可生物降解的眼植入體的製作方法
2023-12-08 18:24:36 2
專利名稱：可生物降解的眼植入體的製作方法
技術領域：
本發明涉及眼科領域。具體而言，本發明提供可生物降解的植入體和方法以治療眼醫學症狀(medical condition)。
背景技術：
免疫抑制劑通常用於治療各種病因引起的葡萄膜炎。例如，局部或口服的糖皮質激素經常包括在治療方案中；然而，所述給藥途徑的主要問題在於無法使糖皮質激素達到足夠的眼內藥物濃度。實際上，由局部藥物治療中向後節的眼內滲透不良造成的治療葡萄膜炎的困難已廣為知曉(Bloch-Michel E (1992)。「Opening addressintermediate uveitis，」In Intermediate Uveitis，Dev.Ophthalmol.W.R.F Bke等編輯，BaselKarger，231-2；Pinar，V.Intermediateuveitis. Massachusetts EyeEar Infirmary Immunology Service，http//www.immunology.meei.harvard.edu/imed.htm (1998年訪問)；Rao，N.A.等(1997)。「Intraocular inflammation and uveitis，」Basic and Clinical Science course.第9部分(1997～1998)舊金山American Academy of Ophthalmology，57～80、102～103、152～156頁；Bke，W.(1992)。「Clinical picture of intermediateuveitis，」Intermediate Uveitis，Dev.Ophthalmol.W.R.F.Bke等編輯，BaselKarger，2320-7；以及Cheng C-K等(1995)。「Intravitreal sustained-release dexamethasone device in thetreatment of experimental uveitis，」Inves t.Ophthalmol.Vis.Sci.36442-53)。
全身糖皮質激素給藥可單獨使用或與局部糖皮質激素一起使用以治療葡萄膜炎。長時間暴露於高血漿濃度(以1mg/kg/天給藥2～3周)的類固醇中通常是必要的，以在眼中達到治療水平(Pinar，V.「Intermediate uveitis，」Massachusetts Eye Ear InfirmaryImmunology Service，http//www.immunology.meei.harvard.edu/imed.htm(1998年訪問))。
然而，上述高藥物血漿濃度通常導致全身副作用，如高血壓、高血糖、感染易感性提高、消化性潰瘍、精神病和其它併發症(Cheng C-K等(1995).「Intravitreal sustained-release dexamethasone devicein the treatment of experimental uveitis，」Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.36442-53；Schwartz，B.(1966).「The response ofocular pressure to corticosteroids，」Ophthalmol.Clin.NorthAm.6929-89；Skalka，H.W.等(1980).「Effect of corticosteroidson cataract formation，」Arch Ophthalmol 981773-7；以及Renfro，L.等(1992).「Ocular effects of topical and systemic steroids，」Dermatologic Clnics 10505-12)。
此外，因為血漿半衰期短的藥物對眼內組織的暴露有限，向眼睛的總藥物遞送可能較差。因此，向後段遞送藥物的最有效的方式是將其直接置於玻璃體中(Maurice，D.M.(1983).「Micropharmaceutics ofthe eye，」Ocular Inflamma tion Ther.197-102；Lee，V.H.L.等(1989).「Drug delivery to the posterior segment」，Retina的第25章，T.E.Ogden和A.P. Schachat編輯，聖路易斯CV Mosby，第1卷，483-98頁；以及Olsen，T.W.等(1995).「Human scleral permeabilityeffects of age，cryotherapy，transscleral diode laser，andsurgical thinning，」Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.361893～1903)。
諸如玻璃體內注射等技術已經顯示出令人鼓舞的結果，但是由於糖皮質激素的眼內半衰期短(約3個小時)，因此玻璃體內注射必須反覆進行以維持藥物水平。而上述反覆過程本身又提高了諸如視網膜脫離、眼內炎和白內障等副作用的可能性(Maurice，D.M.(1983).「Micropharmaceutics of the eye，」Ocular Inflammation Ther.197～102；Olsen，T.W.等(1995).「Human scleral permeabilityeffects of age，cryotherapy，transscleral diode laser，andsurgical thinning，」Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.361893～1903；以及Kwak，H.W.和D』Amico，D.J.(1992).「Evaluation of the retinaltoxicity and pharmacokinetics of dexamethasone afterintravitreal injection，」Arch.Ophthalmol.110259-66)。
代替玻璃體內注射給藥的方法之一是將可生物降解的植入體置於鞏膜之下或結膜下隙內或脈絡膜周隙內，如下所述Lee，U.S.4,863,457；Wong等，WO 95/13765；Wong等，WO 00/37056；Wong，EP 430,539；Gould等，Can.J.Ophthalmol.29(4)168～171(1994)；以及Apel等，Curr.Eye Res.14659～667(1995)。
此外，將藥物從聚丙交酯/乙交酯(PLGA)共聚物控釋(controlledrelease)到玻璃體中的技術已有公開，例如，Ohtori等的U.S.5,501,856和Ogura的EP 654,256。
近來的實驗工作已表明未加帽(uncapped)的PLGA比加帽(capped)(端基加帽(end-capped))的PLGA降解地快(Park等，J. Control.Rel.55181～191(1998)；Tracy等，Biomaterials201057～1062(1999)；以及Jong等，Polymer422795～2802(2001))。因此，已經製成含有未加帽和加帽的PLGA混合物的植入體以調節藥物的釋放。例如，Vaughn等的U.S.6,217,911(『911)和Setterstrom等的U.S.6,309,669(『669)公開了從未加帽和加帽的PLGA共聚物的混合物中遞送藥物以減少藥物最初的脈衝釋放。在』911專利中，組合物在24小時到2個月的時間將非甾類抗炎藥物從由溶劑萃取法製得的PLGA微球中或由溶劑揮發法製得的PLGA微囊中遞送出來。在』669專利中，組合物在1～100天的時間將多種藥物從PLGA微囊中遞送出來。PLGA微球或微囊通過口服給藥或作為水性注射製劑給藥。如上所述，口服給藥時進入眼中的藥物比例較低。此外，應避免採用水性注射藥物組合物(以注射到眼中)，因為眼睛是一個封閉的空間(容積有限)，其眼內壓的範圍是嚴格維持的。給藥注射劑有可能增大眼內容積，使眼內壓變為病態的。
