喹啉酮類衍生物及其可接受的鹽，其製備方法、作為製備阿立哌唑的應用及阿立哌唑的制...的製作方法

2023-12-09 09:29:16 2

專利名稱：喹啉酮類衍生物及其可接受的鹽，其製備方法、作為製備阿立哌唑的應用及阿立哌唑的制 ...的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹啉-2-酮及其可接受的鹽，其製備方法和作為製備7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮(阿立哌唑)的應用及一種阿立哌唑的製備方法。
背景技術：
眾所周知，阿立哌唑系一喹啉酮類衍生物，由日本大冢公司於1988年發明，後與美國百時美-施貴寶公司聯合開發，於2002年經美國FDA批准獲得上市，目前臨床上用於治療精神分裂症。
關於阿立哌唑的製備，已知有EP367141專利中描述的5種製備方法。該專利的說明書對其中一種製備阿立哌唑的方法進行了闡述，其合成路線是以7-羥基-3，4-二氫-喹啉-2-酮為原料，與1，4-二溴丁烷經縮合反應後製得7-溴丁氧基-3，4-二氫-喹啉-2-酮(I)，(I)再與1-(2，3-二氯苯基)哌嗪經縮合反應後製得阿立哌唑。
用該合成路線製備阿立哌唑時，需涉及中間體(I)的製備。就EP367141專利中所描述的方法製備化合物(I)時，在鹼性條件下，用水做溶劑經回流反應製得。因1，4-二溴丁烷在此反應體系中要發生水解反應，而使該反應存在較多副反應；中間體(I)純化較困難，其質量難以保證。
該中間體(I)所引入的雜質將會影響下一步反應，並且所引入的雜質也很難採用常規的重結晶等方法將其除去。成品質量難以保證，若需獲得「藥物級」純度的阿立哌唑，則需將所獲得的粗品多次精製。儘管用此合成路線獲得阿立哌唑粗品的總收率可達50％，但採用多次精製方法獲得「藥物級」的阿立哌唑後，總收率將大幅度降低，產品工業化生產的成本增加。EP367141專利的權利要求中描述的另四種製備阿立哌唑的方法，因涉及到哌嗪環的製備，更不利於產品的工業化；因為在進行哌嗪環的製備時，反應溫度高於220℃，且具有副反應多，後處理困難，收率極低等特點。

發明內容
本發明的目的在於提供一種7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹啉-2-酮(A)及其可接受的鹽。
本發明的第二目的在於提供7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹啉-2-酮(A)及其可接受的鹽的製備方法。
本發明的第三目的在於提供一種(A)化合物及其可接受的鹽作為製備7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮(即阿立哌唑)的應用。
本發明的第四目的在於提供一種阿立哌唑的製備方法。
本發明公開的一種7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹啉-2-酮(A)及其可接受的鹽，可用下述式表示 (A)化合物所能形成的鹽或是無機酸鹽，或是有機酸鹽；其中的無機酸鹽優選鹽酸鹽或硫酸鹽，有機酸鹽優選或是富馬酸鹽、醋酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽或琥珀酸鹽。
本發明的第二目的(A)化合物可由通式(B)的一種化合物或其所能形成的鹽和通式(C)的一種化合物經常規的縮合反應後製得；
其中X表示一個滷原子或是一個能進行類似於滷原子發生親核取代反應的基團如磺醯氧基、羥基；R1是氫原子或鹼金屬或鹼土金屬。
上述通式(B)的化合物所能形成的鹽或是無機酸鹽，或是有機酸鹽。其無機酸鹽或是鹽酸鹽或是硫酸鹽；通式(B)的化合物所能形成的有機酸鹽或是醋酸鹽或是酒石酸鹽。優選的無機酸鹽是鹽酸鹽。
上述縮合反應所選用的溶劑是四氫呋喃、二氧六環、乙二醇二甲醚、苯、甲苯、吡啶、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺或乙腈；優選溶劑是乙腈、N，N-二甲基甲醯胺。所選用的鹼性試劑是氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氨基鈉、氫化鈉、醋酸鈉或醋酸鉀類無機鹼，或是三乙胺、三甲胺、吡啶類有機鹼；優鹼性試劑是碳酸鉀或三乙胺。
