黏膜型藥物送遞系統及其動物運用的製作方法

2023-12-09 01:17:31

專利名稱：黏膜型藥物送遞系統及其動物運用的製作方法
技術領域：
本發明涉及黏膜生物附著性系統及其使用方法。具體地說，本發明提供用於局部和全身藥物送遞的黏膜型(originated)藥物送遞系統。本文所公開的系統用於動物特別有利。
背景技術：
人和一些非人類動物間生理功能的類似性是眾所周知的。這些類似性使得許多藥物可提供種系間治療和診斷效力。有利的是，藥物跨越種系的能力提供新型動物藥物對人和新型人藥物對動物的治療效力。
然而，藥物種系間效力通常受到人和動物以及不同動物間存在的某些基本差異的限制。例如，種系間藥物吸收、分配、代謝或清除在分子水平上的差異，將導致給予不同動物或人的相等劑量在效力、毒性或副作用上的差異。另外，可行的或安全給藥方式的有效性、解剖、尺寸、素因或推測其能力間的差異常常限制了種系間的使用。另外，飼養條件、給藥頻率或動物處理者的嫻熟水平也可限制一些藥物在種系間的實際運用。因此，雖然人和非人類動物間存在生理類似性，但這些類似性只是種系間藥物成功治療效果的一個因素。
安全、方便、費用以及處理者的嫻熟水平是影響成功用藥物處理動物病症的一些因子。許多時候，動物是在主人、訓練員或其它缺少對動物給藥檢驗的人的直接照顧下的。通常，動物健康照料缺少的第二方支付系統(second party paymentsystem)，導致經常看獸醫(或其它熟練的動物照顧提供者)、或對主人而言費用極其昂貴的長住院治療。另外，一些動物易努的天性也妨礙了熟練處理者對動物的安全給藥。另外，在郊區的緊急情況中獸醫不能及時趕到來提供所需的治療。由於這些及其它動物健康護理中的因素，生理類似性僅是影響藥物對種系間治療效果的一個因素。
通常，動物通過口服或腸胃道外給藥。且當一些藥物可以製成口服劑量形式時，為了確保給藥所需的劑量，許多藥物必須以注射或用胃管直接通入胃進行給藥。這些給藥方法能確保適合的給藥劑量，但通過注射或胃管重複給藥，將激怒動物並給其帶來壓力，且對動物的主人和健康護理者造成危險。
所以，需要一種有效的對動物診斷和治療產品及其方法，這種產品和方法是無痛、價廉、易於給藥和對動物和健康護理者而言都是安全的。
發明概述本發明涉及一種新型產品和方法，來安全、簡單、有效、無痛的治療或診斷動物的病症。同樣可以的是，本發明所公開的許多方法也可用於一些人類患者或疾病。
在本發明書的許多地方是通過列出的實施例來提供引導的。在每個實例中，敘述的內容是代表性的一類。它並不意味著該內容是唯一的。
本發明提供對患者的短期或長期安全和方便的藥物送遞。本發明包括用黏膜型藥物送遞系統。本發明黏膜型藥物送遞系統包括已知的黏膜藥物送遞(TMDD)系統以及新型的TMDD組合物。黏膜型送遞系統還包括從黏膜表面將藥物釋放入送遞系統周圍的環境。本發明還提供用於送遞裝置的不溶於水的聚合物基質，當以受控方式從基質釋放藥物時，該裝置可粘附在溼潤的黏膜表面。
附圖簡述

圖1是一粘附於犬頰黏膜的透黏膜藥物送遞系統實例的粘附和膨脹評分圖。
圖2是一粘附於犬頰黏膜的透黏膜藥物送遞系統實例的粘附和膨脹評分圖。
圖3是一粘附於犬頰黏膜的透黏膜藥物送遞系統實例的粘附和膨脹評分圖。
圖4是透黏膜藥物送遞配方的體內比較。
圖5是透黏膜藥物送遞配方的體內比較。
圖6是透黏膜藥物送遞配方的體內比較。
圖7是聚合物比例對本發明透黏膜藥物送遞系統的藥物釋放作用的說明圖。
