間體2α，3α，22R，23R-四羥基-5α-豆甾-6-酮；3)將2α，3α，22R，23R-四羥基-5α-豆甾-6-酮經過乙醯化保護後得到乙醯化物2α，3α，22R，23R-四乙醯氧基-5α-豆甾-6-酮；4)以過氧甲酸為試劑進行Baeyer-Villiger反應，將2α，3α，22R，23R-四乙醯氧基-5α-豆甾-6-酮內酯化得到內酯物2α，3α，22R，23R-四乙醯氧基-24S-乙基-B-高-7-氧雜-5α-膽甾-6-酮；5)將內酯物水解即得乙基芸苔素內酯。
上述製備方法中，步驟2)所述的不對稱雙羥化為常規的不對稱雙羥化反應條件，優選採用以下方式進行將2，22-二烯-5α-豆甾-6-酮與配體菲-二氫奎尼丁醚用叔丁醇攪拌溶解，冷卻至-35℃～5℃，緩慢滴加氧化劑四氧化釕，保持滴加溫度小於0℃，然後在-35℃～5℃反應1～10小時。在0℃下，緩慢加入亞硫酸氫鈉來結束反應。反應液分散在水中，分別用乙酸乙酯提取三次，合併乙酸乙酯層，再分別用去離子水洗滌乙酸乙酯層三次。減壓濃縮掉乙酸乙酯得到棕黑色粘稠物。該粘稠物經過矽膠柱分離，可得到以下產物2α，3α，22R，23R-四羥基-5α-豆甾-6-酮；2α，3α，22S，23S-四羥基-5α-豆甾-6-酮；2α，3α-二羥基-5α-(22E)-烯-6-酮。
步驟3)中的乙醯化反應為常規的乙醯化反應，優選採用以下方法進行乙醯化反應將2α，3α，22R，23R-四羥基-5α-豆甾-6-酮，二甲胺基吡啶，吡啶和醋酐混合在一起後，在0℃～35℃反應5～15小時。減壓蒸餾掉吡啶和醋酐，用乙酸乙酯提取，2N鹽酸洗一次，飽和碳酸氫鈉水溶液洗一次，去離子水洗一次，即得到乙醯化物2α，3α，22R，23R-四乙醯氧基-5α-豆甾-6-酮。
步驟4)中的Baeyer-Villiger反應為常規反應條件，優選採用以下方法進行將乙醯化物2α，3α，22R，23R-四乙醯氧基-5α-豆甾-6-酮和二氯甲烷混合在一起，冷卻到-25℃～5℃，緩慢加入過氧甲酸，在-25℃～5℃下反應10～5小時，分散在去離子水中，分離，再分別用去離子水洗兩次，飽和亞硫酸氫鈉水溶液洗一次去離子水洗一次，減壓濃縮掉二氯甲烷得到內酯物。
步驟5)中的內酯物水解反應為常規的反應條件，優選採用以下方法進行將內酯物，甲醇，水和碳酸鉀或者氫氧化鈉混合在一起，加熱，控制溫度在50℃～75℃反應10～15小時。減壓蒸餾掉甲醇，用乙酸乙酯提取，分別用去離子水洗滌三次。減壓蒸餾掉乙酸乙酯得到乙基芸苔素內酯粗品。矽膠柱分離，得到乙基芸苔素內酯。
本發明乙基芸苔素內酯的合成路線如下 中間體2，22-二烯-5α-豆甾-6-酮可參照文獻Chem.Pharm.Bull.，1982，30(11)，pp4181-4185.公開的方法分四步合成。
四氧化釕、過氧甲酸和配體菲-二氫奎尼丁醚可按照現有技術方法製備，也可從市場購買得到。
作為參考四氧化釕、過氧甲酸和配體菲-二氫奎尼丁醚可按照以下方法製備1)四氧化釕將三水合三氯化釕、高碘酸鈉和水混合在一起後，在-5℃～5℃下攪拌30分鐘，即為氧化劑四氧化釕。
2)過氧甲酸將甲酸和濃硫酸混合在一起，在-5℃～5℃下滴加50％雙氧水，然後控制溫度在-5℃～5℃，攪拌3小時，即得過氧甲酸。
