四氫異喹啉衍生物、其製備方法及用途的製作方法

2023-12-09 00:05:41 1

專利名稱：：四氫異喹啉衍生物、其製備方法及用途的製作方法
技術領域：
：本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一類新的四氫異喹啉類衍生物(I)、其製備方法、含它們的藥物製劑及其作為腫瘤多藥耐藥逆轉劑的用途。
背景技術：
：化學藥物治療作為全身性治療手段，在惡性腫瘤這一全身性疾病的綜合治療中有著很重要的地位和發展前景。耐藥性是臨床腫瘤化療失敗最常見和最難以克服的問題之一。腫瘤細胞耐藥的方式較多，其中以多藥耐藥性(multidrugresistance,MDR)比較常見。MDR的特點是指腫瘤細胞對一種抗腫瘤藥物耐藥的同時對其他結構和作用機制不同的抗腫瘤藥物也產生了耐藥性。MDR是腫瘤化療失敗的一個重要的原因。目前臨床研究的MDR逆轉劑以鈣拮抗劑為主，其中代表藥物為維拉帕米，這類逆轉劑有確切的逆轉療效，但存在著作用專一性不強，逆轉活性低，並伴隨著嚴重的心血管副作用。因此尋找逆轉MDR活性強，副作用低的藥物成為該研究方向最關鍵的技術難點。
發明內容本發明的目的在於提供新的取代的四氫異喹啉衍生物的用途，具體地說是逆轉腫瘤多藥耐藥性的用途，其心血管副作用較小，安全性更高，用於提高抗腫瘤藥的療效。本發明在以往研究的基礎上，經過文獻調研，發現在四氫異喹啉母核的N原子上用具有H鍵受體的基團作為連接基團具有很好的逆轉MDR的活性，且類肽類化合物確有逆轉MDR的活性，採用拼合原理將兩部分連接起來，有些化合物逆轉MDR的活性強於臨床常用的逆轉劑維拉帕米。詳細
發明內容如下本發明的目的在於提供一種新的具有藥用價值的取代的四氫異喹啉衍生物。可用於製備新型逆轉腫瘤多藥耐藥性的藥物。本發明的目的還在於提供一種新型逆轉腫瘤多藥耐藥性藥物的製備方法。本發明的另一目的在於提供一種新型逆轉腫瘤多藥耐藥性的藥物製劑。本發明合成了一系列通式I化合物及其藥學上可接受的鹽formulaseeoriginaldocumentpage4formulaseeoriginaldocumentpage4R!、R2、R3代表:氫、C1C8的直鏈或支鏈的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳雜基;上述C1C8的烷基是指18個碳的直鏈或支鏈的烷基，這些取代基可以為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基；上述取代的芳基是指含有15個取代基的芳環，這些取代基可以為氯、硝基、甲氧基、甲基、甲醯基；上述取代的芳雜基是指含有15個取代基的芳雜環，這些取代基可以為氯、硝基、甲氧基、甲基、甲醯基。優選的化合物為6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[-正丙基甘氨醯)-(N-正辛基甘氨醯)-N-苄基甘氨醯]-1，2，3，4-四氫異喹啉(1。；6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[(N-苄基甘氨醯)-(N-環己基甘氨醯)-N-[2-(3，，4，-二甲氧基)乙基]甘氨醯]-1，2，3，4-四氫異(4啉(I2);6，7-二甲氧基-1_(3，4-二甲氧基)苄基-2-[(N-環己基甘氨醯)-N-[2-(3',4'-二甲氧基)乙基]甘氨醯]-1，2，3，4-四氫異喹啉(13);6,7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[[N-(4-氟苯基)甘氨醯]--[1^-[2-(3，,4'—二甲氧基)乙基]甘氨醯]-N-環己基甘氨醯]-1，2，3,4-四氫異喹啉(14);6，7-二甲氧基-1_(3，4-二甲氧基)苄基-2-[(N-正丙基甘氨醯)-N-正辛基甘氨醯]-l，2，3，4-四氫異喹啉(I5);6，7-二甲氧基_1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[(N-正丙基甘氨醯)-N-正辛基甘氨醯]_1，2，3，4-四氫異喹啉(I6);6，7-二甲氧基-l-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[[N-[2-(3，，4，-二甲氧基)乙基]甘氨醯]-N-環己基甘氨醯]-1，2，3，4-四氫異喹啉(17);6