圖8是透黏膜藥物送遞系統體外藥物釋放的說明圖。
圖9是含美託咪定但無滲透增強劑的透黏膜藥物送遞系統體外效果的說明圖。
圖10是含美託咪定和1.0％w/w滲透增強劑單月桂酸甘油酯的透黏膜藥物送遞系統體外效果的說明圖。
圖11是含美託咪定和0.5％w/w滲透增強劑單月桂酸甘油酯的透黏膜藥物送遞系統體外效果的說明圖。
圖12在狗中用滲透增強劑提高美託咪定劑量的說明圖。
圖13為本發明單向透黏膜藥物送遞裝置一實例的俯視圖。
圖14是圖13所示的透黏膜藥物送遞裝置的側視圖。
圖15是帶外露刀刃的透黏膜藥物送遞系統與帶不外露刀刃的送遞系統比較，體外藥物釋放的說明圖。
圖16是表4的貼片配方1的心血管作用說明圖。
圖17是表4的貼片配方2的心血管作用說明圖。
圖18是表4貼片配方3的心血管和鎮靜作用說明圖。
圖19是表4貼片配方4的心血管和鎮靜作用說明圖。
發明詳述如上所述，在許多情況中，由於有效劑量形式的無效性、重複給藥的頻率、有效給藥路徑的解剖學或尺寸障礙、無痛給藥抑制機理的失效、動物易努的素因、飼養環境的不適、不嫻熟的工作人員等，種系間生理可接受的藥物用於特定動物或動物品種時失效。本發明對動物護理者提供一種新型、安全和無痛的方法，用於解決僅在動物飼養方法的給藥中遇到的實際問題。
本發明涉及黏膜型藥物送遞系統及其使用方法。本文所述的「黏膜型藥物送遞系統」指粘附在黏膜上，並在膜上提供藥源。所以藥物送遞系統包括用於全身給藥的透黏膜藥物送遞系統(TMDD)，以及將藥物送遞至被黏膜包圍環境的局部給藥系統。這些系統特別適用於患有可用藥物送遞改善病症的非人類動物。通常按本發明可用本領域已知的TMDD系統。而且本發明還提供了優選黏膜型藥物送遞組合物，和一些特別有利用於改善某些動物若干病症的新型組合物。
本發明中的「黏膜」包括動物身體的所有黏膜，包括頰、牙、腸胃、鼻、直腸、結膜、舌下、尿道、子宮、陰道、囊(膀胱)等。可按本發明治療的動物身體系統包括心血管的、呼吸的、腸胃(GI)的、中樞神經(CNS)的、免疫的、肌(與)骨骼的、繁殖的、泌尿的、體被的等。如下所述，用本發明可治療的病症包括大部分用藥物可治療的疾病。
透過黏膜(即透黏膜)給藥能提供許多藥物全身吸收的替代途徑，且特別有利於用於那些僅可以注射形式或在首過肝臟代謝的水平很高的藥物。從黏膜表面釋放出的藥物可對環境和/或黏膜表面周圍組織提供局部給藥。通常這些周圍組織也具有黏膜表面。
在一些實例中，藥物送遞系統(如TMDD)可提供藥物的雙向釋放。即藥物可由TMDD朝黏膜表面冒出，來穿過黏膜全身給藥，藥物也可從TMDD釋放而遠離黏膜表面，釋放到黏膜表面周圍的環境中，如口腔、陰道、眼睛表面、膀胱等。另外，這種藥物釋放系統也可提供專門的朝黏膜或專門的遠離黏膜的單向送遞。一些藥物送遞系統還提供梯度以便於朝黏膜或遠離黏膜朝周圍環境藥物釋放的提高。
本文所公開的系統和方法特別適用於動物護理的所有領域。但需要注意的是素因的時常性、飼養條件、或對特定品種的約束機理將影響療法的選擇。
本文所用的「動物」包括所有非人類動物，包括家畜和野生動物，如非人類靈長類動物、家畜、陪伴(companion)動物、海洋動物、動物園(zoo)動物、有皮毛動物、外來動物等。也可用「大型」、「小型」、「陪伴」或「難俘獲的」群名來指動物的類型。所用的群名並不限制本文所述的方法，僅用於解釋特定的療法，通過群名的特徵解釋更易於理解。