3)配體菲-二氫奎尼丁醚在DMSO中加入二氫奎尼丁，攪拌溶解，在冷卻攪拌下，先緩慢加入鈉氫，再加入吡啶和碘化亞銅，攪拌1小時。加入9-碘代菲，升溫，回流反應三天。用乙酸乙酯提取，加入水和EDTA-Na，然後攪拌，分去水層，再用氨水洗滌兩次，去離子水洗滌一次。減壓蒸乾乙酸乙酯，得到深紅色粘稠物，即為配體二氫奎尼丁-菲醚。
本發明所用到的所有原料均可從市場購買得到，其規格為工業級。
本發明乙基芸苔素內酯的合成方法具有以下優點1、雙羥化反應中利用廉價的四氧化釕替代劇毒且昂貴的四氧化鋨為氧化劑，不僅降低了成本、避免了環境汙染，而且還縮短了反應時間，提高了生產效率；2、用菲-二氫奎尼丁醚做配體，可高效率地將2，22-二烯-5α-豆甾-6-酮進行不對稱雙羥化，使關鍵中間體2α，3α，22R，23R-四羥基-5α-豆甾-6-酮的收率大大提高，可達到40％；3、過氧甲酸替代昂貴的過氧三氟乙酸進行Baeyer-Villiger反應，使得生產成本進一步下降。
以下通過實施例來進一步描述本發明的有益效果，應該理解的是，這些實施例僅用於例證的目的，決不限制本發明的保護範圍。
具體實施例方式在1000ml的三口燒瓶中，加入高碘酸鈉320g，三水合三氯化釕26.2g，600ml水，在0℃～5℃下攪拌30分鐘，即為氧化劑四氧化釕800ml左右。
在5000ml三口燒瓶中，加入900g DMSO中，加入二氫奎尼丁50g，攪拌溶解，在冷卻攪拌下，緩慢加入鈉氫10g，再加入吡啶30g，碘化亞銅30g，攪拌1小時。加入9-碘代菲50g，升溫，回流反應三天。加入1000g乙酸乙酯，1000g水，60gEDTA-Na，然後攪拌，轉移至5000ml分液漏鬥中，分去水層，再用300g氨水洗滌兩次，300g去離子水洗滌一次。減壓蒸乾乙酸乙酯，得到80g深紅色粘稠物，即配體二氫奎尼丁-菲醚。
在1000ml的三口燒瓶中，加入甲酸300ml，濃硫酸30ml，在5℃下滴加50％雙氧水200ml，然後控制溫度在5℃，攪拌3小時，即得到Baeyer-Villiger反應試劑過氧甲酸500ml。
乙基芸苔素內酯的製備1、化合物2，22-二烯-5α-豆甾-6-酮的製備從豆甾醇出發，通過文獻Chem.Pharm.Bull.，1982，30(11)，pp4181-4185.的方法，經過四步反應，直接得到2，22-二烯-5α-豆甾-6-酮。
2、化合物2α，3α，22R，23R-四羥基-5α-豆甾-6-酮的製備在3000ml的三口燒瓶中，加入2，22-二烯-5α-豆甾-6-酮100g，加入配體菲-二氫奎尼丁醚20g，用2000ml叔丁醇攪拌溶解，冷卻至0℃，緩慢滴加按照實施例所製備的氧化劑四氧化釕300ml，保持滴加溫度小於0℃，然後在0℃反應1小時；然後在0℃下，緩慢加入200g亞硫酸氫鈉來結束反應。反應液分散在2000ml水中，分別用1000ml乙酸乙酯提取三次，合併乙酸乙酯層，再分別用500ml去離子水洗滌乙酸乙酯層三次。減壓濃縮掉乙酸乙酯得到130g棕黑色粘稠物。該粘稠物經過矽膠柱分離，分別得到2α，3α，22R，23R-四羥基-5α-豆甾-6-酮45g；2α，3α，22S，23S-四羥基-5α-豆甾-6-酮35g，2α，3α-二羥基-5α-(22E)-烯-6-酮10g。