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[[N-[2-(甲氧基)乙基]甘氨醯]--[N-[2-(3',4，-二甲氧基)乙基]甘氨醯]-N-環己基甘氨醯]-1，2，3，4-四氫異喹啉(I8);6，7-二甲氧基_1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[(1^正丁基甘氨醯)-(N-環己基甘氨醯)-N-[2-(3'，4'-二甲氧基)乙基]甘氨醯]_1，2，3，4-四氫異喹啉(I9);部分化合物的結構式為formulaseeoriginaldocumentpage6根據本發明，藥學上可接受的鹽包括但不限於與下列酸形成的酸加成鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、馬來酸、苯磺酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸。根據本發明，通式I化合物可以按照下面方法製備formulaseeoriginaldocumentpage7的定義如前所述。該方法主要包括以下步驟取代苯乙胺和取代乙酸在150-22(TC，優選180-22(TC溫度下脫水，生成相應的醯胺(通式n化合物)，n在三氯氧磷作用下環合，生成取代的3，4-二氫異喹啉(通式ni化合物)，in用四氫硼鉀還原成相應的1,2，3，4-四氫異喹啉(通式iv化合物)，iv在dcc，dmap的作用下與氯乙酸脫水得到通式v化合物，v在三乙胺的作用下與取代胺反應得到通式vi化合物，vi再一次在dcc,dmap的作用下與氯乙酸脫水得到通式vn化合物，vn再與取代胺反應得到通式wi化合物，VDI再進行一次循環，與氯乙酸脫水得到通式IX化合物，IX與取代胺反應得到目標化合物In。其中通式IV化合物的製備為參考文獻方法獲得(黃文龍，宋學勤，彭司勳；取代四氫異喹啉衍生物的合成及其生物活性；藥學學報；1990，25(11):815-823)。產物In與藥學上可用的酸加成鹽即得通式I化合物的藥學上可接受的鹽。以下是本發明部分化合物的藥理學實驗及數據1、材料1.1細胞株K562/A02(人紅白血病細胞耐藥株)1.2藥物與試劑硫酸長春新鹼浙江海正藥業股份有限公司，產品批號060702維拉帕米上海禾豐制約有限公司，批號0306261RPMIMedium1640:美國GIBCOBRL公司產品新生牛血清美國GIBCO公司產品MTT:南京賽吉科技有限公司二甲基亞碸(DMSO):上海凌峰化學試劑有限公司，批號051225阿黴素浙江海正藥業股份有限公司，產品批號0602051.3儀器C02培養箱Forma3111水套式C02培養箱，美國ThermoElectronCorporation超淨工作檯SW-CJ-1F型潔淨工作檯，江蘇蘇淨集團蘇州安泰空氣技術有限公司產品倒置顯微鏡CKX41倒置相差顯微鏡，日本Olympus產品酶標儀BIO-RADMODE1680型酶標儀，英國Bio-RadLaboratoriesLtd電子天平BS224S北京賽多利斯儀器系統有限公司DK-8D型電熱恆溫水槽，上海精密設備有限公司生產YXQ-LS-50SII數顯立式蒸汽滅菌器，上海博迅實業有限公司醫療設備廠1.4主要溶液配製(1)1640細胞培養液RPMI164010.4g、NaHC032.1g、青黴素10萬單位、鏈黴素10萬單位，加三蒸水至1000mL溶解，攪拌4小時，PH調節為7.2-7.4。用直徑0.22nm—次性微孔濾膜濾器抽濾除菌，分裝，置於-2(TC保存。使用前加入適當體積的已經過56'C水浴30分鐘滅活的小牛血清。；(2)小牛血清56。C水浴30分鐘滅活，分裝後於-20。C保存。(3)PBS:NaC18.00g、KC10.20g、NaHP04-12H203.49gKH2P040.20g，用三蒸水充分溶解，定容至1000mL。高壓滅菌，4TM呆存備用。(4)MTT工作液取25mgMTT放入小燒杯中，加入5mLPBS，在電磁力攪拌機上攪拌30分鐘，充分溶解，用0.22pm的微孔濾器除菌，4'C避光保存，2周內有效。(5)受試化合物用DMSO溶解，加PBS稀釋至所需濃度。2、方法與結果2.1受試化合物對K562/A02細胞的細胞毒作用K562/A02細胞用含10%小牛血清的RPMI1640培養基在37°C、5%0)2飽和溼度的條件下培養。