通常，術語「大型動物」包括通常視為家畜的動物，如牛、羊、豬、家禽、馬等。這些動物通常是以牧群或禽群飼養的，而且還可進行群體健康管理程序。但，在不同大型動物種系或大型動物的系統種系中也存在對特定疾病療法選擇的影響。例如，治療自由放牧的肉用母牛與治療圈養的奶牛有明顯差異，前者極少接受給藥處理，而後者易於用給藥處理。另外，許多豬和家禽飼養場的密集管理方法通常不利於重複處理，而這是某些疾病治療或診斷所必須的。
術語「小型動物」指狗、貓、雪貂和其它作為寵物的動物。術語「難俘獲的動物」指包括熊、虎、獅子等，通常不能馴養、要關在動物園中的動物。「海洋動物」包括鯨魚、海豚、海牛、海獅等。本領域技術人員可以理解，一些大型動物(如馬)，可以在與牛放牧條件下關養，而另一匹馬則可象小型動物寵物一樣關養。因此，上述種群不能依賴於種族的精確性，而僅僅是為討論本文的各種治療方法方便而言的。
Ⅰ.透黏膜藥物送遞系統適用於本發明的透黏膜藥物送遞系統包括已知的TMDD系統。已知的TMDD系統公開於，如美國專利No.3,699,963；3,972,995；4,876,092；4,900,552；5,113,860；5,578,315；5,639,469；5,688,520；和U.S.5,780,045。適用於本發明的優選TMDD是美國專利No.5,750,134和5,750,136中公開的。通常，這些專利所公開的TMDD包括分散在疏水彈性組分中的聚合樹脂組分。
按本發明，優選的用於TMDD的組合物包括聚丙烯酸、線性彈性體和交聯彈性體。按一優選實例，聚丙烯酸可以是Carbopol 971P或974P(可從B.F.Goodrich購得)。線性彈性體可以是聚異丁烯、VISTANEX(LMMH)(可從Exxon Chemical購得)，交聯彈性體可以是Polysar Butyl XL10,000(80％交聯)(可從Miles,Inc購得)。也可加入聚異丁烯。可從Goodyear Tire and Rubber Comangy購得商品名為NYTSYN2210的聚異丁烯。
Carbopol 971P或974P與某比例的交聯彈性體和異丁烯的混合，能改進黏膜藥物送遞貼片的粘附質量和藥物釋放特性(特定的待送遞藥物需要變化)。適合的LMMH:Polysar Butyl XL 10,000的比例為1∶2到5∶1，較佳的是3∶1到5∶1，更佳的是4∶1。本實例特別有利於某些動物(如狗、貓、馬等)黏膜的非侵襲性藥物送遞。
較佳地，將藥物結合到本發明的TMDD基質組合物中。藥物較佳地存在有效劑量，這取決於所用的藥物品種、預計治療，和用含有藥物的某單獨組合物運用預定持續的時間。結合入組合物的藥物量的實際限制是高於此量組合物就會喪失粘附到黏膜表面的粘力，而低於此量就不能達到和/或維持該藥物的治療有效血液水平。通常，優選範圍是約佔生物附著性組合物總重的0.1％到25％。較佳地，藥物可以持續方式從組合物釋放出一段時間(即，至少約6小時，較佳地是至少約12小時)。
在一些實例中，TMDD的組合物還包括滲透增強劑(PE)。較佳地，PE能便於將TMDD中的藥物通過黏膜送遞到體循環。轉移的便利能使藥物作用迅速。但，除便於藥物轉移外，較佳地選擇避免對黏膜造成傷害的PE。適用於本發明的滲透增強劑的例子包括陰離子型表面活性劑(如月桂基磺酸鈉)；陽離子型表面活性劑(如氯化十六烷吡啶)；非離子表面活性劑(如聚山梨醇酯80、聚氧乙烯9一月桂基醚、單月桂酸甘油酯)；脂類(如油酸)；膽汁鹽(如肝膽酸鈉、牛磺膽酸鈉)；和相關化合物(如牛磺-24,25-二氫梭鏈孢酸鈉)。