通式(B)的化合物可以由通式(F)的一種化合物和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(E)經常規縮合反應後製得； 其中X＝X1，X代表一個滷原子或是一個能進行類似於滷原子發生親核取代反應的基團如磺醯氧基或羥基。
(A)化合物還可由通式(D)的一種化合物和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(E)經常規的縮合反應後製得 其中X表示一個滷原子或是一個能進行類似於滷原子發生親核取代反應的基團如磺醯氧基或羥基。
上述縮合反應選用的溶劑是四氫呋喃、二氧六環、乙二醇二甲醚、苯、甲苯、吡啶、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺或乙腈；所選用的鹼性試劑是氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氨基鈉、氫化鈉、醋酸鈉或醋酸鉀類無機鹼，或是三乙胺、三甲胺、吡啶類有機鹼。其中優選的溶劑是乙腈、N，N-二甲基甲醯胺；優選的鹼性試劑是碳酸鉀、三乙胺。
上述通式(D)的化合物可以由通式(F)的一種化合物和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(E)經常規縮合反應後製得。
本發明的第三個目的(A)化合物及其可接受的鹽作為製備7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮(阿立哌唑)的應用。
本發明的第四個目的一種製備7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮(阿立哌唑)的方法，其特徵在於7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹啉-2-酮(A)或其可接受的鹽在溶劑中，有催化劑和供氫劑存在下，經還原反應後製備得到。
上述化合物(A)所能形成的鹽或是無機酸鹽，或是有機酸鹽。無機酸鹽或為鹽酸鹽或為硫酸鹽；有機酸鹽或醋酸鹽或酒石酸鹽。優選為鹽酸鹽。
上述還原反應所選用的溶劑或是醇類溶劑或是醚類溶劑或是N，N-二甲基甲醯胺、乙酸乙酯、醋酸、水或醇/水混合溶劑以及能與醇任意比混溶的混和溶劑；所述還原反應是指催化氫化反應或是硼氫化反應。
上述醇類溶劑或甲醇、乙醇、(異)丙醇、或(正)丁醇；上述醚類溶劑或乙醚或四氫呋喃。優選溶劑為甲醇、乙醇、(異)丙醇或醋酸。
上述催化氫化反應時，在催化劑存在下，有供氫劑時發生的氫化反應；所述催化劑或是雷尼鎳、鉑、氧化鉑、鈀/碳、硼化鎳；所述供氫劑或是氫氣、環己烯、1，3-環己二烯、硼烷或二醯亞胺。優選催化劑或雷尼鎳或鈀/碳；優選供氫劑是氫氣。
縱觀本發明，我們可以看出本發明所稱的7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮(阿立哌唑)的製備方法，是用1，4-二溴2-丁烯(F)代替了EP367141專利中描述的1，4-二溴丁烷，在與7-羥基-3，4-二氫-喹啉-2-酮經縮合反應後製得7-(4-溴-2-丁烯氧基)-3，4二氫-2(1H)-喹啉酮(D)，(D)和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(E)經縮合反應後獲7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-2-(1H)-喹啉酮(A)，(A)經催化氫化後製得阿立哌唑。本發明的合成路線見下所述 和EP367141專利說明書中描述的阿立哌唑的製備方法相比，本合成路線雖較專利路線多一步化學反應；但本發明採用活性高的1，4-二溴2-丁烯代替了1，4-二溴丁烷，在與7-羥基-3，4-二氫-喹啉-2-酮進行縮合反應時，具有反應條件溫和(反應溫度45℃)、副產物少、中間體質量容易控制的特點。