取對數生長期的細胞，以1X10VmL密度接種於96孔培養板中，每孔180iiL在37'C、5%0)2飽和溼度的條件下培養，分為空白對照組、受試化合物組、陽性對照組。受試化合物組中加入不同的受試化合物，終濃度均為10umol/L;陽性對照組給予10ymol/L長春新鹼；空白對照組給予等體積的PBS。給藥體積均為20|_iL。再培養48小時，加入MTT工作液，4h後離心，傾去培養液，每孔加入150pLDMSO溶解，然後在酶標儀上于波長492nm處讀取光密度，計算化合物對細胞的存活率的影響。細胞抑制率=1-(試驗組OD平均值/對照組OD平均值)xl00%MTT法測定受試化合物對K562/A02細胞的細胞毒作用。結果見表l。由數據可知I^16都有較強的細胞毒作用，其它化合物基本沒有細胞毒作用。表1MTT法測量受試化合物對K562/A02細胞的細胞毒作用(^±s，n=6)(Tab1cytotoxicitytoK562/A02cellsasdeterminedbyMTTassay(x±s，n=6))tableseeoriginaldocumentpage92.2受試化合物對K562/A02細胞的多藥耐藥逆轉活性研究。K562/A02細胞用含10%小牛血清的RPMI1640培養基在37°C、5%0)2飽和溼度的條件下培養。取對數生長期的細胞，以lxlS/mL密度接種於96孔培養板中，每孔16(^L在37'C、5%(202飽和溼度的條件下培養，分為空白對照組、受試化合物組、陽性對照組。受試化合物組中加入阿黴素以及不同的受試化合物；陽性對照組給予lOOpmol/L維拉帕米；空白對照組給予等體積的PBS。給藥體積均為2(HiL。再培養48小時，加入MTT工作液，4h後離心，傾去培養液，每孔加入15(HiLDMSO溶解，然後在酶標儀上于波長492nm處讀取光密度，計算化合物對細胞的存活率的影響。細胞抑制率=1-(試驗組OD平均值/對照組OD平均值)xl00%MTT法測定受試化合物對K562/A02細胞的多藥耐藥逆轉作用，數據見表2。存在ADM情況下，1(Hunol/L濃度下I,,16有明顯的逆轉活性。表2在10umol/L受試化合物作用下阿黴素對K562/A02細胞的細胞毒作用。±s，n=6)(Tab2cytotoxiceffectsofADMonK562/A02cellsinthepresenceof10pmol/Lcompounds(x±s，n=6))tableseeoriginaldocumentpage9以上藥理數據顯示，本發明通式I化合物中一些取代的化合物具有較強的逆轉腫瘤多藥耐藥性的作用。本發明還包括藥物製劑，該製劑包含作為活性劑的通式(I)化合物或其藥用鹽或藥學上可接受的載體。上述藥學上可接受的載體是指藥學領域常規的藥物載體，是指一種或幾種惰性的、非毒性的固體或液體填充物、稀釋劑，助劑等。本發明還涉及藥物組合物，其包括至少一種式(I)化合物本身，或其與可藥用的酸或鹼而成的鹽，以及與一種或多種可藥用賦型劑的組合。本發明化合物的劑量根據患者的性別、體重與年齡、適用途徑、治療適應症的屬性或任何有關的治療而異，每24小時0.Olmg至lg，分一次或多次使用。具體實施方式-實施例1N-(3,4-二甲氧基)苯乙基—(3,4-二甲氧基)苯乙醯胺(II!)的製備3,4-二甲氧基苯乙胺(減壓蒸餾，140-170/lmmHg餾分)18.6g(0.103mol)與3，4-二甲氧基苯乙酸18.9g(0.096mol)混合，通氮氣，緩慢加熱至19CTC,有水氣產生，固體全部熔融，保溫反應3h，放冷至8(TC，加氯仿150ral溶解，氯仿液依次用3%鹽酸、水、3WNaOH水溶液、飽和食鹽水洗至中性，無水Na2S04乾燥，減壓蒸至近幹，稍冷，加入乙醚100ml，輕搖，析出白色固體，過濾，烘乾，粗品重31.9g，產率84%,mpl20-122。C(文獻mp122.5-123°C)。6，7-二甲氧基-1-(3,4-二甲氧基)節基-3，4-二氫異喹啉(m,)的製備11,24.4g(0.0213mol)溶於無水甲苯40ml，POCl330m1(0.3266mol),混勻，通氮氣，攪拌，於14(TC回流2.5h，反應液為紅棕色，有大量氣體生成，冷卻，冰浴下將反應液緩慢倒入水中水解POCl3，加乙酸乙酯40ml,振搖，分取水層，用濃氨水調至pH8-9，氯仿提取，飽和食鹽水洗至中性，無7jCNa2S04乾燥，蒸去溶劑，得紅棕色油狀物粗品22.8g，產率97.8%,直接用於下步反應。