因此，將治療劑遞送到眼區的可生物降解的植入體有可能為患有眼醫學症狀的患者提供顯著的醫療效果。
發明內容
本發明可生物降解的植入體和方法通常用於治療眼醫學症狀。因此，植入體按照適宜於植入指定眼區的尺寸製造。
在一個變化方案中，用於治療眼醫學症狀的可生物侵蝕的植入體包括分散於可生物降解的聚合物基體中的活性劑，其中可生物侵蝕的植入體在兔眼體內具有累積釋放曲線，在該累積釋放曲線中有低於約15％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入後約1天釋放，並且有高於約80％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入後約28天釋放，而且其中可生物降解的聚合物基體含有親水端基PLGA和疏水端基PLGA的混合物。
在另一個變化方案中，用於治療眼醫學症狀的可生物侵蝕的植入體包括分散於可生物降解的聚合物基體中的活性劑，其中可生物侵蝕的植入體通過擠出法形成，並且其中可生物侵蝕的植入體在兔眼體內具有累積釋放曲線，在該累積釋放曲線中有高於約80％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入後約28天釋放。
在另一個變化方案中，用於治療眼醫學症狀的可生物侵蝕的植入體包括分散於可生物降解的聚合物基體中的活性劑，其中可生物侵蝕的植入體表現出累積釋放曲線，在該累積釋放曲線中有高於約80％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入後約28天釋放，並且其中所述累積釋放曲線在植入後約28天為近似的∑形。
在另一個變化方案中，用於治療眼醫學症狀的可生物侵蝕的植入體包括分散於可生物降解的聚合物基體中的活性劑，其中可生物降解的聚合物基體含有帶親水端基的PLGA和帶疏水端基的PLGA的混合物。親水端基的實例包括但不限於羧基、羥基和聚乙二醇。疏水端基的實例包括但不限於烷基酯和芳香酯。
在另一個變化方案中，用於治療眼醫學症狀的可生物侵蝕的植入體包括分散於可生物降解的聚合物基體中的活性劑，其中可生物侵蝕的植入體在兔眼體內具有累積釋放曲線，在該累積釋放曲線中有低於約15％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入後約1天釋放，並且有高於約80％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入後約28天釋放。
可將各種活性劑摻入可生物侵蝕的植入體中。在一個變化方案中，可使用抗炎劑，所述抗炎劑包括但不限於非甾類抗炎劑和甾類抗炎劑。在另一個變化方案中，可用於可生物侵蝕的植入體中的活性劑有A-抑制劑(ace-inhibitor)、內源性細胞因子、影響基底膜的試劑、影響內皮細胞生長的試劑、腎上腺素能激動劑或阻斷劑、乙醯膽鹼能激動劑或阻斷劑、醛糖還原酶抑制劑、止痛劑、麻醉劑、抗過敏劑、抗菌劑、抗高血壓劑、增壓劑、抗病毒劑、抗真菌劑、抗原生動物劑、抗感染劑、抗腫瘤劑、抗代謝劑和抗血管生成劑。
植入體可用於治療哺乳動物個體，如人類個體的眼醫學症狀。所述醫學症狀的實例包括但不限於葡萄膜炎、黃斑水腫、黃斑變性、視網膜脫離、眼瘤、真菌或病毒感染、多病灶脈絡膜炎、糖尿病性視網膜病、增生性玻璃體視網膜病變(PVR)、交感性眼炎、伏-小柳-原田症候群(VKH)、組織胞漿菌病、葡萄膜擴散、血管閉塞及等。
此外，可生物侵蝕的植入體在植入個體的眼區後將遞送活性劑，使活性劑體內濃度在兔房水中比在兔玻璃體液中低約10倍。活性劑的遞送使得在目標眼區中有治療量的活性劑提供。通常，可通過改變可生物侵蝕的植入體的尺寸調節眼區中活性劑的治療量。
附圖簡述
圖1表示在將含有350μg地塞米松的壓制和擠出的可生物降解的植入體植入兔眼後節後的42天時間內，地塞米松在兔眼玻璃體中的體內濃度。
圖2表示在將含有350μg地塞米松和700μg地塞米松的壓制和擠出的可生物降解的植入體植入兔眼後節後的42天時間內，地塞米松在兔眼玻璃體中的體內累積百分釋放量。
圖3表示在將含有350μg地塞米松的壓制和擠出的可生物降解的植入體植入兔眼後節後的42天時間內，地塞米松在兔眼房水中的體內濃度。
圖4表示在將含有350μg地塞米松的壓制和擠出的可生物降解的植入體植入兔眼後節後的42天時間內，地塞米松在血漿(取自兔血樣品)中的體內濃度。
圖5表示在將含有700μg地塞米松的壓制和擠出的可生物降解的植入體植入兔眼後節後的42天時間內，地塞米松在兔眼玻璃體中的體內濃度。
圖6表示在將含有700μg地塞米松的壓制和擠出的可生物降解的植入體植入兔眼後節後的42天時間內，地塞米松在兔眼房水中的體內濃度。
圖7表示在將含有700μg地塞米松的壓制和擠出的可生物降解的植入體植入兔眼後節後的42天時間內，地塞米松在血漿(取自兔血樣品)中的體內濃度。
圖8表示在將含有350μg地塞米松和700μg地塞米松的壓制和擠出的可生物降解的植入體植入兔眼後節後的42天時間內，地塞米松在兔眼玻璃體中的體內濃度。
圖9表示地塞米松在37℃從地塞米松/PLGA的重量比為60/40的植入體中釋放到鹽水溶液中的體外總累積百分釋放量，所述植入體疏水端基PLGA與親水端基PLGA的重量比分別為40∶0(312-140-2)、30∶10(312-140-4)、20∶20(312-140-3)、0∶40(312-140-1)。
圖10比較了地塞米松在37℃從六批擠出植入體中釋放到鹽水中的體外累積百分釋放量，所述六批植入體含有60wt％的地塞米松、30wt％的親水端基PLGA和10wt％的疏水端基PLGA。
具體實施例方式
本發明提供可生物降解的眼植入體和方法以治療眼醫學症狀。通常，形成的植入體是一致的，即活性劑的顆粒分散在整個可生物降解的聚合物基體中。並且，形成的植入體在各時間段內將活性劑釋放到眼睛的眼區。活性劑可在下述時間段內釋放，所述時間段包括但不限於約6個月、約3個月、約1個月或小於1個月。
定義為了便於描述，我們採用如本部分定義的如下術語，除非所述詞語的上下文另有說明。
本發明所用的術語「眼區」通常指眼球的任何區域，包括眼的前節和後節，並且通常包括但不限於眼球中的任何功能(例如，視覺)或結構組織，或者部分或完全鑲襯在眼球內部或外部的組織或細胞層。眼區中眼球區域的具體實例包括前房、後房、玻璃體腔、脈絡膜、脈絡膜周隙、結膜、結膜下隙、鞏膜上隙、角膜內隙、角膜上隙、鞏膜、平坦部、手術造成的無血管區、黃斑和視網膜。
「個體」表示哺乳動物個體，優選人類。哺乳動物包括但不限於靈長類動物、家畜和運動型動物(sport animal)，例如馬(包括賽馬)、貓、狗、兔、小鼠和大鼠。
本發明所用的術語「治療」或「治療的」或「治療方法」指消退、緩解或防止眼醫學症狀或眼醫學症狀的後遺症。
本發明所用的術語「活性劑」和「藥物」可互換使用，並且指任何用於治療眼醫學症狀的物質。
本發明所用的術語「醫學症狀」指通常用諸如藥物等非侵入性方式治療的症狀以及通常用手術方法治療的症狀。
本發明所用的術語「治療量」表示局部遞送到眼區的活性劑的濃度，該濃度對安全地治療眼醫學症狀是適宜的。