一可用於某些黏膜的優選滲透增強劑是單月桂酸甘油酯，可以商品名Lauricidin從Lauricidin Inc.，購得。將Lauricidin用在TMDD系統中，可(1)減少藥物起作用所需的時間；(2)增加滲透黏膜的藥物量；和(3)對黏膜有極小的作用或沒有作用。另外，Lauricidin與許多TMDD貼片配方相容，且在這些運用中將研磨問題最小化。
如上所述，TMDD可提供單向透黏膜藥物送遞。在一實例中，可在不含藥物的粘合聚合物的外部區域含有裝滿藥物的聚合物內核。然後在裝滿藥物的內核和外部區域上覆蓋一不透水的粘性膜層，它能有效地密封含聚合物的藥物內核的一個表面。與牙齦黏膜接觸的內核表面沒有粘合劑的防滲膜，使藥物朝黏膜釋放。
粘合劑的外部區域可以是為裝滿藥物的聚合物或不同配方的粘合劑聚合物。這種兩部分系統的一個優點是可以改變貼片外部區域的粘合劑，而變化內核聚合物的藥物釋放特性。也可用這種防滲透薄層來控制貼片的膨脹比例和溶解，從而增加在某些環境中貼片的壽命。
本文所用的「防滲膜」可以對結合到TMDD中的釋放的藥物是不通透的。所以，用這種防滲膜可確保TMDD中的所有藥物朝黏膜釋放。另外，「防滲膜」可對在TMDD周圍環境中吸收到TMDD中的液體是不通透的。
TMDD還可包括「半透膜」。如果將其置於TMDD黏膜表面附近，可用半透膜來控制藥物朝黏膜釋放的速度和/或改進藥物的局部耐受性。如果將其遠離TMDD的黏膜表面，可用它控制TMDD周圍液體的吸收。
本發明的TMDD還包括藥物或「藥劑」。本文所用的術語「藥劑」包括任何可用於對人或動物診斷、醫治、改善或其它處理病症的藥劑或藥劑組合。除非特別指出，術語「治療」或其衍生，包括本文所用的「治療方法」或「進行治療」，表明出於任何原因將藥劑給予動物。術語「治療」並不意味著將治療方法與診斷方法、姑息方法等區分開。
本發明的藥劑例子包括(但不限於)合成代謝藥(如boldandiol、乙基雌烯醇、米勃龍、諾龍、羥甲烯龍、司坦唑、睪酮)；抗菌劑/抗生素(如氨基糖苷類，包括阿米卡星、安普黴素、雙氫鏈黴素、慶大黴素、卡那黴素、新黴素、大觀黴素、萬古黴素；先鋒黴素，包括頭孢克洛、頭孢他啶、頭孢氨苄、頭孢噻吩；克林黴素；氯己定、脂肪酸單酯(如單月桂酸甘油酯)；氟喹諾酮，包括恩氟沙星、環丙沙星；大環內酯類，包括紅黴素、潔黴素、泰洛星；青黴素，包括有或無增效劑的阿莫西林、氨苄西林、海他西林、替卡西林；四環素及其類似物；有或無增效劑的磺胺藥物，包括磺胺氯達嗪、磺胺地索辛、磺胺二甲嘧啶、磺胺喹喔啉；抗真菌藥(如米康唑、伊曲康唑、灰黃黴素、單月桂酸甘油酯、甲硝唑)；抗癌藥(如放線菌素D、順鉑、阿糖胞苷、阿黴素、5-氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、培高利特、嘌呤類似物、硫酸長春新鹼、長春鹼、長春新鹼)；解毒劑和反轉劑(reversing