6,7-二甲氧基-1-(3,4-二甲氧基)苄基-1，2，3,4-四氫異喹啉(IVD的製備IIIi30.7g(0.090mol)懸浮於甲醇60ml中，滴加二乙胺O.4ml，室溫下分次加入KBH49g(0.167mol)，繼續攪拌22h,慢慢倒入1000ml冰鹽水，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，水洗，無zKNa2S04乾燥，蒸去溶劑，得紅棕色油狀物14g，產率64%。6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(氯甘氨醯)-1，；2，3，4-四氫異喹啉(V^的製備IV,lg(2.9mmo1)溶於二氯甲烷20ml中，加入DCC0.9g(4.35mmo1),DMAP催化量，分批加入氯乙酸0.6g(5.8mmo1)，室溫攪拌lh,石油醚乙酸乙酯=1:4為展開劑柱層析分離主斑點得白色固體0.6g。產率49.1%。MS(ESI,m/z):420.5([M+H]+,basepeak)6,7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)節基-2-(N-苄基甘氨醯)-1，2，3，4-四氫異喹啉(VIi)的製備V！5g(11.9mmo1)溶於二氯甲烷50ml中，加入苄胺3.9ml(35.7mmo1),三乙胺1.65ml(12mmo1),催化量碘化鉀，室溫攪拌14h。氯仿甲醇=14:1為展開劑柱層析分離主斑點得油狀物5g。產率85.6%。MS(ESI,m/z):491([M+H+,basepeak)6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[(氯甘氨醯)-N-苄基甘氨醯]-1，2，3，4-四氫異喹啉(VE!)的製備VIi5g(10.2mmo1)溶於二氯甲烷50ml中，加入DCC3.3g(16.5mmo1),DMAP催化量，分批加入氯乙酸1.9g(20.7mmo1)，室溫攪拌lh,石油醚乙酸乙酯=1:4為展開劑柱層析分離主斑點得白色固體2.5g。產率43.2%。MS(ESI,m/z):567.5([M+H]+,basepeak);6，7-二甲氧基-1-(3,4-二甲氧基)苄基-2-[(N-正辛基甘氨醯)-N-苄基甘氨醯]-l，2，3，4-四氫異喹啉(Wh);VIh0.3g(0.53mmo1)溶於二氯甲垸10ml中，加入正辛胺0.2ml(1.21mmo1),三乙胺0.1ml(0.71mmo1),催化量碘化鉀，室溫攪拌16h。氯仿甲醇=14:1為展開劑柱層析分離主斑點得油狀物0.25g。產率71.6°/0。MS(ESI,m/z):660([M+H]+,basepeak)6，7-二甲氧基-l-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[(氯甘氨醯)-(N-正辛基甘氨醯)-N-苄基甘氨醯]-1，2，3，4-四氫異喹啉(IX)；VDU2.8g(4.2mmo1)溶於二氯甲烷50ml中，加入DCC1.5g(7.5mmo1),DMAP催化量，分批加入氯乙酸0.8g(8.7mmo1),室溫攪拌lh，石油醚乙酸乙酯=1:4為展開劑柱層析分離主斑點得白色固體1.8g。產率57.0%。MS(ESI,m/z):737([M+H]+,basepeak)6，7-二甲氧基-l-(3，4-二甲氧基)苄基_2-[(N-正丙基甘氨醯)-(N-正辛基甘氨醯)-N-苄基甘氨醯]-1，2，3，4-四氫異喹啉(h);IXt0.4g(0.54mmo1)溶於二氯甲烷10ml中，加入正丙胺0.1ml(1.2mmo1),三乙胺0.1ml(0.71mmo1),催化量碘化鉀，室溫攪拌16h。氯仿甲醇=14:1為展開劑柱層析分離主斑點得黃色固體O.25g。產率60.7%,mp:90-91。C。IR(cm"):3450,2930，1650,1514，1450，1260,1237,1027iHNMR(CDCl3)S:7.161-7.377(m,5H,Ar-H),6.180-6.721(m，5H,Ar-H),5.601(t,1H,C廣H),4.577-4.631(s,2H,ArCH2N),4.101-4.165(m,4H,2COCH2N),3扁-3.881(m,12H,40CH3),2.538-3.643(m,12H,CrH,C4-H,ArCH2,2NHCH2,N進)，1.230-1.527(m,14H,7CH2),0.853-0.944(eacht,6H，2CH3),MS(ESI，m/z):759([M+H]+,basepeak)實施例26，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[N-[2-(3，，4'-二甲氧基)乙基]甘氨醯]-l，2，3,4-四氫異喹啉(VI2)的製備V,3.8g(9.058畫o1)溶於二氯甲烷50ml中，加入3,4-二甲氧基苯乙胺3.28ml(18.1mmo1)，三乙胺1.4ml(10.05mmo1),催化量碘化鉀，室溫攪拌14h。