本發明所用的術語「累積釋放曲線」表示試劑從植入體中釋放到兔眼體內前節或體外特定釋放介質中時，其相對時間的累積總百分量。
治療眼醫學症狀的可生物降解的植入體本發明的植入體包括分散於可生物降解的聚合物中的活性劑。植入體的組成通常根據優選的藥物釋放曲線，特別是所使用的活性劑、待治療的症狀以及患者的病史變化。可使用的活性劑包括但不限於A-抑制劑、內源性細胞因子、影響基底膜的試劑、影響內皮細胞生長的試劑、腎上腺素能激動劑或阻斷劑、乙醯膽鹼能激動劑或阻斷劑、醛糖還原酶抑制劑、止痛劑、麻醉劑、抗過敏劑、抗炎劑、抗高血壓劑、增壓劑、抗菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑、抗原生動物劑、抗感染劑、抗腫瘤劑、抗代謝劑和抗血管生成劑。
在一個變化方案中，活性劑是甲氨蝶呤。在另一個變化方案中，活性劑是維生素A酸。在一個優選變化方案中，抗炎劑是非甾類抗炎劑。可使用的非甾類抗炎劑包括但不限於阿司匹林、雙氯酚酸鈉、氟比洛芬、布洛芬、酮洛來克、萘普生和舒洛芬。在一個更優選的變化方案中，抗炎劑是甾類抗炎劑。
甾類抗炎劑可用於眼植入體中的甾類抗炎劑包括但不限於21-乙醯氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿爾孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地縮松、氯強的松、氯倍他索、氯倍他松、氯可託龍、氯潑尼醇、皮質酮、可的松、可的伐唑、去氟可特、丙縮羥強龍、去羥米松、地塞米松、二氟松、二氟米松、醋丁二氟龍、甘草次酸、氟噁米松、氟氯縮松、氟米松、氟尼縮松、氟輕鬆、氟新諾龍、氟可丁酯、氟可龍、氟氫縮松、醋酸氟培龍、醋酸氟甲叉龍、氟潑尼龍、氟縮酮氫可松、丙酸氟地松、氟甲醯龍、哈西奈德、滷倍他索丙酸酯、滷米松、醋酸滷潑尼松、氫化松氨酯、氫化可的松、氯替潑諾(loteprednoletabonate)、馬潑尼酮、6α-甲-11β-羥孕酮、甲基強的松、甲基氫化潑尼松、糠酸毛他松、對氟米松、潑尼卡松、強的松龍、25-二乙胺醋酸強的松龍、潑尼松龍磷酸鈉、潑尼松、強的松龍戊酸酯、甲烯強的松龍、雙甲丙醯龍、硫氫可的松、去炎松、曲安奈德、丙炎松氨丁酯、己酸丙炎松和其任何衍生物。
在一個變化方案中，可的松、地塞米松、氟新諾龍、氫化可的松、甲基氫化潑尼松、氫化潑尼松、潑尼松、氟羥氫潑尼松和其衍生物都是優選的甾類抗炎劑。在另一個優選的變化方案中，甾類抗炎劑為地塞米松。在另一個變化方案中，可生物降解的植入體包括兩種或多種甾類抗炎劑的組合。
甾類抗炎劑可為植入體的約10wt％～約90wt％。在一個變化方案中，所述試劑為植入體的約40wt％～約80wt％。在一個優選的變化方案中，所述試劑為植入體的約60wt％。
可生物降解的聚合物基體在一個變化方案中，活性劑可均勻分散在植入體可生物降解的聚合物基體中。對所用的可生物降解的聚合物基體的選擇根據所需的釋放動力學、患者耐受度、待治療疾病的性質及類似物決定。所考慮的聚合物的特性包括但不限於其在植入部位的生物相容性和生物降解能力，與所研究的活性劑的相容性以及加工溫度。可生物降解的聚合物基體通常為植入體的至少約10wt％、至少約20wt％、至少約30wt％、至少約40wt％、至少約50wt％、至少約60wt％、至少約70wt％、至少約80wt％或至少約90wt％。在一個變化方案中，可生物降解的聚合物基體為植入體的約40wt％。
可使用的可生物降解的聚合物基體包括但不限於由諸如有機酯或醚等單體製成的聚合物，所述聚合物降解時變為生理適用的降解產品。還可使用酸酐、醯胺、原酸酯等，或者所述物質與其它單體的組合。聚合物通常為縮聚物。聚合物可為交聯的或非交聯的。如果是交聯的，則所述聚合物通常至多為輕微交聯並且交聯的聚合物少於5％，通常少於1％。
通常，除了碳和氫外，聚合物還包括氧和氮，特別是氧。氧可以含氧基團的形式存在，例如羥基、醚或羰基等，所述羰基有例如非氧代羰基，如羧酸酯。氮可以醯胺、氰基和氨基的形式存在。可使用的可生物降解的聚合物的實例列表在Heller，Biodegradable Polymerin Controlled Drug Delivery，「CRC Critical Reviews inTherapeutic Drug Carrier Systems」，第一卷，CRC出版，佛羅裡達州波卡瑞頓(Boca Raton)(1987)中有描述。
特別關注的聚合物有均聚或共聚的羥基脂肪羧酸以及多糖。關注的聚酯包括均聚或共聚的右旋乳酸、左旋乳酸、外消旋乳酸、乙醇酸、己內酯和其組合。特別關注的是乙醇酸和乳酸的共聚物，其中生物降解的速度通過乙醇酸與乳酸的比例加以控制。聚(乳酸-乙醇酸)(PLGA)共聚物中各單體的百分比可為0～100％、約15～85％、約25～75％或約35～65％。在優選變化方案中，使用的是50/50的PLGA共聚物。更優選的是採用50/50的PLGA無規共聚物。
也可使用含有親水和疏水封端的PLGA混合物的可生物降解的聚合物基體，並且所述基體可用於調節聚合物基體的降解速度。疏水封端(又稱為加帽或端基加帽)的PLGA在聚合物末端有疏水性酯鍵。典型的疏水端基包括但不限於烷基酯和芳香酯。親水基團封端(又稱為未加帽)的PLGA在聚合物末端有親水性端基。聚合物末端有親水端基的PLGA，其降解快於疏水封端的PLGA，因為其吸收水並且發生快速水解(Tracy等，Biomaterials 201057～1062(1999))。適宜的可摻入的加速水解的親水端基的實例包括但不限於羧基、羥基和聚乙二醇。具體的端基通常由聚合過程中採用的引發劑生成。例如，如果引發劑是水或羧酸，那麼得到的端基將是羧基和羥基。類似地，如果引發劑是單官能醇，那麼得到的端基將是酯或羥基。
植入體可以完全由親水端基PLGA或疏水端基PLGA形成。但是通常，在本發明的可生物降解的聚合物基體中，親水端基和疏水端基PLGA的重量比在約10∶1～約1∶10之間。例如，重量比可為3∶1、2∶1或1∶1。在優選變化方案中，使用的是親水端基與疏水端基PLGA的重量比為3∶1的植入體。
添加劑出於多種目的，可在製劑中使用其它試劑。例如，可採用緩衝劑和防腐劑。可使用的防腐劑包括但不限於亞硫酸氫鈉、硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、苯扎氯銨、氯代丁醇、乙基汞硫代水楊酸鈉、乙酸苯汞、硝酸苯汞、羥苯甲酸甲酯、聚乙烯醇和苯乙醇。可採用的緩衝劑的實例包括但不限於碳酸鈉、硼酸鈉、磷酸鈉、乙酸鈉、碳酸氫鈉等由FDA批准的用於所需給藥途徑的緩衝劑。諸如氯化鈉和氯化鉀等電解質也可包括在製劑中。
可生物降解的眼植入體還可包括其它的加速或阻滯活性劑釋放的親水或疏水化合物。此外，發明人相信，由於親水端基PLGA更易於吸收水，因此其降解速度高於疏水端基PLGA，所以提高植入聚合物基體中親水端基PLGA的量將導致溶解速度提高。圖9表示從植入到活性劑顯著釋放的時間(滯後時間)隨著眼植入體中親水端基PLGA量的下降而增長。在圖9中，具有0％親水端基PLGA(40％w/w疏水端基)的植入體，其滯後時間顯示為約21天。相比之下，具有10％w/w和20％w/w親水端基PLGA的植入體，其滯後時間有顯著下降。
釋放動力學發明人相信通過將活性劑顆粒分散在可生物降解的聚合物基體中可製成本發明的植入體。在不局囿於理論的情況下，發明人相信活性劑的釋放通過下列步驟實現可生物降解的聚合物基體的侵蝕，顆粒試劑向眼液，如玻璃體的擴散，以及隨後聚合物基體的溶解和活性劑的釋放。發明人相信影響釋放動力學的因素包括下列特性，例如活性劑顆粒的大小、活性劑的溶解度、活性劑與聚合物的比率、製造的方法、暴露的表面積以及聚合物的侵蝕速度。上述形式的活性劑釋放所實現的釋放動力學不同於通過聚合物溶脹釋放活性劑的製劑，如交聯水凝膠的釋放動力學。在後一種情況中，活性劑不是通過聚合物侵蝕，而是通過聚合物溶脹釋放的，即通過暴露的途徑以類似於液體擴散的形式將試劑釋放。