尤其是以7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-2-(1H)-喹啉酮(A)為原料，經還原反應製備阿立哌唑時，不僅具有反應條件溫和(反應可在室溫條件下進行)，副產物少，收率高的特點；而且無需經多次重結晶即可獲得「藥物級」阿立哌唑。
經大量試驗驗證，用本合成路線製得的阿立哌唑質量可控，收率穩定(總收率高達35％以上)，與EP367141專利描述的製備阿立哌唑的方法相比較，則更有利於產品的工業化。


圖1、根據本發明製備得到的7-(4-溴-2-丁烯氧基)-3，4二氫-2(1H)-喹啉酮的紅外吸收光譜圖2、根據本發明製備得到的7-(4-溴-2-丁烯氧基)-3，4二氫-2(1H)-喹啉酮的核磁共振氫譜吸收光譜圖3、根據本發明製備得到的7-(4-溴-2-丁烯氧基)-3，4二氫-2(1H)-喹啉酮的核磁共振碳譜吸收光譜圖4、根據本發明製備得到的7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-2-(1H)-喹啉酮的紅外吸收光譜圖5、根據本發明製備得到的7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-2-(1H)-喹啉酮的核磁共振氫譜吸收光譜圖6、根據本發明製備得到的7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-2-(1H)-喹啉酮的核磁共振碳譜吸收光譜圖7、根據本發明製備得到的阿立哌唑的紅外吸收光譜圖8、根據本發明製備得到的阿立哌唑的核磁共振氫譜吸收光譜圖9、根據本發明製備得到的阿立哌唑的核磁共振碳譜吸收光譜具體實施方式
下面將結合實施例對本發明作進一步說明，可以使本領域專業技術人員更全面地理解本發明，但不以任何方式限制本發明。
一、通式(D)的化合物可以由通式(C)的一種化合物和通式(F)的一種化合物在溶劑中進行反應，反應的溫度條件是0℃至120℃，最好是0-40℃，在幾小時至48小時內完成該反應。至於該反應所用到的溶劑可以是以下所說的溶劑，醚類溶劑如四氫呋喃、二氧六環、乙二醇二甲醚；芳烴類溶劑如苯、甲苯、吡啶、二甲苯；醇類溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇；極性非質子性溶劑如N，N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺、乙腈。使用一種鹼性試劑有助於反應的進行。所說的鹼性化合物可以是氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氨基鈉、氫化鈉、醋酸鈉、醋酸鉀類無機鹼，也可以是三乙胺、三甲胺，吡啶類有機鹼。如有必要時，可以加入一種鹼金屬的碘化物，如碘化鈉、碘化鉀等作為反應促進劑。在上述的反應中通式(F)化合物和通式(C)化合物的投料比是等摩爾比至5倍摩爾量，最佳為等摩爾量至1.2倍摩爾量。
7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-2-(1H)-喹啉酮(A)可以由通式(D)的一種化合物和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(E)在溶劑中，有鹼存在下進行反應，反應的溫度條件是室溫至150℃，最好是35-80℃，該反應在幾小時至24小時內完成。至於該反應所用到的溶劑可以是以下所說的溶劑，醚類溶劑如四氫呋喃、二氧六環、乙二醇二甲醚；芳烴類溶劑如苯、甲苯、吡啶、二甲苯；烷烴類溶劑如二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷；極性非質子性溶劑如N，N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺、乙腈。所說的鹼性試劑可以是氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氨基鈉、氫化鈉、醋酸鈉、醋酸鉀類無機鹼，也可以是三乙胺、三甲胺、吡啶類有機鹼。如有必要時，可以加入一種鹼金屬的碘化物，如碘化鈉、碘化鉀等作為反應促進劑。在上述反應中通式(D)的化合物和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(E)的投料比是等摩爾至5倍摩爾量，最佳為等摩爾量至1.2倍摩爾量。