3、化合物2α，3α，22R，23R-四乙醯氧基-5α-豆甾-6-酮的製備在1000ml單口燒瓶中，加入2α，3α，22R，23R-四羥基-5α-豆甾-6-酮100g，二甲胺基吡啶1g，吡啶300g，醋酐60g，在10℃反應10小時。減壓蒸餾掉吡啶和醋酐，用1000ml乙酸乙酯提取，100g2N鹽酸洗一次，100g飽和碳酸氫鈉水溶液洗一次，100g去離子水洗一次。得到乙醯化物2α，3α，22R，23R-四乙醯氧基-5α-豆甾-6-酮110g。
4、化合物2α，3α，22R，23R-四乙醯氧基-24S-乙基-B-高-7-氧雜-5α-膽甾-6-酮的製備在1000ml單口燒瓶中，加入乙醯化物2α，3α，22R，23R-四乙醯氧基-5α-豆甾-6-酮100g，二氯甲烷800ml，冷卻到-15℃，緩慢加入製備好的Baeyer-Villiger反應試劑過氧甲酸80g，在-15℃下反應8小時。分散在300ml去離子水中，分離，再分別用200ml去離子水洗兩次，200g飽和亞硫酸氫鈉水溶液洗一次，200ml去離子水洗一次。減壓濃縮掉二氯甲烷得到內酯物2α，3α，22R，23R-四乙醯氧基-24S-乙基-B-高-7-氧雜-5α-膽甾-6-酮100g。
5、目標產物乙基芸苔素內酯的合成在1000ml單口燒瓶中，加入內酯物100g，甲醇600ml，水200ml，碳酸鉀80g，加熱，控制溫度在70℃反應10小時。減壓蒸餾掉甲醇，用1000ml乙酸乙酯提取，分別用去離子水300ml洗滌三次。減壓蒸餾掉乙酸乙酯得到乙基芸苔素內酯粗品85g。矽膠柱分離，得到乙基芸苔素內酯65g，熔點268℃，高效液相(HPLC)分析，乙基芸苔素內酯含量90.8％。
乙基芸苔素內酯的製備1、化合物2，22-二烯-5α-豆甾-6-酮的製備從豆甾醇出發，通過文獻Chem.Pharm.Bull.，1982，30(11)，pp4181-4185.的方法，經過四步反應，直接得到2，22-二烯-5α-豆甾-6-酮。
2、化合物2α，3α，22R，23R-四羥基-5α-豆甾-6-酮的製備在3000ml的三口燒瓶中，加入2，22-二烯-5α-豆甾-6-酮90g，和實施例1中回收的2α，3α-二羥基-5α-(22E)-烯-6-酮10g，加入配體菲-二氫奎尼丁醚20g，用2000ml叔丁醇攪拌溶解，冷卻至-5℃，緩慢滴加氧化劑四氧化釕300ml，保持滴加溫度小於-5℃，然後在-5℃反應1小時；然後在0℃下，緩慢加入220g亞硫酸氫鈉來結束反應。反應液分散在2000ml水中，分別用1000ml乙酸乙酯提取三次，合併乙酸乙酯層，再分別用500ml去離子水洗滌乙酸乙酯層三次。減壓濃縮掉乙酸乙酯得到130g棕黑色粘稠物。該粘稠物經過矽膠柱分離，得到得到2α，3α，22R，23R-四羥基-5α-豆甾-6-酮50g；2α，3α，22S，23S-四羥基-5α-豆甾-6-酮38g；和2α，3α-二羥基-5α-(22E)-烯-6-酮10g。
3、化合物2α，3α，22R，23R-四乙醯氧基-5α-豆甾-6-酮的製備在1000ml單口燒瓶中，加入2α，3α，22R，23R-四羥基-5α-豆甾-6-酮100g，二甲胺基吡啶1g，吡啶300g，醋酐60g，在20℃反應6小時。減壓蒸餾掉吡啶和醋酐，用1000ml乙酸乙酯提取，100g2N鹽酸洗一次，100g飽和碳酸氫鈉水溶液洗一次，100g去離子水洗一次。得到乙醯化物2α，3α，22R，23R-四乙醯氧基-5α-豆甾-6-酮105g。