發明人相信活性劑的釋放速度至少部分取決於形成可生物降解的聚合物基體的一種或多種聚合物主鏈組分的降解速度。例如縮聚物可通過水解(除其它機制外)降解，因此任何促進植入體吸收水的植入體組成的變化都有可能提高水解速度，從而提高聚合物降解和侵蝕的速度，並因此提高活性劑的釋放速度。
本發明植入體的釋放動力學部分取決於植入體的表面積。表面積越大，暴露於眼液的聚合物和活性劑越多，導致聚合物基體的侵蝕和活性劑顆粒在液體中的溶解也越快。植入體的大小和形狀還可用於控制釋放速度，治療期和植入部位的活性劑濃度。在相同的活性劑載荷下，植入體越大，其遞送的劑量也成比例地增大，但是根據質量比表面積(surface to mass ratio)，其釋放速度可能越低。對於在眼區的植入，植入體的總重量優選為，例如，約100～5000μg，通常在約500～1500μg。在一個變化方案中，植入體的總重量為約600μg。在另一個變化方案中，植入體的總重量為約1200μg。
可生物侵蝕的植入體通常為固體，並且可製成顆粒、片狀、塊狀、板狀、薄膜、盤狀、纖維、棒狀等，或可為與所選擇的植入部位相容的任何大小或形狀，只要植入體具有所需的釋放動力學並且遞送的活性劑的量可治療指定的眼醫學症狀。植入體大小的上限由下列因素確定，例如所需的釋放動力學、植入體在植入部位的耐受性、嵌入的尺寸限制以及處理的難易程度。例如，玻璃體腔能容納相對較大的棒狀植入體，所述植入體的直徑通常為約0.05mm～3mm並且長度為約0.5～約10mm。在一個變化方案中，棒狀植入體的直徑為約0.1mm～約1mm。在另一個變化方案中，棒狀植入體的直徑為約0.3mm～約0.75mm。在另一個變化方案中，也可採用其它具有不同形狀，但體積大致相似的植入體。
如上所述，活性劑從可生物降解的聚合物基體中的釋放還可通過改變基體中親水端基PLGA與疏水端基PLGA的比值加以調節。釋放速度還可通過製造植入體的方法控制。例如，如實施例4～7所述，地塞米松與PLGA的重量比為60/40的擠出植入體，其親水端基與疏水端基PLGA的比值為3∶1，與壓制植入片相比，其在約1個月的時間表現出的藥物釋放曲線和玻璃體內的試劑濃度均不相同。總的說來，擠出植入體表現出較低的試劑釋放脈衝，並且試劑在玻璃體中的水平更穩定。
如圖2以及實施例4和5所示，與350μg地塞米松的擠出植入體(350E)相比，350μg地塞米松的壓制植入片(350T)在植入後的第一天，其活性劑釋放的初始脈衝較高。並且與700μg地塞米松的擠出植入體(700E)相比，700μg地塞米松的壓制植入體(700T)在第一天的活性劑釋放的初始脈衝也較高，如圖2以及實施例6和7所示。
活性劑、可生物降解的聚合物基體以及任何其它添加劑之間的比例可根據經驗通過製成幾種具有不同比例的植入體並在體外或體內測定釋放曲線加以確定。USP批准的用於溶解或釋放試驗的方法可用於測量體外釋放速度(USP24；NF19(2000)1941～1951頁)。例如，將已稱重的植入體樣品加入體積已測量的含有0.9％的NaCl水溶液中，其中溶液的體積使得釋放後的活性劑濃度低於飽和度的20％。將混合物保持在37℃，並且緩慢攪拌或振蕩使植入體保持在懸濁液中。然後通過本領域已知的各種方法可測得已溶解的活性劑隨時間的釋放，直至溶液濃度恆定或者已有90％以上的活性劑釋放，所述方法有例如分光光度、HPLC、質譜法等。
在一個變化方案中，所述擠出植入體(親水端基PLGA與疏水端基PLGA的比值為3∶1)可具有特徵如下的體內累積百分釋放曲線，如圖2所示，其中釋放曲線針對的是植入體植入兔眼玻璃體中後體內活性劑的釋放。兔眼的容量為人眼容量的約60～70％。
在植入後的第一天，體內百分累積釋放量可為約0％～約15％，並且更一般地在約0％～約10％。在植入後的第一天，體內百分累積釋放量可小於約15％，並且更一般的小於約10％。
在植入後的第三天，體內百分累積釋放量可為約0％～約20％，並且更一般地在約5％～約15％。在植入後的第三天，體內百分累積釋放量可小於約20％，並且更一般的小於約15％。
在植入後的第七天，體內百分累積釋放量可為約0％～約35％，更一般地在約5％～約30％，並且更一般在約10％～約25％。在植入後的第七天，體內百分累積釋放量可大於約2％，更一般的大於約5％，並且更一般的大於約10％。
在植入後的第14天，體內百分累積釋放量可為約20％～約60％，更一般地在約25％～約55％，並且更一般在約30％～約50％。在植入後的第14天，體內百分累積釋放量可大於約20％，更一般的大於約25％，並且更一般的大於約30％。
在植入後的第21天，體內百分累積釋放量可為約55％～約95％，更一般地在約60％～約90％，並且更一般在約65％～約85％。在植入後的第21天，體內百分累積釋放量可大於約55％，更一般的大於約60％，並且更一般的大於約65％。
在植入後的第28天，體內百分累積釋放量可為約80％～約100％，更一般地在約85％～約100％，並且更一般在約90％～約100％。在植入後的第28天，體內百分累積釋放量可大於約80％，更一般的大於約85％，並且更一般的大於約90％。
在植入後的第35天，體內百分累積釋放量可為約95％～約100％，並且更一般在約97％～約100％。在植入後的第35天，體內百分累積釋放量可大於約95％，並且更一般的大於約97％。
在一個變化方案中，體內百分累積釋放量具有如下特徵所述量在植入後的第一天小於約15％；在植入後的第三天小於約20％；在植入後的第七天大於約5％；在植入後的第14天大於約25％；在植入後的第21天大於約60％；並且在植入後的第28天大於約80％。在另一個變化方案中，體內百分累積釋放量具有如下特徵所述釋放量在植入後的第一天小於約10％；在植入後的第三天小於約15％；在植入後的第七天大於約10％；在植入後的第14天大於約30％；在植入後的第21天大於約65％；在植入後的第28天大於約85％。
在另一個變化方案中，本專利描述的擠出植入體在鹽水中於37℃下可具有特徵如下所述的體外累積百分釋放曲線，如圖10所示。
體外百分累積釋放量在第一天可為約0％～約5％，並且更一般的在約0％～約3％。體外百分累積釋放量在第一天可小於約5％，並且更一般的小於約3％。
體外百分累積釋放量在第四天可為約0％～約7％，並且更一般的在約0％～約5％。體外百分累積釋放量在第四天可小於約7％，並且更一般的小於約5％。
體外百分累積釋放量在第七天可為約1％～約10％，並且更一般的在約2％～約8％。體外百分累積釋放量在第七天可大於約1％，並且更一般的大於約2％。
體外百分累積釋放量在第14天可為約25％～約65％，更一般的在約30％～約60％，並且更一般的在約35％～約55％。體外百分累積釋放量在第14天可大於約25％，更一般的大於約30％，並且更一般的大於約35％。
體外百分累積釋放量在第21天可為約60％～約100％，更一般的在約65％～約95％，並且更一般的在約70％～約90％。體外百分累積釋放量在第21天可大於約60％，更一般的大於約65％，並且更一般的大於約70％。
體外百分累積釋放量在第28天可為約75％～約100％，更一般的在約80％～約100％，並且更一般的在約85％～約95％。體外百分累積釋放量在第28天可大於約75％，更一般的大於約80％，並且更一般的大於約85％。
體外百分累積釋放量在第35天可為約85％～約100％，更一般的在約90％～約100％，並且更一般的在約95％～約100％。體外百分累積釋放量在第35天可大於約85％，更一般的大於約90％，並且更一般的大於約95％。