7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-2-(1H)-喹啉酮(A)或其可以形成的鹽在有催化劑存在下，在溶劑中進行催化氫化反應後製得，該反應的溫度條件是室溫至120℃，最好是20-55℃，反應在幾小時至24小時內完成。該反應可以在加壓條件下進行還原，也可以在常壓下進行還原。該反應時所選用的溶劑可以是醇類溶劑如甲醇、乙醇、(異)丙醇、(正)丁醇類，也可以是醚類溶劑如乙醚、四氫呋喃，還可以是N，N-二甲基甲醯胺、乙酸乙酯、醋酸、水或醇/水混合溶劑以及能與醇任意比混溶的混和溶劑。所說的還原反應是指將具有不飽和鍵的化合物(A)經反應後生成具有飽和鍵的阿立哌唑的任意的一種還原方法。常用的還原方法有催化氫化、硼氫化方法。在採用催化氫化時，常在金屬等催化劑存在下，有供氫劑時發生的氫化反應，具體的催化劑可以是雷尼鎳、鉑、氧化鉑、鈀/碳、硼化鎳，供氫劑具體可以是氫氣、環己烯、1，3-環己二烯、硼烷、二醯亞胺等。
二、通式(B)的化合物可以由通式(F)的一種化合物和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(E)在溶劑中，有鹼存在下進行，溫度條件是0℃至120℃，最好是0-35℃，在幾小時至48小時內完成該反應。至於該反應所用到的溶劑可以是以下所說的溶劑，醚類溶劑如四氫呋喃、二氧六環、乙二醇二甲醚；芳烴類溶劑如苯、甲苯、吡啶、二甲苯；極性非質子性溶劑如N，N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺、乙腈。所說的鹼性試劑可以是氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氨基鈉、氫化鈉、醋酸鈉、醋酸鉀類無機鹼，也可以是三乙胺、三甲胺，吡啶類有機鹼。如有必要時，可以加入一種鹼金屬的碘化物，如碘化鈉、碘化鉀等作為反應促進劑。在上述的反應中1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(E)和通式(F)化合物的投了比是等摩爾比至5倍摩爾量，最佳為等摩爾量至1.2倍摩爾量。
7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-2-(1H)-喹啉酮(A)可以由通式(B)的一種化合物和通式(C)的一種化合物在溶劑中，有鹼存在下進行反應，反應的溫度條件是室溫至150℃，最好是35-80℃，該反應在幾小時至24小時內完成。至於該反應所用到的溶劑可以是以下所說的溶劑，醚類溶劑如四氫呋喃、二氧六環、乙二醇二甲醚；芳烴類溶劑如苯、甲苯、吡啶、二甲苯；烷烴類溶劑如二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷；極性非質子性溶劑如N，N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺、乙腈。所說的鹼性試劑可以是氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氨基鈉、氫化鈉、醋酸鈉、醋酸鉀類無機鹼，也可以是三乙胺、三甲胺、吡啶類有機鹼。如有必要時，可以加入一種鹼金屬的碘化物，如碘化鈉、碘化鉀等作為反應促進劑。在該反應中，通式(B)的化合物和通式(C)的化合物的投料比是等摩爾至5倍摩爾量，最佳為等摩爾量至1.2倍摩爾量。
化合物(A)及其可接受的鹽經還原反應後製備得到阿立哌唑。