氯仿甲醇=14:1為展開劑柱層析分離主斑點得油狀物2.0g。產率39.1%。MS(ESI,m/z):565(M+H]+,basepeak)6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[(氯甘氨醯)-N-[2-(3'，4，-二甲氧基)乙基]甘氨醯]-1，2，3，4-四氫異喹啉(W2)的製備VI25.7g(10.11mmol)溶於二氯甲烷50ml中，加入DCC2.3g(11.15mmo1),DMAP催化量,分批加入氯乙酸1.92g(20.3mmo1),室溫攪拌lh,石油醚乙酸乙酯=1:4為展開劑柱層析分離主斑點得白色固體3.6g。產率55.6%。MS(ESI,m/z):641.5([M+H]+，basepeak)6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[(N-環己基甘氨醯)-N-[2-(3',4，-二甲氧基)乙基]甘氨醯]-1，2，3，4-四氫異喹啉(I3/VI2);VD23.6g(5.612mmo1)溶於二氯甲烷40ml中，加入環己胺1.3ml(11.31mmo1),三乙胺0.87ml(6.192mmo1),催化量碘化鉀，室溫攪拌16h。氯仿甲醇=14:1為展開劑柱層析分離主斑點得油狀物2.3g。產率58.2%,mp:75-77'C。IR(cm-'):3450,2929,2851，1651,1515,1452,1261,1028'HNMR(CDCl3)5:6.127-6.850(m,8H，Ar-H),5.517-5.541(t，1H，C,-H)，4.092-4.222(m,2H,COCH2N),3.761-3.898(m,18H,60CH3),2.783-3.618(m，10H,C3-H,C4-H,ArCH2，NCH2CH2,N￡H2),3.498-3.563(m,2H,NH進)，1.572-1.868(m,5H,cyclohexane-H),1.040-1.249(m，5H,cyclohexane-H)MS(ESI,m/z):704([M+H+,basepeak)6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[(氯甘氨醯)-(N-環己基甘氨醯)-N-[2-(3'，4'-二甲氧基)乙基]甘氨醯]-1，2，3,4-四氫異喹啉(僅2);VI26.2g(8.807mmo1)溶於二氯甲垸40ml中，加入DCC2.0g(9.688mmo1),DMAP催化量，分批加入氯乙酸1.7g(17.57mmo1),室溫攪拌lh，石油醚乙酸乙酯=1:4為展開劑柱層析分離主斑點得淺黃色固體3.6g。產率52.4%。MS(ESI,m/z):780.5([M+H+,basepeak)6,7-二甲氧基-l-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[(N-苄基甘氨醯)-(N-環己基甘氨醯)-N-[2-(3，，4，-二甲氧基)乙基]甘氨醯]-1，2，3，4-四氫異喹啉(I2);IX21.0g(1.283mmo1)溶於二氯甲垸10ml中，加入苄胺0.29ml(2.652mmo1)，三乙胺0.2ml(1.409mmo1),催化量碘化鉀，室溫攪拌16h。氯仿甲醇=14:1為展開劑柱層析分離主斑點得黃色固體O.35g。產率32.1%,mp:84-86。C。