在一個變化方案中，體外百分累積釋放量具有如下特徵所述量在一天後小於約1％；在四天後小於約7％；在七天後大於約2％；在14天後大於約30％；在21天後大於約65％；在28天後大於約80％；在35天後大於約90％。在另一個變化方案中，體外百分累積釋放量具有如下特徵所述量在一天後小於約3％；在四天後小於約5％；在七天後大於約2％；在14天後大於約35％；在21天後大於約70％；在28天後大於約85％；在35天後大於約90％。
擠出植入體除了表現出較低的脈衝效應外，圖2和圖10還表明在兔眼體內，或在體外37℃的鹽水中幾乎所有的活性劑分別在28天後從植入體中釋放出來。此外，圖2和圖10還表示擠出植入體在體內(從植入時間開始)和體外(從置於37℃的鹽水溶液中的時間開始)，其活性劑的釋放曲線基本相似並且近似為∑形，所有的活性劑基本在28天的時間釋放出來。從第一天到約第17天，曲線的曲率呈近似上升(即曲線的導數隨著時間增加增大)，而從約17天開始，曲線的曲率呈近似下降(即曲線的導數隨著時間增加減小)。
相反地圖2所示的350μg和700μg地塞米松的壓制植入片的曲線表現出較高初始脈衝的試劑釋放，然後釋放量通常逐漸增大。並且，如圖1和圖5所示，植入壓制植入體導致各時間點的玻璃體內活性劑濃度與擠出植入體不同。例如，如圖1和圖5所示，對於擠出植入體，玻璃體內的試劑濃度經歷了逐漸上升、平穩狀態和逐漸下降。相反地，對於壓制植入片，首先是較高的初始活性劑釋放量，然後所述釋放量隨著時間近似持續下降。因此，對於擠出植入體，其玻璃體內濃度曲線導致活性劑在眼區的水平更持久。
除了上述在35天內基本釋放所有治療劑的植入體外，還可通過改變植入體的組分，包括但不限於改變可生物降解的聚合物基體的組成製成在所需時間段內釋放治療劑的植入體，所需時間段為例如約一周、約兩周、約三周、約四周、約五周、約六周、約七周、約八周、約九周、約十周、約11周、約12周或多於12周。
擠出植入體的另一個重要特徵是通過採用不同劑量的活性劑可在玻璃體中形成不同濃度水平的活性劑。如圖8所示，700μg地塞米松擠出的植入體，其玻璃體中的活性劑濃度顯著高於350μg地塞米松的擠出植入體。壓制植入片未表現出不同的活性劑濃度。因此，通過使用擠出植入體有可能更易於控制玻璃體中的活性劑濃度。具體而言，可建立特定的劑量-應答關係因為植入體可按照遞送預定量的活性劑的尺寸製造。
應用可用本發明的植入體和方法治療的眼醫學症狀的實例包括但不限於葡萄膜炎、黃斑水腫、黃斑變性、視網膜脫離、眼瘤、真菌或病毒感染、多病灶脈絡膜炎、糖尿病性視網膜病、增生性玻璃體視網膜病變(PVR)、交感性眼炎、伏-小柳-原田症候群(VKH)、組織胞漿菌病、葡萄膜擴散和血管閉塞。在一個變化方案中，植入體特別用於治療以下醫學症狀，如葡萄膜炎、黃斑水腫、血管閉塞症狀、增生性玻璃體視網膜病變(PVR)和多種其它視網膜病。
植入法可生物降解的植入體可通過多種方法植入眼內，包括在鞏膜處開口後通過鑷子、套針或其它類型的放樣器(applicator)放入。在某些情況下，可在不開口的情況下使用套針或放樣器。在一個優選變化方案中，使用手持式(hand held)放樣器將一個或多個可生物降解的植入體植入眼內。手持式放樣器通常包括一個18-30GA不鏽鋼探針、一根槓桿、一個驅動器和一個活塞。
植入方法通常首先涉及使探針到達眼區中的目標區域。一旦到達目標區域，如玻璃體腔中，即壓下手持式裝置上的槓桿使驅動器推動活塞前進。當活塞向前移動時，即將植入體推入目標區域中。
擠出法採用擠出法可以大規模製造植入體並且生產的植入體中藥物均勻分散在聚合物基體中。當使用擠出法時，所選擇的聚合物和活性劑在製造所需的溫度，通常至少為約50℃下是穩定的。擠出法的溫度為約25℃～約150℃，更優選的為約60℃～約130℃。
不同的擠出法可生產特性不同的植入體，包括但不限於活性劑均勻分散在聚合物基體中的植入體。例如，採用活塞擠壓機、單螺杆擠壓機和雙螺杆擠壓機生產的植入體，其活性劑的分布將更加均勻。當採用一種擠出法時，諸如溫度、擠出速度、模具形狀和模具表面光潔度等擠出參數都將影響所產生植入體的釋放曲線。
在一個通過擠出法生產植入體的變化方案中，首先在室溫下混合藥物和聚合物，然後將其加熱到約60℃～約150℃，更一般的約130℃約0～1小時，更一般的約0～約30分鐘，並且更一般的約5分鐘～約15分鐘，最一般的約10分鐘。然後在約60℃～約130℃，優選約75℃擠出植入體。
在優選的擠出法中，將活性劑和PLGA的粉末混合物加入到溫度預置在約80℃～約130℃的單螺杆或雙螺杆擠壓機中，並在擠壓機中以最低停留時間(residence time)直接擠成絲或棒。然後將擠出的絲或棒切成小的植入體，其中活性劑的負荷劑量(loading dose)適於治療其指定用途的醫學症狀。
實施例下述實施例用於更充分地描述採用上述發明的方式。應理解所述實施例不以任何方式限制本發明的範圍，而僅用於解釋本發明。
實施例1壓制植入片的製造精確稱量微粒化的地塞米松(Pharmacia，Peapack，新澤西州)和微粒化的疏水端基50/50PLGA(Birmingham Polymers，Inc.，伯明罕，阿拉巴馬州)並置於不鏽鋼的混合容器中。容器密封並置於Turbula混合器上以預定強度，如96rpm和時間，如15分鐘混合。得到的粉末混合物裝入單腔(single-cavity)壓片機中，每次裝入一單位的劑量。在預設壓力，如25psi下啟動壓片機一段時間，如6秒，以形成植入片並在室溫下從壓片機中排出。對於所有的壓制植入片，地塞米松和PLGA的重量比均為70/30。
實施例2擠出植入體的製造精確稱量微粒化的地塞米松(Pharmacia，Peapack，新澤西州)和未微粒化的PLGA並置於不鏽鋼的混合容器中。容器密封並置於Turbula混合器上以預定強度，如96rpm和時間，如10～15分鐘混合。未微粒化的PLGA組合物含有重量比為30/10的親水端基PLGA(Boehringer Ingelheim，Wa11ingford，康乃狄克州)和疏水端基PLGA(Boehringer Ingelheim，Wallingford，康乃狄克州)的混合物。得到的粉末混合物送入DACA微混合擠壓機(Microcompounder-Extruder，DACA，Goleta，加利福尼亞州)中，並承受預設溫度，如115℃和螺杆速度，如12rpm。將絲擠出到導向裝置中並準確切成與指定的植入體重量相當的長度。對於所有的擠出植入體，地塞米松與總的PLGA(親水和疏水端基)的重量比為60/40。
實施例3將植入體置於玻璃體中的方法通過採用20-規格的顯微玻璃體視網膜(MVR)刀片在10點鐘和12點鐘方向位置間切開結膜和鞏膜以將植入體置於紐西蘭白兔(NewZealand White Rabbit)的右眼後節中。用裝有27-規格的針的1cm3注射器移除50～100μL的玻璃體液。通過鞏膜切開術插入預載有適宜植入體(藥物遞送系統，DDS)的無菌套針5mm，然後拉回，並將壓線(push wire)留在原位，使植入體留在後節。然後用7-0V icryl縫線縫合鞏膜和結膜。
實施例4地塞米松從350μg地塞米松壓制植入片中的體內釋放實施例4表明與擠出植入體相比，地塞米松從壓制植入片中的釋放，其初始釋放量較高，但玻璃體內的濃度通常較低。將350μg壓制植入片(350T)置於紐西蘭白兔的右眼中，如實施例3中所述。定期取玻璃體樣品並通過LC/MS/MS檢測以測定體內地塞米松的遞送性能。如圖1所示，地塞米松的平均玻璃體內濃度在從第一天(142.20ng/ml)到第35天(2.72ng/ml)都是可以探測到的，但地塞米松的玻璃體內濃度隨著時間逐漸下降。