實施例17-(4-溴-2-丁烯氧基)-3，4二氫-2(1H)-喹啉酮(D)的製備在1000ml三口瓶中依次投入5g(30mmol)7-羥基-3，4-二氫-喹啉-2-酮，7.9g(37mmol)1，4-二溴2-丁烯，6.3g(45mmol)氫氧化鉀，80ml乙腈，攪拌下50℃反應3小時，反應完畢後，抽濾，濾洗，減壓回收部分有機溶劑，加二氯甲烷20ml，蒸餾水10ml，分離有機層，水層用10ml二氯甲烷萃取三次，合併有機層，用半飽和食鹽水洗滌致約中性，乾燥、抽濾、減壓回收有機溶劑，殘液加乙醇30ml，冷凍、析晶，抽濾，獲粗品，用乙醇熱溶，獲白色結晶6.2g(分子式C13H14BrNO2)，mp110-111℃，收率69.8％。
IR3209(ν-NH)，1680(νO＝C-N，醯胺I譜帶)，1517(νO＝C-N，醯胺II譜帶)，1269(νO＝C-N醯胺III譜帶)。
1H-NMR2.6(2H，t，CH2CO)，2.9(2H，t，CH2Ph)，4.0(2H，d，CH2Br)，4.6(2H，d，CH2O)，5.8-6.0(2H，m，CH＝CH)，6.3(1H，d，benzene-H)，6.5(1H，dd，benzene-H)，7.1(1H，d，benzene-H)。
13C-NMR171(CON)；157.8，138.2，129.7，116.2，108.9，102.3(benzene-C)；128.8，128.7(C＝C)；63.3(C-O)，30.9(C-Ph)，26.1(C-Br)，24.5(C-CO)。
7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-2-(1H)-喹啉酮(A)的製備在1000ml三口瓶中依次投入5g(17mmol)7-(4-溴2-丁烯氧基)-3，4-二氫-喹啉-2-酮，4g(17mmol)1-(2，3-二氯苯基)-哌嗪，3.6g(26mmol)氫氧化鉀，80ml乙腈，加熱回流攪拌下反應10小時，反應完畢後，抽濾、濾洗，減壓回收部分有機溶劑，加二氯甲烷20ml，蒸餾水10ml，分離有機層，水層用10ml二氯甲烷萃取三次，合併有機層，用半飽和食鹽水洗滌至約中性，乾燥、抽濾、減壓回收有機溶劑，殘液加乙醇3ml，冷凍、析晶，抽濾，獲粗品，用乙醇熱溶，冷凍、析晶，抽濾，乾燥後獲白色結晶5.5g(分子式C23H25ClN3O2)，mp164-165℃，收率71.9％。
IR3028(νNH)，1679(νO＝C-N，醯胺I譜帶)，1518(νO＝C-N，醯胺II譜帶)，1242(νO＝C-N醯胺III譜帶)，732(νC-Cl)。
1H-NMR2.61(2H，t，CH2CO)，2.64(4H，m，2×CH2)，3.07(4H，m，2×CH2)，3.17(2H，d，CH2N)，4.60(2H，t，CH2O)，5.77-5.91(2H，m，CH＝CH)，6.4(1H，d，benzene-H)，6.54(1H，dd，benzene-H)，6.94(1H，dd，benzene-H)，7.04(1H，d，benzene-H)，7.14(2H，t，benzene-H)。
13C-NMR172.2(CON)；158.6，151.2，138.1，133.9，127.4，115.6(苯環季碳)；128.5，127.4，124.5，118.5，108.6，102.2(苯環叔碳)；130.6，128.6(支鏈C＝C)；68.2(C-O)，60.2(C-N)，53.2，51.2(4×C-N)；30.9，24.5(2×CH2)。
7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮(阿立哌唑)的製備在1000ml的三口瓶中依次投入6g(m13mol)7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫(1氫)-喹啉-2-酮，50ml乙醇，6.5gRaney Ni，置換氫氣12小時，反應完畢，冷至室溫，抽濾，洗滌，減壓溶劑，冷凍結晶，經柱層析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)後獲白色結晶4.5g(分子式C20H27C12N3O2)，mp138-139℃(文獻值139.5-140.0℃)，收率78.2％。
IRVmax(film)/cm-13410(νNH)，1677(νC＝O)，1520(δNH，νCN)，1214(醯胺III帶)。