agent)(如阿脫品、2-PAM、納洛酮、鹽酸烯丙嗎啡、育亨賓、阿替美唑)；抗組胺劑(如色甘酸鈉、苯海拉明、美吡拉明、曲吡那敏)；解熱藥(如對乙醯氨基酚)；非甾類抗炎藥(NSAID)(如氟尼辛葡甲胺、阿司匹林、布洛芬、酮洛芬、甲氯芬那酸、萘普生、保泰松、齊留通(zileutin))；甾類抗炎藥(如倍氯米松、不地萘德、地塞米松、氟他米、氟尼縮松、氟替卡松、異氟潑尼龍、潑尼松龍、曲安西龍)；抗血栓藥(如阿司匹林)；止咳藥(如麻醉性鎮痛藥、美沙芬、福爾可定)；支氣管擴張藥(如阿脫品、沙丁胺醇、可侖特羅、吡布特羅、沙美特羅、非諾特羅、氨茶鹼、格隆溴銨、特布他林、茶鹼)；擬副交感神經藥(如甲氨醯甲基膽鹼)；抗膽鹼能藥(如阿脫品、異丙脫溴銨、噻託溴銨(tiotropium))；抗病毒藥(如嘧啶核苷，包括碘苷、曲氟尿苷；嘌呤核苷，包括阿糖腺苷、阿昔洛韋；利巴韋林、金剛烷胺、幹擾素和其誘導劑，和其它混合的抗病毒藥，如氨硫尿、齊多夫定(zidovine)、苯並咪唑)；擬交感神經藥(如腎上腺素)；心血管藥(如鈣通路阻滯藥地爾硫、硝苯地平、維拉帕米)；抗心率失常藥(如阿普洛爾、胺碘酮、普魯卡因胺、普萘洛爾、奎尼丁、噻嗎洛爾、維拉帕米)；血管活性藥(如caprotil、腎上腺素、肼屈嗪、異克舒令、硝酸甘油、己酮可可鹼、酚妥拉明、哌唑嗪)；強心劑(如多巴酚丁胺、多巴胺、洋地黃毒甙、地高辛)；中樞神經作用藥如麻醉藥包括巴比妥類藥物；抗驚厥藥，如氯硝西泮、二苯乙內醯脲、撲米酮；抗抑鬱藥如SSRI(選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑)；鎮吐藥如多潘立酮、甲氧氯普胺；催吐藥阿撲嗎啡；麻醉性鎮痛藥可待因、哌替啶、芬太尼、氫可酮、度冷丁、嗎啡、羥嗎啡酮、布脫啡諾、丁丙諾啡、噴他佐辛；非麻醉性鎮痛藥，包括醋氨酚、阿司匹林、安乃近；呼吸刺激劑如咖啡因、多沙普侖、唑拉西泮；鎮靜劑/安定藥，包括巴比妥類藥物；α2拮抗劑(如地託咪定、美託咪定、右美託咪定、卡芬太尼、地西泮、氟哌利多、氯胺酮、咪達唑侖、吩噻嗪)；安定藥(包括丁醯丙嗪、氯丙嗪、丙嗪、三氟丙嗪)，羅米非定、賽拉嗪；利尿藥(如氯噻嗪、呋賽米)；口腔衛生藥(如單月桂酸甘油酯材料和口腔用活性抗菌素)；腸胃藥(如西咪替丁(H2激動劑)、法莫替丁、雷尼替丁、奧美拉唑)；激素(如ACTH、烯丙孕素、雌二醇17β、雌激素GNRH、促卵泡成熟激素(FSH)、黃體生成激素(LH)、胰島素、甲地孕酮、褪黑激素、米索前列醇、諾孕美特、黃體酮、睪酮、左甲狀腺素、群勃龍)；免疫調節劑(刺激劑包括左旋米唑、咪喹莫特和類似物、生物衍生物；和遏抑藥，包括硫唑嘌呤)；殺內寄生蟲劑(如伊維菌素、甲苯達唑、莫能星、莫侖太爾、莫昔克丁、奧芬達唑、哌嗪、吡喹酮、噻苯達唑)；縮瞳藥(如乙醯膽鹼、卡巴膽鹼、匹魯卡品、毒扁豆鹼、異氟磷、乙膦硫膽鹼；磷定(prolidoxime))；散瞳劑(如腎上腺素；苯腎上腺素)；散瞳劑/睫狀肌麻痺劑(如阿脫品、東莨菪鹼、環噴託酯、託吡卡胺、安胃靈)；前列腺素(如氯前列醇、地諾前列素、氨丁三醇、芬前列林、氟前列醇)；肌肉鬆馳劑(氨戊醯胺、氯苯甘油醚甲氨酸酯、美索巴莫、非那吡啶、替來他明)；平滑肌刺激劑(如新斯的明、縮宮素、丙胺太林)；血清素；泌尿酸化劑(如氯化銨、抗壞血酸、甲硫氨酸)；維生素/礦物質(如維生素A、B、C、D、K、E)；等。
TMDD可含有一種或多種藥物。另外，藥物送遞裝置的表面區域、形狀和厚度可變，取決於黏膜的大小和/或形狀、裝置的設計(如模型或儲器)、藥物送遞所需的速度、藥物作用位點(如局部或全身)、粘附持續時間、藥物送遞所需的濃度、藥物釋放所需的持續時間、藥物的量等。適合的形狀例子包括平行四邊形(如正方形、矩形)、梯形、三角形、圓形、橢圓形等。