除了玻璃體樣品外，還取了房水和血漿樣品。350T顯示出房水中地塞米松的濃度隨著時間逐漸下降，其平均的地塞米松房水濃度在第一天(14.88ng/ml)到第21天(3.07ng/ml)是可探測到的，如圖3所示。地塞米松在房水中的水平與地塞米松在玻璃體液中的水平密切關聯，但前者的水平低很多(低約10倍)。圖4表明在血漿中僅有痕量的地塞米松。
實施例5地塞米松從350μg地塞米松擠出植入體中的體內釋放實施例5表明地塞米松從擠出植入體中的釋放，其最初的釋放量較低，但在玻璃體內的濃度通常更持久。將350μg擠出植入體(350E)置於紐西蘭白兔的右眼中，如實施例3中所述。定期取玻璃體樣品並通過LC/MS/MS檢測以測定體內地塞米松的遞送性能。參考圖1，350E顯示出其平均玻璃體液濃度在從第一天(10.66ng/ml)到第28天(6.99ng/ml)都是可以探測到的。350T植入體在第一天具有統計顯著較高的地塞米松濃度(p＝0.037)，而350E在第21天具有統計顯著較高的地塞米松水平(p＝0.041)。
除了玻璃體樣品外，還取了房水和血漿樣品。在圖3中，350E顯示出平均的地塞米松房水濃度在從第一天(6.67ng/ml)到第42天(2.58ng/ml)都是可探測到的，除了第35天的值低於定量極限(quantification limit)。總的說來，地塞米松在房水中的水平與地塞米松在玻璃體液中的水平密切關聯，但前者的水平低很多(低約10倍)。圖4表明在血漿中僅有痕量的地塞米松。
實施例6地塞米松從700μg地塞米松壓制植入片中的體內釋放實施例6也表明地塞米松從壓制植入片中的釋放，其初始釋放量較高，但玻璃體內的濃度通常較低。將700μg壓製片劑(700T)置於紐西蘭白兔的右眼中，如實施例3中所述。定期取玻璃體樣品並通過LC/MS/MS檢測以測定體內地塞米松的遞送性能。如圖5所示，平均的地塞米松玻璃體液濃度在從第一天(198.56ng/ml)到第42天(2.89ng/ml)內都是可以探測到的，但玻璃體內的地塞米松濃度隨著時間逐漸下降。
除了玻璃體樣品外，還取了房水和血漿樣品。如圖6所示，700T顯示出房水中地塞米松的濃度隨著時間逐漸下降，其平均的地塞米松房水濃度在第一天(25.90ng/ml)到第42天(2.64ng/ml)是可探測到的，除了第35天的值低於定量極限。地塞米松在房水中的水平與地塞米松在玻璃體液中的水平密切關聯，但前者的水平低很多(低約10倍)。圖7表明在血漿中僅有痕量的地塞米松。
實施例7地塞米松從700μg地塞米松擠出植入體中的體內釋放實施例7也表明地塞米松從擠出植入體中的釋放，其最初的釋放量較低，但在玻璃體內的濃度通常較高。將700μg擠出植入體(700E)置於紐西蘭白兔的右眼中，如實施例3中所述。定期取玻璃體樣品並通過LC/MS/MS檢測以測定體內地塞米松的遞送性能。如圖5所示，700E在從第一天(52.63ng/ml)到第28天(119.70ng/ml)內具有平均可探測的地塞米松玻璃體液濃度。
除了玻璃體樣品外，還取了房水和血漿樣品。如圖6所示，700E在從第一天(5.04ng/ml)到第28天(5.93ng/ml)內達到可探測的平均房水濃度。地塞米松在房水中的水平與地塞米松在玻璃體液中的水平密切關聯，但前者的水平低很多(低約10倍)。圖7表明在血漿中僅有痕量的地塞米松。
本發明引用的所有出版物、專利和專利申請在此通過援引的方式完整納入，其援引的程度如同將各出版物、專利或專利申請以援引的方式特定並個別地納入一般。雖然已通過說明和示例的方式相當詳細地描述了本發明以便於清楚地理解該發明，但本領域的普通技術人員易於理解，根據本發明的教導，在不偏離所附權利要求主旨和範圍的情況下，可對其進行某些改變和改進。
權利要求
1.一種用於治療眼醫學症狀的可生物侵蝕的植入體，包括分散於可生物降解的聚合物基體中的活性劑，其中可生物侵蝕的植入體在兔眼體內具有累積釋放曲線，在該累積釋放曲線中有低於約15％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入後約1天釋放，並且有高於約80％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入後約28天釋放，而且其中可生物降解的聚合物基體含有親水端基PLGA和疏水端基PLGA的混合物。
2.權利要求1的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑選自A-抑制劑、內源性細胞因子、影響基底膜的試劑、影響內皮細胞生長的試劑、腎上腺素能激動劑或阻斷劑、乙醯膽鹼能激動劑或阻斷劑、醛糖還原酶抑制劑、止痛劑、麻醉劑、抗過敏劑、抗炎劑、抗高血壓劑、增壓劑、抗菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑、抗原生動物劑、抗感染劑、抗腫瘤劑、抗代謝劑和抗血管生成劑。
3.權利要求1的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑包括抗炎劑或其任何衍生物。
4.權利要求1的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑包括甾類抗炎劑或其任何衍生物。
5.權利要求4的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑選自可的松、地塞米松、氟新諾龍、氫化可的松、甲基氫化潑尼松、氫化潑尼松、潑尼松、氟羥氫潑尼松、和其任何衍生物。
6.權利要求4的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑包括地塞米松。
7.權利要求1的可生物侵蝕的植入體，其中植入體按照植入眼區的尺寸製造。
8.權利要求7的可生物侵蝕的植入體，其中眼區選自前房、後房、玻璃體腔、脈絡膜、脈絡膜周隙、結膜、結膜下隙、鞏膜上隙、角膜內隙、角膜上隙、鞏膜、平坦部、手術造成的無血管區、黃斑和視網膜。
9.權利要求7的可生物侵蝕的植入體，其中眼區是玻璃體腔。
10.一種用於治療眼醫學症狀的可生物侵蝕的植入體，包括分散於可生物降解的聚合物基體中的活性劑，其中可生物侵蝕的植入體通過擠出法形成，並且其中可生物侵蝕的植入體在兔眼體內具有累積釋放曲線，在該累積釋放曲線中有高於約80％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入後約28天釋放。
11.權利要求10的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑選自A-抑制劑、內源性細胞因子、影響基底膜的試劑、影響內皮細胞生長的試劑、腎上腺素能激動劑或阻斷劑、乙醯膽鹼能激動劑或阻斷劑、醛糖還原酶抑制劑、止痛劑、麻醉劑、抗過敏劑、抗炎劑、抗高血壓劑、增壓劑、抗菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑、抗原生動物劑、抗感染劑、抗腫瘤劑、抗代謝劑和抗血管生成劑。
12.權利要求10的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑包括抗炎劑或其任何衍生物。
13.權利要求10的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑包括甾類抗炎劑或其任何衍生物。
14.權利要求13的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑選自可的松、地塞米松、氟新諾龍、氫化可的松、甲基氫化潑尼松、氫化潑尼松、潑尼松、氟羥氫潑尼松、和其任何衍生物。
15.權利要求13的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑包括地塞米松。