1H-NMRδ1.70-1.80(4H，m，2×CH2)，2.47(2H，t，CH2CO)，2.58(2H，t，CH2)，2.63(4H，m，2×CH2)，3.07(4H，m，2×CH2)，3.95(2H，t，CH2CO)，6.34(1H，d，Benzene-H)，6.52(1H，dd，Benzene-H)，6.94(1H，dd，Benzene-H)，7.04(1H，d，Benzene-H)，7.14(2H，t，Benzene-H)。
13C-NMRδ172.2(CON)；158.6，151.2，138.1，133.9，127.4，115.6(苯環季碳)；128.5，127.4，124.5，118.5，108.6，102.2(苯環叔碳)；67.8，58.1，53.2，51.3，31.0，27.2，24.5，23.4(苯環仲碳)；其中53.2，51.3為哌嗪環上的四個碳。
實施例2-67-羥基-3，4-二氫-喹啉-2-酮-1，4-二溴-2-丁烯(D)的製備將7-羥基-3，4-二氫-喹啉-2-酮(C)，1，4-二溴2-丁烯(F)溶解於下列溶劑中，分別採用相應的去酸劑，加熱保溫反應，反應完畢，經後處理、重結晶後得到產品(D)。見表1實例溶劑 去酸劑 溫度(℃) 時間(h) 收率(％)2 四氫呋喃 氫氧化鉀 604 61.53 乙醇 三乙胺 110 1 664 正丁醇 碳酸氫鈉 506 44.35 N，N-二甲基甲醯胺 氫化鈉 453.5 686 二甲基亞碸碳酸鉀 756 54.8實施例7-117-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-2-(1H)-喹啉酮(A)的製備將原料7-(4-溴-2-丁烯氧基)-3，4-二氫-喹啉-2-酮(D)、1-(2，3-二氯苯基)-哌嗪(E)溶解於下列溶劑中，分別採用相應的去酸劑，加熱保溫反應，反應完畢，經後處理、重結晶後得到產品(A)。見表2實例 溶劑 去酸劑溫度(℃) 時間(h) 收率(％)7二氧六環氫氧化鉀120 8 72.38甲苯三乙胺 110 12 70.89異丙醇 氫氧化鉀7010 61.610 N，N-二甲基甲醯胺碳酸鉀 120 6 73.511 二甲基亞碸 氫化鈉 706 75.4實施例12-167-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮(阿立哌唑)的製備將原料7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫(1H)-喹啉-2-酮(A)溶解於下列溶劑中，分別採用如下的催化劑加氫置換反應，反應完畢，經後處理、重結晶後得到產品。見表3
實例 溶劑催化劑 溫度(℃) 時間(h) 收率(％)12 四氫呋喃Pa/C 60 10 75.513 乙酸乙酯RaneyNi 55 971.114 異丙醇 RaneyNi 25 12 78.315 N，N-二甲基甲醯胺 Pa/C 45 878.616 醋酸Pa/C 25 10 85.6實施例177-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-2-(1H)-喹啉酮鹽酸鹽的製備將1g(2.24mmol)7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-2-(1H)-喹啉酮(A)溶解於10ml甲醇中，攪拌下，緩緩滴加鹽酸乙醇溶液使pH＝4，冷凍結晶，抽濾，乾燥，獲白色結晶0.93g，收率86％，mp141-151℃(分解)。
將上述所獲得的(A)的鹽酸鹽參考實施例1所述的製備阿立哌唑的方法，經還原反應(必要時，加大溶劑的量)完畢後，將反應液濃縮、鹼化、萃取，乾燥、濃縮，冷凍、結晶，抽濾、乾燥後製得阿立哌唑。
實施例187-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-2-(1H)-喹啉酮馬來酸鹽的製備將1g(2.24mmol)7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-2-(1H)-喹啉酮(A)溶解於10ml甲醇中，攪拌下，緩緩滴加馬來酸甲醇溶液使pH＝4，冷凍結晶，抽濾，乾燥，獲白色結晶1.1g，收率87.3％，mp124-131℃(分解)。