4、化合物2α，3α，22R，23R-四乙醯氧基-24S-乙基-B-高-7-氧雜-5α-膽甾-6-酮的製備在1000ml單口燒瓶中，加入乙醯化物2α，3α，22R，23R-四乙醯氧基-5α-豆甾-6-酮100g，二氯甲烷800ml，冷卻到-10℃，緩慢加入製備好的Baeyer-Villiger反應試劑過氧甲酸80g，在-10℃下反應5小時。分散在300ml去離子水中，分離，再分別用200ml去離子水洗兩次，200g飽和亞硫酸氫鈉水溶液洗一次，200ml去離子水洗一次。減壓濃縮掉二氯甲烷得到內酯物2α，3α，22R，23R-四乙醯氧基-24S-乙基-B-高-7-氧雜-5α-膽甾-6-酮90g。
5、目標產物乙基芸苔素內酯的合成在1000ml單口燒瓶中，加入內酯物100g，甲醇600ml，水200ml，氫氧化鈉40g，加熱，控制溫度在40℃反應6小時。減壓蒸餾掉甲醇，用1000ml乙酸乙酯提取，分別用去離子水300ml洗滌三次。減壓蒸餾掉乙酸乙酯得到乙基芸苔素內酯粗品80g。矽膠柱分離，得到乙基芸苔素內酯60g，熔點269℃，高效液相(HPLC)分析，乙基芸苔素內酯含量91.6％[實施例3]乙基芸苔素內酯的製備1、化合物2，22-二烯-5α-豆甾-6-酮的製備從豆甾醇出發，通過文獻Chem.Pharm.Bull.，1982，30(11)，pp4181-4185.的方法，經過四步反應，直接得到2，22-二烯-5α-豆甾-6-酮。
2、化合物2α，3α，22R，23R-四羥基-5α-豆甾-6-酮的製備在10000ml的三口燒瓶中，加入2，22-二烯-5α-豆甾-6-酮250g，和回收的2α，3α-二羥基-5α-(22E)-烯-6-酮50g，加入配體菲-二氫奎尼丁醚60g，用2000ml叔丁醇攪拌溶解，冷卻至-15℃，緩慢滴加按照實施例一製備的氧化劑四氧化釕900ml，保持滴加溫度小於-10℃，然後在-10℃反映1小時；然後在0℃下，緩慢加入220g亞硫酸氫鈉來結束反應。反應液分散在6000ml水中，分別用3000ml乙酸乙酯提取三次，合併乙酸乙酯層，再分別用1500ml去離子水洗滌乙酸乙酯層三次。減壓濃縮掉乙酸乙酯得到400g棕黑色粘稠物。該粘稠物經過矽膠柱分離，得到得到2α，3α，22R，23R-四羥基-5α-豆甾-6-酮140g；2α，3α，22S，23S-四羥基-5α-豆甾-6-酮100g；和2α，3α-二羥基-5α-(22E)-烯-6-酮25g。
3、化合物2α，3α，22R，23R-四乙醯氧基-5α-豆甾-6-酮的製備在2000ml單口燒瓶中，加入2α，3α，22R，23R-四羥基-5α-豆甾-6-酮300g，二甲胺基吡啶2g，吡啶800g，醋酐180g，在15℃反應8小時。減壓蒸餾掉吡啶和醋酐，用3000ml乙酸乙酯提取，300g2N鹽酸洗一次，300g飽和碳酸氫鈉水溶液洗一次，300g去離子水洗一次。得到乙醯化物2α，3α，22R，23R-四乙醯氧基-5α-豆甾-6-酮320g。