16.權利要求10的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑為可生物侵蝕的植入體的約10wt％～約90wt％。
17.權利要求16的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑為可生物侵蝕的植入體的約60wt％。
18.權利要求10的可生物侵蝕的植入體，其中可生物降解的聚合物基體包括聚酯。
19.權利要求18的可生物侵蝕的植入體，其中可生物降解的聚合物基體包括聚乳酸-乙醇酸(PLGA)共聚物。
20.權利要求19的可生物侵蝕的植入體，其中乳酸與乙醇酸單體的比為約50∶50重量百分比。
21.權利要求19的可生物侵蝕的植入體，其中PLGA共聚物為可生物侵蝕的植入體的約20wt％～約90wt％。
22.權利要求21的可生物侵蝕的植入體，其中PLGA共聚物為可生物侵蝕的植入體的約40wt％。
23.權利要求10的可生物侵蝕的植入體，其中植入體按照植入眼區的尺寸製造。
24.權利要求23的可生物侵蝕的植入體，其中眼區選自前房、後房、玻璃體腔、脈絡膜、脈絡膜周隙、結膜、結膜下隙、鞏膜上隙、角膜內隙、角膜上隙、鞏膜、平坦部、手術造成的無血管區、黃斑和視網膜。
25.權利要求23的可生物侵蝕的植入體，其中眼區是玻璃體腔。
26.一種用於治療眼醫學症狀的可生物侵蝕的植入體，包括分散於可生物降解的聚合物基體中的活性劑，其中可生物侵蝕的植入體表現出累積釋放曲線，在該累積釋放曲線中有高於約80％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入後約28天釋放，並且其中累積釋放曲線在植入後約28天為近似的∑形。
27.權利要求26的可生物侵蝕的植入體，其中累積釋放曲線為兔眼體內累積釋放曲線。
28.權利要求26的可生物侵蝕的植入體，其中累積釋放曲線為體外累積釋放曲線。
29.權利要求26的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑選自A-抑制劑、內源性細胞因子、影響基底膜的試劑、影響內皮細胞生長的試劑、腎上腺素能激動劑或阻斷劑、乙醯膽鹼能激動劑或阻斷劑、醛糖還原酶抑制劑、止痛劑、麻醉劑、抗過敏劑、抗炎劑、抗高血壓劑、增壓劑、抗菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑、抗原生動物劑、抗感染劑、抗腫瘤劑、抗代謝劑和抗血管生成劑。
30.權利要求26的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑包括抗炎劑或其任何衍生物。
31.權利要求26的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑包括甾類抗炎劑或其任何衍生物。
32.權利要求31的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑選自可的松、地塞米松、氟新諾龍、氫化可的松、甲基氫化潑尼松、氫化潑尼松、潑尼松、氟羥氫潑尼松和其任何衍生物。
33.權利要求31的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑包括地塞米松。
34.權利要求26的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑為可生物侵蝕的植入體的約10wt％～約90wt％。
35.權利要求34的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑為可生物侵蝕的植入體的約60wt％。
36.權利要求26的可生物侵蝕的植入體，其中可生物降解的聚合物基體包括聚酯。
37.權利要求36的可生物侵蝕的植入體，其中可生物降解的聚合物基體包括聚乳酸-乙醇酸(PLGA)共聚物。
38.權利要求37的可生物侵蝕的植入體，其中乳酸與乙醇酸單體的比為約50∶50重量百分比。
39.權利要求37的可生物侵蝕的植入體，其中PLGA共聚物為可生物侵蝕的植入體的約20wt％～約90wt％。
40.權利要求39的可生物侵蝕的植入體，其中PLGA共聚物為可生物侵蝕的植入體的約40wt％。
41.權利要求26的可生物侵蝕的植入體，其中植入體按照植入眼區的尺寸製造。
42.權利要求41的可生物侵蝕的植入體，其中眼區選自前房、後房、玻璃體腔、脈絡膜、脈絡膜周隙、結膜、結膜下隙、鞏膜上隙、角膜內隙、角膜上隙、鞏膜、平坦部、手術造成的無血管區、黃斑和視網膜。
43.權利要求41的可生物侵蝕的植入體，其中眼區是玻璃體腔。
44.一種用於治療眼醫學症狀的可生物侵蝕的植入體，包括分散於可生物降解的聚合物基體中的活性劑，其中可生物降解的聚合物基體含有帶親水端基的PLGA和帶疏水端基的PLGA的混合物，並且其中可生物侵蝕的植入體按照植入眼區的尺寸製造。
45.權利要求44的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑選自A-抑制劑、內源性細胞因子、影響基底膜的試劑、影響內皮細胞生長的試劑、腎上腺素能激動劑或阻斷劑、乙醯膽鹼能激動劑或阻斷劑、醛糖還原酶抑制劑、止痛劑、麻醉劑、抗過敏劑、抗炎劑、抗高血壓劑、增壓劑、抗菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑、抗原生動物劑、抗感染劑、抗腫瘤劑、抗代謝劑和抗血管生成劑。
46.權利要求44的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑包括抗炎劑或其任何衍生物。
47.權利要求44的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑包括甾類抗炎劑或其任何衍生物。
48.權利要求47的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑選自可的松、地塞米松、氟新諾龍、氫化可的松、甲基氫化潑尼松、氫化潑尼松、潑尼松、氟羥氫潑尼松和其任何衍生物。
49.權利要求47的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑包括地塞米松。
50.權利要求44的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑為可生物侵蝕的植入體的約10wt％～約90wt％。
51.權利要求50的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑為可生物侵蝕的植入體的約60wt％。
52.權利要求44的可生物侵蝕的植入體，其中所述親水端基是羧基、羥基、聚乙二醇或其組合。
53.權利要求44的可生物侵蝕的植入體，其中所述疏水端基是烷基酯或芳香酯。
54.權利要求44的可生物侵蝕的植入體，其中混合物中親水端基PLGA與疏水端基PLGA的重量比為約3∶1。
55.權利要求44的可生物侵蝕的植入體，其中可生物侵蝕的植入體在兔眼體內具有累積釋放曲線，在該累積釋放曲線中有低於約15％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入後約1天釋放。
56.權利要求44的可生物侵蝕的植入體，其中可生物侵蝕的植入體在兔眼體內具有累積釋放曲線，在該累積釋放曲線中有低於約20％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入後約3天釋放。