IR(cm"):3450，2930，2852,1650，1515,1452,1261，訓iHNMR(CDCl3)S:7.160-7.389(m,5H,Ar-H),6.165-6.893(m,8H,Ar-H),5.635(t,1H,C廣H),4.110-4.153(m,4H,2COCH2N)，3.721-3.889(m,18H,60CH3),2.538-3.643(m,10H,C3-H,C4-H，ArCH2,NCH2CH2,NCH2).3.412-3.631(m，4H，2NHCH2),0.987-1.23l(m，5H，cydohexane-H),1.324-1.845(m,5H,cyclohexane-H)MS(ESI,m/z):851([M+H]+,basepeak)實施例36,7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)節基_2-(N-環己基甘氨萌)-1，2，3，4-四氫異喹啉(VI4)的製備Vi3g(7.15mmo1)溶於二氯甲垸30ml中，加入環己胺1.64ml(14.3mmo1),三乙胺1.1ml(7.865mmo1),催化量碘化鉀，室溫攪拌14h。氯仿甲醇=14:1為展開劑柱層析分離主斑點得油狀物2.0g。產率58.0%。MS(ESI,m/z):483([M+H]+,basepeak)6，7-二甲氧基-1-(3,4-二甲氧基)苄基_2-[(氯甘氨醯)-N-環己基甘氨醯]-1,2，3，4-四氫異喹啉(VII4)的製備VI43.6g(7.47mmol)溶於二氯甲烷30ml中，加入DCCL7g(8.22mmo1),DMAP催化量,分批加入氯乙酸1.4g(14.9mmo1)，室溫攪拌lh,石油醚乙酸乙酯=1:4為展開劑柱層析分離主斑點得白色固體1.7g。產率40.8°/。以上藥理數據顯示，本發明通式I化合物中一些取代的化合物具有較強的逆轉腫瘤多藥耐藥性的作用。本發明還包括藥物製劑，該製劑包含作為活性劑的通式(I)化合物或其藥用鹽或藥學上可接受的載體。上述藥學上可接受的載體是指藥學領域常規的藥物載體，是指一種或幾種惰性的、非毒性的固體或液體填充物、稀釋劑，助劑等。本發明還涉及藥物組合物，其包括至少一種式(I)化合物本身，或其與可藥用的酸或鹼而成的鹽，以及與一種或多種可藥用賦型劑的組合。本發明化合物的劑量根據患者的性別、體重與年齡、適用途徑、治療適應症的屬性或任何有關的治療而異，每24小時0.Olmg至lg，分一次或多次使用。具體實施方式-實施例1N-(3,4-二甲氧基)苯乙基—(3,4-二甲氧基)苯乙醯胺(II!)的製備3,4-二甲氧基苯乙胺(減壓蒸餾，140-170/lmmHg餾分)18.6g(0.103mol)與3，4-二甲氧基苯乙酸18.9g(0.096mol)混合，通氮氣，緩慢加熱至19CTC,有水氣產生，固體全部熔融，保溫反應3h，放冷至8(TC，加氯仿150ral溶解，氯仿液依次用3%鹽酸、水、3WNaOH水溶液、飽和食鹽水洗至中性，無水Na2S04乾燥，減壓蒸至近幹，稍冷，加入乙醚100ml，輕搖，析出白色固體，過濾，烘乾，粗品重31.9g，產率84%,mpl20-122。C(文獻mp122.5-123°C)。6，7-二甲氧基-1-(3,4-二甲氧基)節基-3，4-二氫異喹啉(m,)的製備11,24.4g(0.0213mol)溶於無水甲苯40ml，POCl330m1(0.3266mol),混勻，通氮氣，攪拌，於14(TC回流2.5h，反應液為紅棕色，有大量氣體生成，冷卻，冰浴下將反應液緩慢倒入水中水解POCl3，加乙酸乙酯40ml,振搖，分取水層，用濃氨水調至pH8-9，氯仿提取，飽和食鹽水洗至中性，無7jCNa2S04乾燥，蒸去溶劑，得紅棕色油狀物粗品22.8g，產率97.8%,直接用於下步反應。6,7-二甲氧基-1-(3,4-二甲氧基)苄基-1，2，3,4-四氫異喹啉(IVD的製備IIIi30.7g(0.090mol)懸浮於甲醇60ml中，滴加二乙胺O.4ml，室溫下分次加入KBH49g(0.167mol)，繼續攪拌22h,慢慢倒入1000ml冰鹽水，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，水洗，無zKNa2S04乾燥，蒸去溶劑，得紅棕色油狀物14g，產率64%。6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(氯甘氨醯)-1，；2，3，4-四氫異喹啉(V^的製備IV,lg(2.9mmo1)溶於二氯甲烷20ml中，加入DCC0.9g(4.35mmo1),DMAP催化量，分批加入氯乙酸0.6g(5.8mmo1)，室溫攪拌lh,石油醚乙酸乙酯=1:4為展開劑柱層析分離主斑點得白色固體0.6g。產率49.1%。MS(ESI,m/z):420.5([M+H]+,basepeak)6,7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)節基-2-(N-苄基甘氨醯)-1，2，3，4-四氫異喹啉(VIi)的製備V！