氟喹諾酮類藥物的藥效預測模型的應用的製作方法
2023-11-07 21:51:32 1
專利名稱：氟喹諾酮類藥物的藥效預測模型的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥效預測模型。特別是涉及一種氟喹諾酮類藥物的藥效預測模型的應用。
背景技術：
氟喹諾酮類藥物是第三大類抗菌藥物，具有活性較強、抗菌譜廣、生物利用度高的特點。為了縮短研發周期、節約成本，基於模型的藥物研發模式貫穿了目前的氟喹諾酮類藥物的研發過程。氟喹諾酮類藥物在研發初期的篩選或結構優化時常用的方法是定量構效關係模型。定量構效關係研究的是化合物的結構信息與活性之間的相關關係，並用結構信息預測化合物的活性。Kumar等建立了含C-7哌嗪基的氟喹諾酮針對金黃色葡萄球菌MTCC1430、枯草桿菌MTCC2423、大腸桿菌MTCC739的定量構效關係模型。Abdel-Aziz等用建立了含砷磺醯基的氟喹諾酮針對金黃色葡萄球菌ATCC29213、枯草桿菌ATCC10400、大腸桿菌ATCC25922、銅綠假單胞菌ATCC27853的定量構效關係模型。此類研究活性的指標大部分為log (1/MIC)，只考慮了藥物的抗菌作用，並沒有考慮藥物在體內的藥代動力學，更沒有考慮其體內藥效。在臨床試驗過程中，藥效模型經常用來尋找最優劑量、比較治療方案間的藥效、選擇給藥方案、尋找fAUC/MIC的閾值等。Stergiopoulou等人用sigmoid Emax模型考察脫氧膽酸鹽兩性黴素B、環丙沙星、人中性粒細胞之間的相互作用。Andraud等人用time_kill曲線預測了馬波沙星對中度耐藥的大腸桿菌隨時間的殺菌效果。這些藥效模型信息量大，可以為臨床給藥方案提供參考，但是並沒有與結構相結合，無法說明哪些結構影響了臨床療效，因此無法用在藥物篩選或結構優化等研發初期，使大量的已開發的氟喹諾酮藥物的藥效信息無法得到應用。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是，提供一種能夠預測針對金黃色葡萄球菌ATCC29213、糞腸球菌 ATCC29212、大腸桿菌 ATCC25922、銅綠假單胞菌 ATCC27853 的 fAUC24/MIC及平均水平的fAUC24/MIC以及服用氟喹諾酮類藥物後體溫下降趨勢的氟喹諾酮類藥物的藥效預測模型的應用。本發明所採用的技術方案是一種氟喹諾酮類藥物的藥效預測模型的應用，包括如下步驟I)用Accelrys Discovery Studio軟體計算新氟喹諾酮的分子描述符；2)根據分子描述符選出4個細菌特異的藥動-藥效指標預測模型；選出I個細菌通用的定量構效關係模型；選出I個藥效一結構預測模型；3)用槓桿值檢驗判斷需要預測的新氟喹諾酮是否在槓桿值的預測範圍3*p/n之內；
4)如果新氟喹諾酮在槓桿值的預測範圍3*p/n之內，則用步驟I)中的分子描述符代入步驟2)中的4個細菌特異的藥動-藥效指標預測模型和細菌通用的定量構效關係模型預測金黃色葡萄球菌ATCC29213、糞腸球菌ATCC29212、大腸桿菌ATCC25922、銅綠假單胞菌 ATCC27853 的 fAUC24/MIC 及平均水平的 fAUC24/MIC。5)將不同初始體溫、劑量代入步驟2)中的藥效一結構預測模型中預測體溫隨治療天數變化的趨勢。步驟I)所述的分子描述符包括 CHI_3_CH、CHI_V_0、IAC_mean、Zagreb、Num_Rings6、LogD、E_ADJ_mag、CHI_3_P 和 Num_H_Donors。步驟2)所述的4個細菌特異的藥動一藥效指標預測模型是:金黃色葡萄球菌ATCC29213:Log1(lfAUC24/MIC=-ll.476+2.317*CHI_3_CH+0.396*CHI_V_0+3.928*IAC Mean ；糞腸球菌ATCC29212:Log10fAUC24/MIC=-4.061+0.0327*Zagreb+l.492*〈2.590-Num_Rings6> ；大腸桿菌ATCC25922:fAUC24/MIC=-2564.696 + 1367.216*CHI_3_CH+1416.158*IAC_Mean+14.623*Num_Rings62+24.301*LogD ；銅綠假單胞菌ATCC27853:Log10fAUC24/MIC=0.213-1.489*CHI_3_P+0.0198*E_ADJ_mag+2.729*IAC_Mean_0.411*Num_H_Donors。步驟2)所述的細菌通用的定量構效關係模型是Log1(lfAUC24/MIC=-0.356*Num_H_Donors - 0.312*Num_Rings6+0.00347*E_ADJ_mag+1.331*CHI_3_CH。步驟2)所述的藥效一結構預測模型是 ΤΕΜΡ=36.739+(Α0_36.739) *exp (-(0.0261