將上述所獲得的(A)的馬來酸鹽根據實施例17所述的製備阿立哌唑的方法製得阿立哌唑。
權利要求
1.下述(A)化合物 化學名稱為7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹啉-2-酮，及其可接受的鹽。
2.如權利要求1所述，(A)化合物所能形成的鹽或是無機酸鹽，或是有機酸鹽。
3.如權利要求2所述，(A)化合物所能形成的無機酸鹽是鹽酸鹽、硫酸鹽；有機酸鹽是富馬酸鹽、醋酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽或琥珀酸鹽。
4.(A)化合物的製備方法，其特徵在於由通式(B)的一種化合物及其可接受的鹽和通式(C)的一種化合物經常規縮合反應後製得； 其中X表示一個滷原子或是一個能進行類似於滷原子發生親核取代反應的基團；R1是氫原子或鹼金屬或鹼土金屬。
5.如權利要求4所述的製備方法，X或是磺醯氧基或羥基。
6.如權利要求4.5所述的製備方法，其中通式(B)的化合物可以由1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(E)和通式(F)的一種化合物經常規縮合反應後製得； 其中X＝X1。
7.(A)化合物的製備方法，其特徵在於由通式(D)的一種化合物和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(E)經常規縮合反應後製得； 其中X定義同權利要求4或5所述。
8.如權利要求7所述的製備方法，其中通式(D)的化合物由通式(C)的一種化合物和通式(F)的一種化合物經常規縮合反應後製得；
9.(A)化合物及其可接受的鹽作為製備7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮的應用。
10.一種製備7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮的方法，其特徵在於7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹啉-2-酮(A)或其可接受的鹽在溶劑中，有催化劑和供氫劑存在下，經常規還原反應後製得。
11.如權利要求10所述的製備方法，其中所述還原反應所選用的溶劑或是醇類溶劑或是醚類溶劑或是N，N-二甲基甲醯胺、乙酸乙酯、醋酸、水或醇/水混合溶劑以及能與醇任意比混溶的混和溶劑；所述還原反應是指催化氫化反應或是硼氫化反應。
12.如權利要求11所述的製備方法，其中所述醇類溶劑或是甲醇、乙醇、(異)丙醇或是(正)丁醇；所述醚類溶劑或是乙醚或是四氫呋喃。
13.如權利要求10所述的製備方法，其中所述催化氫化反應時，在催化劑存在下，有供氫劑時發生的氫化反應；所述催化劑是雷尼鎳、鉑、氧化鉑、鈀/碳或是硼化鎳；所述供氫劑或是氫氣、環己烯、1，3-環己二烯、硼烷或是二醯亞胺。
14.如權利要求11、12或13所述的製備方法，其中所述的溶劑或是甲醇或是乙醇；催化劑或是雷尼鎳或是鈀/碳；所述供氫劑是氫氣。
全文摘要
本發明涉及7－[4－[4－(2，3－二氯苯基)－1－哌嗪]－2－丁烯氧基]－3，4－二氫－2(1H)－喹啉－2－酮及其可接受的鹽，其製備方法和作為製備阿立哌唑的應用及阿立哌唑的製備方法。本發明採用活性高的1，4－二溴2－丁烯代替了1，4－二溴丁烷，在與7－羥基－3，4－二氫－喹啉－2－酮進行縮合反應時，具有反應條件溫和(反應溫度45℃)、副產物少、中間體質量容易控制的特點。製備阿立哌唑時，不僅具有反應條件溫和(反應可在室溫條件下進行)，副產物少，收率高的特點，更有利於產品的工業化。
文檔編號C07D215/00GK1513841SQ03135329
公開日2004年7月21日 申請日期2003年6月30日 優先權日2003年6月30日
發明者李裕林, 諸葛明, 鄧傑, 葉文潤 申請人:重慶醫藥工業研究院有限責任公司