5g(11.9mmo1)溶於二氯甲烷50ml中，加入苄胺3.9ml(35.7mmo1),三乙胺1.65ml(12mmo1),催化量碘化鉀，室溫攪拌14h。氯仿甲醇=14:1為展開劑柱層析分離主斑點得油狀物5g。產率85.6%。MS(ESI,m/z):491([M+H+,basepeak)MS(ESI，m/z):519.5([M+H]+,basepeak)6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)節基-2-[(N」環己基甘氨醯)-N-正丙基甘氨醯]-1，2，3，4-四氫異喹啉(15);V1I51.0g(1.929mmo1)溶於二氯甲烷25ml中，加入環己胺0.44ml(3.86mmo1)，三乙胺0.3ml(2.12mmo1),催化量碘化鉀，室溫攪拌16h。氯仿甲醇=14:1為展開劑柱層析分離主斑點得油狀物O.3g。產率26.8%，mp:200-202°C。IR(cm-1):3450,2929,1659,1514，1454,1258,1050iHNMR(CDCl3)S:6.489陽7.077(m,5H,Ar-H),5.397(t,1H,Gi-H),4.111-4.370(m,2H,COCH2N),3.618-3.976(m,12H,40CH3),2.813-3.618(m,8H,C3-H,C4-H,ArCH2,NCH2),3.610-3.691(m,2H,NHCH，),1.344-1.656(m,5H,cyclohexane-H),0.980-1.333(m,5H,cyclohexane-H),0.812-1.029(m,2H,CH2CH3),0.798(t,3H,CH3)MS(ESI，m/z):582([M+H]+,basepeak)實施例56，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(N-正辛基甘氨醯)-1，2，3,4-四氫異喹啉(VI6)的製備V！2.8g(6.67mmo1)溶於二氯甲垸30ml中，加入正辛胺2.2ml(13.3mmo1),三乙胺Uml(7.87mmo1),催化量碘化鉀，室溫攪拌14h。氯仿甲醇=14:1為展開劑柱層析分離主斑點得油狀物1.6g。產率46.8%。MS(ESI，m/z):513([M+H]+,basepeak)6，7-二甲氧基-1_(3，4-二甲氧基)苄基_2-[(氯甘氨醯)-N-正辛基甘氨醯]-1，2，3，4_四氫異喹啉(V06)的製備VI67.6g(14.84mmol)溶於二氯甲垸50ml中，加入DCC3.4g(16.33mmo1),DMAP催化量,分批加入氯乙酸2.8g(29.69mmo1),室溫攪拌lh,石油醚乙酸乙酯=1:4為展開劑柱層析分離主斑點得白色固體4.9g。產率56.1%。MS(ESI，m/z):589.5([M+H]+,basepeak)6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)節基_2-[(N-正丙基甘氨醯)-N-正辛基甘氨醯]-1，2，3,4-四氫異喹啉(I6)的製備VD63.4g(5.78mmo1)溶於二氯甲烷50ml中，加入正丙胺0.95ml(11.6mmo1)，三乙胺0.9ml(6.355mmo1),催化量碘化鉀，室溫攪拌16h。氯仿甲醇二14:1為展開劑柱層析分離主斑點得白色固體2.4g。產率68.0%,mp:72-74。C。IR(cmf1):3450,2928,1658,1515,1454,1259,翻i麗MR(CDCl3)5:6.150-6.811(m,5H,Ar-H),5.528-5.553(t,1H,d國H),4.193-4.457(m,2H，COCH2N),3.608陽3.865(m,12H,40CH3),2.169-3.528(m，12H,G3-H,C4-H,ArCH2，NCH2,2NHCH2)，1.107-1.529(m,14H,7CH2),0.8卯-1.013(m,6H,2CH3)MS(ESI,m/z):612([M+H]+,basepeak)實施例66，7-二甲氧基-l-(3，4-二甲氧基)節基-2-[[N-[2-(甲氧基)乙基]甘氨醯]-_[N-[2-(3，，4，-二甲氧基)乙基]甘氨醯]-N-環己基甘氨醯]-1，2，3，4-四氫異喹啉(I8)的製備一IX40.4g(0.513mmo1)溶於二氯甲垸10ml中，加入2-甲氧基乙胺0.09ml(1.026mmo1),三乙胺0.08ml(0.564mmo1),催化量碘化鉀，室溫攪拌16h。