木 10(—0.356*Num—H—Donors-0.312*Num—Rings6+0.00347*E—ADJ—mag+1.331*CHI—3—CH)木木 DAY)步驟3)所述的槓桿值是用ARTE-QSAR軟體或者用帽子矩陣計算得到。本發明的氟喹諾酮類藥物的藥效預測模型的應用，與結構相結合，能夠說明哪些結構影響了臨床療效，因此能夠用在藥物篩選或結構優化等研發初期，可以為臨床給藥方案提供參考，使大量的已開發的氟喹諾酮藥物的藥效信息能夠得到應用。本發明的模型1-4的預測能力評價較好，R2、調整R2都在0.9以上，內、外部驗證均大於0.5，其中內部驗證採用了逐一剔除法、外部驗證的測試集為建立模型時使用樣本的25%。結果如表2。表2模型預測能力評價(金黃色葡萄球菌ATCC29213)
權利要求
1.一種氟喹諾酮類藥物的藥效預測模型的應用，其特徵在於，包括如下步驟: 1)用AccelrysDiscovery Studio軟體計算新氟喹諾酮的分子描述符； 2)根據分子描述符選出4個細菌特異的藥動一藥效指標預測模型；選出I個細菌通用的定量構效關係模型；選出I個藥效一結構預測模型； 3)用槓桿值檢驗判斷需要預測的新氟喹諾酮是否在槓桿值的預測範圍3*p/n之內； 4)如果新氟喹諾酮在槓桿值的預測範圍3*p/n之內，則用步驟I)中的分子描述符代入步驟2)中的4個細菌特異的藥動一藥效指標預測模型和細菌通用的定量構效關係模型預測金黃色葡萄球菌ATCC29213、糞腸球菌ATCC29212、大腸桿菌ATCC25922、銅綠假單胞菌ATCC27853 的 fAUC24/MIC 及平均水平的 fAUC24/MIC ； 5)將不同初始體溫、劑量代入步驟2)中的藥效一結構預測模型中預測體溫隨治療天數變化的趨勢。
2.根據權利要求1所述的氟喹諾酮類藥物的藥效預測模型的應用，其特徵在於，步驟1)所述的分子描述符包括CHI_3_CH、CHI_V0、IAC_mean、Zagreb、Num_Rings6、LogD、E_ADJ_mag、CHI_3_P 和 Num_H_Donors。
3.根據權利要求1所述的氟喹諾酮類藥物的藥效預測模型的應用，其特徵在於，步驟2)所述的4個細菌特異的藥動一藥效指標預測模型是:金黃色葡萄球菌 ATCC29213:Log10fAUC24/MIC=-ll.476+2.317*CHI_3_CH+0.396*CHI_V_0+3.928*IAC_Mean ； 糞腸球菌 ATCC29212:Log10fAUC24/MIC=-4.061+0.0327*Zagreb+l.492*〈2.590_Num_Rings6> ；大腸桿菌 ATCC25922:fAUC24/MIC=-2564.696+1367.216*CHI_3_CH+1416.158*IAC_Mean+14.623*Num_Rings62+24.301*LogD ；銅綠假單胞菌 ATCC27853:Log10fAUC24/MIC=0.213-1.489*CHI_3_P+0.0198*E_ADJ_mag+2.729*IAC_Mean_0.411*Num_H_Donors。
4.根據權利要求1所述的氟喹諾酮類藥物的藥效預測模型的應用，其特徵在於，步驟2)所述的細菌通用的定量構效關係模型是Log1(lfAUC24/MIC=_0.356*Num_H_Donors -0.312*Num_Rings6+0.00347*E_ADJ_mag+l.331*CHI_3_CH。
5.根據權利要求1所述的氟喹諾酮類藥物的藥效預測模型的應用，其特徵在於，步驟2)所述的藥效一結構預測模型是TEMP=36.739+(A0-36.739)*exp (-(0.0261*10 Ca 356*Num-H-Donors—0.312*Num—Rings6+0.00347*E—ADJ—mag+1.331*CHI—3—CH)木木DAY)
6.根據權利要求1所述的氟喹諾酮類藥物的藥效預測模型的應用，其特徵在於，步驟3)所述的槓桿值是用ARTE-QSAR軟體或者用帽子矩陣計算得到。
全文摘要
一種氟喹諾酮類藥物的藥效預測模型的應用，包括用Accelrys Discovery Studio軟體計算新氟喹諾酮的分子描述符；根據分子描述符選出4個細菌特異的藥動－藥效指標預測模型；選出1個細菌通用的定量構效關係模型；選出1個藥效－結構預測模型；用槓桿值檢驗判斷需要預測的新氟喹諾酮是否在槓桿值的預測範圍3*p/n之內；如果新氟喹諾酮在槓桿值的預測範圍3*p/n之內，用分子描述符代入模型進行預測；將不同初始體溫、劑量代入藥效－結構預測模型中預測體溫隨治療天數變化的趨勢。本發明與結構相結合，能夠用在藥物篩選或結構優化等研發初期，可以為臨床給藥方案提供參考，使大量的已開發的氟喹諾酮藥物的藥效信息能夠得到應用。
文檔編號G06F19/00GK103077328SQ201310048650
公開日2013年5月1日 申請日期2013年2月6日 優先權日2013年2月6日
發明者李燕, 孫鶴 申請人:天津大學