57.權利要求44的可生物侵蝕的植入體，其中可生物侵蝕的植入體在兔眼體內具有累積釋放曲線，在該累積釋放曲線中有高於約65％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入後約21天釋放。
58.權利要求44的可生物侵蝕的植入體，其中可生物侵蝕的植入體在兔眼體內具有累積釋放曲線，在該累積釋放曲線中有高於約80％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入後約28天釋放。
59.權利要求44的可生物侵蝕的植入體，其中可生物侵蝕的植入體在兔眼體內具有累積釋放曲線，在該累積釋放曲線中有高於約95％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入後約35天釋放。
60.權利要求44的可生物侵蝕的植入體，其中可生物侵蝕的植入體在兔眼體內具有累積釋放曲線，在該累積釋放曲線中有低於約15％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入後約1天釋放，並且有高於約80％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入後約28天釋放。
61.權利要求44的可生物侵蝕的植入體，其中可生物侵蝕的植入體在體外具有累積釋放曲線，在該累積釋放曲線中有低於約5％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入後約1天釋放。
62.權利要求44的可生物侵蝕的植入體，其中可生物侵蝕的植入體在體外具有累積釋放曲線，在該累積釋放曲線中有低於約7％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入後約4天釋放。
63.權利要求44的可生物侵蝕的植入體，其中可生物侵蝕的植入體在體外具有累積釋放曲線，在該累積釋放曲線中有高於約70％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入後約21天釋放。
64.權利要求44的可生物侵蝕的植入體，其中可生物侵蝕的植入體在體外具有累積釋放曲線，在該累積釋放曲線中有高於約85％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入後約28天釋放。
65.權利要求44的可生物侵蝕的植入體，其中可生物侵蝕的植入體在體外具有累積釋放曲線，在該累積釋放曲線中有高於約95％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入後約35天釋放。
66.權利要求44的可生物侵蝕的植入體，其中可生物侵蝕的植入體在體外具有累積釋放曲線，在該累積釋放曲線中有低於約5％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入後約1天釋放，並且有高於約85％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入後約28天釋放。
67.權利要求44的可生物侵蝕的植入體，其中可生物侵蝕的植入體是通過擠出法形成的。
68.權利要求44的可生物侵蝕的植入體，其中眼區選自前房、後房、玻璃體腔、脈絡膜、脈絡膜周隙、結膜、結膜下隙、鞏膜上隙、角膜內隙、角膜上隙、鞏膜、平坦部、手術造成的無血管區、黃斑和視網膜。
69.權利要求44的可生物侵蝕的植入體，其中眼區是玻璃體腔。
70.一種治療個體眼醫學症狀的方法，包括將權利要求1～69中任何一項的可生物侵蝕的植入體植入到個體的眼區並向眼區遞送治療量的活性劑。
71.權利要求70的方法，其中個體是人類。
72.權利要求70的方法，其中眼醫學症狀選自葡萄膜炎、黃斑水腫、黃斑變性、視網膜脫離、眼瘤、真菌感染、病毒感染、多病灶脈絡膜炎、糖尿病性視網膜病、增生性玻璃體視網膜病變(PVR)、交感性眼炎、伏-小柳-原田症候群(VKH)、組織胞漿菌病、葡萄膜擴散和血管閉塞。
73.權利要求70的方法，其中植入可生物侵蝕的植入體的步驟導致兔體內房水中活性劑的濃度比玻璃體液中的濃度低約10倍。
74.權利要求70的方法還包括改變可生物侵蝕的植入體的大小以改變眼區中活性劑的治療量。
75.一種用於治療眼醫學症狀的可生物侵蝕的植入體，包括分散於可生物降解的聚合物基體中的活性劑，其中可生物侵蝕的植入體在兔眼體內具有累積釋放曲線，在該累積釋放曲線中有低於約15％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入後約1天釋放，並且有高於約80％的活性劑在可生物侵蝕的植入體植入後約28天釋放。
76.權利要求75的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑選自A-抑制劑、內源性細胞因子、影響基底膜的試劑、影響內皮細胞生長的試劑、腎上腺素能激動劑或阻斷劑、乙醯膽鹼能激動劑或阻斷劑、醛糖還原酶抑制劑、止痛劑、麻醉劑、抗過敏劑、抗炎劑、抗高血壓劑、增壓劑、抗菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑、抗原生動物劑、抗感染劑、抗腫瘤劑、抗代謝劑和抗血管生成劑。
77.權利要求75的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑包括抗炎劑或其任何衍生物。
78.權利要求75的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑包括甾類抗炎劑或其任何衍生物。
79.權利要求78的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑選自可的松、地塞米松、氟新諾龍、氫化可的松、甲基氫化潑尼松、氫化潑尼松、潑尼松、氟羥氫潑尼松、和其任何衍生物。
80.權利要求78的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑包括地塞米松。
81.權利要求75的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑為可生物侵蝕的植入體的約10wt％～約90wt％。
82.權利要求81的可生物侵蝕的植入體，其中活性劑為可生物侵蝕的植入體的約60wt％。
83.權利要求75的可生物侵蝕的植入體，其中可生物降解的聚合物基體包括親水端基PLGA和疏水端基PLGA的混合物。
84.權利要求83的可生物侵蝕的植入體，其中所述親水端基是羧基、羥基、聚乙二醇或其組合。
85.權利要求83的可生物侵蝕的植入體，其中所述疏水端基是烷基酯或芳香酯。
86.權利要求83的可生物侵蝕的植入體，其中混合物中親水端基PLGA與疏水端基PLGA的重量比為約3∶1。
87.權利要求75的可生物侵蝕的植入體，其中植入體按照植入眼區的尺寸製造。
88.權利要求87的可生物侵蝕的植入體，其中眼區選自前房、後房、玻璃體腔、脈絡膜、脈絡膜周隙、結膜、結膜下隙、鞏膜上隙、角膜內隙、角膜上隙、鞏膜、平坦部、手術造成的無血管區、黃斑和視網膜。
89.權利要求87的可生物侵蝕的植入體，其中眼區是玻璃體腔。
全文摘要
本發明提供按照植入眼區尺寸製造的可生物降解的植入體和方法以治療眼醫學症狀。植入體由親水端基和疏水端基PLGA的混合物形成，並且將活性劑遞送到眼區而無高脈衝釋放。
文檔編號A61K9/00GK1735405SQ200480002073
公開日2006年2月15日 申請日期2004年1月7日 優先權日2003年1月9日
發明者T·尼維吉利, L.彭, D·周, D·韋伯 申請人:阿勒根公司