氯仿甲醇=14:1為展開劑柱層析分離主斑點得黃色固體0.24g。產率57.2%，卿92-94°C。IR—"):3450,2932,2853,1650,1511,1453,1260,10281HNMR(CDC13)S:6.539-6.933(m,8H，Ar隱H),5.537-5.688(t,1H,C廣H),4,012-4.217(m,4H，2COCH2N)，3.653-3.976(m，18H,60CH3)，2.618-3.606(m,12H,C3-H,C4-H,ArCH2，NCH,CH2.NCH2,CH2OCHO,3.307-3,695(m,4H，2NHCH2),3.226-3.356(s,3H,CH20￡H2)，1.469-1.965(m,5H，cyclohexane-H),0.969-1.306(m,5H,cyclohexane-H)MS(ESI,m/z):819([M+HI+,basepeak)實施例76，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基_2-[(N-正丁基甘氨醯)-(N-環己基甘氨醯)-N-[2-(3，，4，-二甲氧基)乙基]甘氨醯]-1，2，3，4-四氫異喹啉(I9);IX20.4g(0.512mmo1)溶於二氯甲烷30ml中，加入正丁胺0.11ml(1.025mmo1),三乙胺0.1ml(0.705mmo1),催化量碘化鉀，室溫攪拌16h。氯仿甲醇=14:1為展開劑柱層析分離主斑點得白色固體O.22g。產率52.5%,mp:100-102°C。IR(cm-1):3450,2932，2855，1650,1515,1452,1261,10271HNMR(CDC13)S:6.167-6.898(m,8H,Ar-H)，5.633(t,1H,d-H),4.050-4.155(m,4H,2COCH2N),3.748-3.859(m,18H,60CH3),2.532-3.643(m，10H,C3-H,C4-H,ArCH2,NCH2CH2,N￡Ha)，3.412-3.631(m,4H,2NHCH,),0.987-1.23l(m,5H,cyclohexane-H),1.324-1.845(m,5H，cyclohexane-H),1.203-l,512(m，4H,2CH2),0.812-1.023(t,3H,CH3),MS(ESI,m/z):817([M+H]+,basepeak)權利要求1.通式I四氫異喹啉衍生物或其藥學上可接受的鹽其中R1、R2、R3代表氫、C1～C8的直鏈或支鏈的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳雜基。2.權利要求1的四氫異喹啉衍生物，其中通式I的四氫異喹啉衍生物是formulaseeoriginaldocumentpage23.權利要求1或2的四氫異喹啉衍生物的製備方法，包括:formulaseeoriginaldocumentpage2formulaseeoriginaldocumentpage3Ri、R2、R3的定義如權利要求l。4.權利要求l的四氫異喹啉衍生物，其中藥學上可接受的鹽是通式I化合物與下列酸形成的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、馬來酸、苯磺酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸。5.藥物組合物，含有治療有效量的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的載體。6.權利要求1或2的四氫異喹啉衍生物或其藥學上可接受的鹽用於製備腫瘤多藥耐藥逆轉劑的用途。全文摘要本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一類新的四氫異喹啉類化合物(I)、其製備方法、含它們的藥物製劑及其作為腫瘤多藥耐藥逆轉劑的用途，其中R1、R2、X的定義見說明書。文檔編號C07D217/00GK101153023SQ20071013330公開日2008年4月2日申請日期2007年10月17日優先權日2007年10月17日發明者張惠斌,煜李,黃文龍申請人:中國藥科大學