Ⅱ．黏膜黏膜分布遍及動物和人的全身，通常在體腔的表面。在某種程度上，黏膜的功能是控制體腔表面區域上物質的進出。所以，黏膜可作為控制從體腔表面流失水的屏障，也可防止外來物(包括傳染劑、毒素、變應原等)進入身體。適合於本發明方法的黏膜例子包括(但不限於)頰、牙齦、腸胃、鼻、直腸、結膜、舌、輸尿管、子宮、陰道、膀胱等。
雖然黏膜之間有許多共同點，但在身體不同部位的黏膜間也存在差異。這些將導致與黏膜相關的獨特身體系統特性。例如，除了具有屏障功能外，小腸內的黏膜還包括破壞碳水化合物、蛋白質和其它由腸線吸收的聚合營養物質的細胞功能。不同位置黏膜間的差異需要對TMDD改進以解決特定膜之間的細微差異。另外，即使在特定位置，細胞含的黏膜也具有對特定膜唯一的特性。例如，在口腔牙齦膜是薄的角質上皮，而頰膜是薄的非角質上皮。由此，由於上皮組織間的差異，口腔中的所有黏膜不具有均勻的滲透率。
但由於相對於皮膚黏膜總體增加的滲透率以及無毛髮或其它擴散抑制結構，使得黏膜有利於在動物中藥物送遞侵入口，因為要經歷由腸胃道和肝第一遍清除的前全身代謝旁路。另外，由於方便性增加、安全或可進行全身給藥路徑，某些治療運用的黏膜可行性提供了增加的治療和診斷選擇。
Ⅲ．可治療的病症本文所公開的裝置和方法可用於治療許多動物身體的全身或局部疾病，通過全身或局部給予藥劑。如本文所用的術語「病症」通常指任何傳染性、非傳染性、病理性、生理性、心理性、生化或其它動物身體任何部分的疾病，可將藥劑結合入本發明的藥物送遞裝置中，來診斷、醫治、防止、加重或其它改善。通常，本文公開的方法特別有利於將治療藥物給予動物，來治療或改善動物的病症。
本發明可特別適用於需要將藥物釋放維持一段時間(與特定的裝置藥物釋放的持續時間相當)的病症。對於任何要治療的病症，為施用藥物送遞裝置選擇的黏膜可取決於以下因素所需的治療結果、膜的可接近性、在施用或除去裝置時操作或箝制動物的便利性、以及治療管理的方便性、安全和技術水平。
另外，可將藥物送遞裝置最佳化用於特殊的用途。除了需要治療的病症外，還因將以下因素考慮的到特殊用途的裝置最佳化中，包括年齡、品種、體重、性別或溫度。為特殊用途可操作裝置的特性包括厚度、表面區域、粘附持續時間、釋放持續時間、藥物組合物、釋放速度、釋放方向、釋放梯度、膨脹等。
以下可按本發明治療的疾病的描述並非全面的。而是為本發明的有利方法提供實例的。
A．中樞神經系統疾病本發明可用於直接治療中樞神經系統(CNS)的疾病，包括例如癲癇、抑鬱症、運動失調、不良行為(如興奮、恐懼、攻擊行為)、噁心、嘔吐等。本發明也可用於治療其它通過CNS的疾病，舉例為末梢性疼痛缺失、誘導嘔吐、肌肉鬆弛、鎮靜、化學約束等。
1．鎮靜在進行一些獸醫診斷或治療過程中(包括小外科和牙科)，通常要使動物安靜。另外，在運輸、刷拭或關養過程中，也可用鎮靜來減少焦慮。通常這些過程通常是由動物的主人、訓練員或管理者進行的，但他們在腸胃外(如皮下(SC)、靜脈內(IV)、或肌內(IM)途徑)給藥上不嫻熟。而且，許多鎮靜劑是以口服劑形式購得的，通常難以控制口服給藥的作用開始以及鎮靜的水平。
但將含有鎮靜劑的TMDD給予黏膜，可以提供簡單的藥物給予，而且只需極低的技術水平就可給藥。如本文所述，鎮靜的作用開始和水平的控制可通過藥物的選擇、裝置中藥物的量、滲透增強劑的存在與否、裝置的設計、裝置的大小和厚度等。可通過裝置中藥物的量或施用該裝置的持續時間來控制藥物作用的持續時間。所以，可在黏膜上簡單移去TMDD來結束藥物的作用。