4、化合物2α，3α，22R，23R-四乙醯氧基-24S-乙基-B-高-7-氧雜-5α-膽甾-6-酮的製備在1000ml單口燒瓶中，加入乙醯化物2α，3α，22R，23R-四乙醯氧基-5α-豆甾-6-酮100g，二氯甲烷800ml，冷卻到-15℃，緩慢加入製備好的Baeyer-Villiger反應試劑過氧甲酸80g，在-15℃下反應8小時。分散在300ml去離子水中，分離，再分別用200ml去離子水洗兩次，200g飽和亞硫酸氫鈉水溶液洗一次，200ml去離子水洗一次。減壓濃縮掉二氯甲烷得到內酯物2α，3α，22R，23R-四乙醯氧基-24S-乙基-B-高-7-氧雜-5α-膽甾-6-酮90g。
5、目標產物乙基芸苔素內酯的合成在1000ml單口燒瓶中，加入內酯物100g，甲醇500ml，水300ml，氫氧化鈉40g，加熱，控制溫度在50℃反應5小時。減壓蒸餾掉甲醇，用1000ml乙酸乙酯提取，分別用去離子水300ml洗滌三次。減壓蒸餾掉乙酸乙酯得到乙基芸苔素內酯粗品80g。矽膠柱分離，得到乙基芸苔素內酯68g，熔點266℃，高效液相(HPLC)分析，乙基芸苔素內酯含量89.9％。
權利要求
1.一種製備乙基芸苔素內酯的方法，包括以下步驟1)按現有技術方法製備式(I)化合物2，22-二烯-5α-豆甾-6-酮式(I) 2，22-二烯-5α-豆甾-6-酮2)以四氧化釕為氧化劑，菲-二氫奎尼丁醚為配體控制立體構型，將2，22-二烯-5α-豆甾-6-酮進行不對稱雙羥化，得到式(II)化合物2α，3α，22R，23R-四羥基-5α-豆甾-6-酮；式(II) 2α，3α，22R，23R-四羥基-5α-豆甾-6-酮3)將2α，3α，22R，23R-四羥基-5α-豆甾-6-酮經過乙醯化保護後得到式(III)化合物2α，3α，22R，23R-四乙醯氧基-5α-豆甾-6-酮；式(III) 2α，3α，22R，23R-四乙醯氧基-5α-豆甾-6-酮4)以過氧甲酸為試劑進行Baeyer-Villiger反應，將2α，3α，22R，23R-四乙醯氧基-5α-豆甾-6-酮內酯化得到式(IV)化合物2α，3α，22R，23R-四乙醯氧基-24S-乙基-B-高-7-氧雜-5α-膽甾-6-酮；式(IV) 2α，3α，22R，23R-四乙醯氧基-24S-乙基-B-高-7-氧雜-5α-膽甾-6-酮；5)將式(IV)化合物水解即得式(V)化合物乙基芸苔素內酯式(V) 乙基芸苔素內酯
2.一種乙基芸苔素內酯，其特徵是由權利要求1所述方法製備得到的產品。
全文摘要
本發明公開了一種新的製備乙基芸苔素內酯的方法，包括以下步驟1)按現有技術方法製備中間體2，22－二烯－5α－豆甾－6－酮；2)以四氧化釕為氧化劑，菲－二氫奎尼丁醚為配體控制立體構型，將2，22－二烯－5α－豆甾－6－酮進行不對稱雙羥化，得到2α，3α，22R，23R－四羥基－5α－豆甾－6－酮；3)將2α，3α，22R，23R－四羥基－5α－豆甾－6－酮經過乙醯化保護後得到乙醯化物；4)以過氧甲酸為試劑進行Baeyer－Villiger反應，將乙醯化物內酯化得到內酯物2α，3α，22R，23R－四乙醯氧基－24S－乙基－B－高－7－氧雜－5α－膽甾－6－酮；將內酯物水解即得乙基芸苔素內酯。本發明製備方法具有步驟簡捷，成本低廉，毒性低，汙染小，可產業化等優點。
文檔編號C07J9/00GK1865278SQ20051007098
公開日2006年11月22日 申請日期2005年5月19日 優先權日2005年5月19日
發明者陳鵬, 袁建勇, 金一平, 葉偉東, 張定豐 申請人:浙江來益生物技術有限公司, 浙江醫藥股份有限公司新昌製藥廠