在陪伴動物中的典型運用中，可在口腔黏膜上(如頰或牙齦膜)用胺鎮靜劑的裝置。而在大型動物(如馬和牛)中，也可用鼻黏膜。另外，在大型動物(如馬、牛或豬)、野獸、動物園動物等中，陰道或直腸黏膜也可提供適合的給藥位置。
在一實例中，本發明的方法提供TMDD運用來改善運輸中的焦慮。這些運用可使長期海路、空路或陸路運輸以及短期汽車運輸(貓、狗或其它不習慣這種活動的動物)獲益。按相關的法律和條約，含鎮靜劑的TMDD可由動物的主人或管理者在需要時從獸醫處購買。
通常，運輸大型動物(如馬)產生的興奮和壓力，會同時對馬和馬的管理者造成危險。通過運用含鎮靜劑的TMDD，可給馬略鎮靜以緩解動物的緊張和焦慮，從而也緩解了管理者的緊張和潛在的危險。
本發明TMDD的其它鎮靜劑用途包括，例如小型或大型動物產後的攻擊性、手術後焦慮的緩解、手術後移動、緊張緩解觸發或攻擊等。
適合用於TMDD的鎮靜劑包括，如地西泮、丙嗪、賽拉嗪、巴比妥類藥物等。一優選地用於動物的鎮靜劑是美託咪定。美託咪定和相關的化合物地託咪定和右美託咪定(dexmedetomidine)是已知的用於動物的鎮靜劑和/或鎮痛藥。對這些化合物的進一步討論可見Stenberg D.,「α2-腎上腺素受體在失眠和疼痛上的生理作用美託咪定的作用」Acta Vet.Scand.,85(1989)；Hamline Robert L.等人「確定美託咪定最佳劑量的研究」，Acta Vet.Scand.,85:89-95(1989)；和Sochel,W等人「用DOMOSEDAN(地託咪定HCl)對馬的鎮靜和止痛效力及其持續時間的劑量應答研究」Acta Vet.Scand.,82:69-84(1986)。
用於TMDD的美託咪定和其它鎮靜劑的適合濃度取決於已知的治療用量數據。另外，本發明的實例提供了一些含各種濃度美託咪定的TMDD組合物，它們對不同藥理作用提供不同的釋放速度。
2．鎮痛藥也可按本發明用透黏膜給予已知的中樞和外周作用的鎮痛藥。除美託咪定和相關α2腎上腺素能外，其它適合本發明的中樞作用鎮痛藥包括，如布脫啡諾、丁丙諾啡、嗎啡等。外周作用鎮痛藥包括，如NSAID、皮質醇等。
提供本發明TMDD進行鎮痛藥給藥治療的疾病包括手術後的疼痛。例如，矯形手術通常與手術後的劇痛相關，從而需要反覆注射鎮痛藥。將含鎮痛藥的TMDD給予黏膜，如牙齦膜，能提供維持24小時或以上持續的藥物送遞。用這種方法可顯著減少許多與動物的醫務或手術病症相關的監護時間。
其它可將TMDD送遞鎮痛藥有利地使用於動物的病症包括，如腸胃疼痛，如馬的腹絞痛(見下述)、肌(與)骨骼疼痛、胸疼、與產生的創傷相關的疼痛、與手術有關的任何類型的疼痛等。
3．其它可用TMDD來治療其它由CNS調節機理產生的或可用CNS調節機理改善的其它病症。這種病症之一是癲癇發作。在小型動物的這種病症中，如患癲癇或其它造成反覆癲癇發作的病症的狗，通常在家裡就會發作癲癇。通常，最快給予抗癲癇藥作用的途徑是靜脈內。不幸的是，在大部分情況中，這種癲癇發生現場存在的寵物主人可能不精於IV注射給藥。口服給藥較不可行，因為起作用慢而且在癲癇發作過程中肌肉(尤其是咀嚼肌肉)收縮也有潛在危險性。然而通過含抗癲癇藥物的TMDD，可接受的黏膜如牙齦、頰、陰道或直腸膜可安全有效的進行給藥。當然這種TMDD給藥也適用於人類患者。上述適合的抗癲癇藥包括，如苯巴比妥、二苯乙內醯脲、撲米酮、氯硝西泮等。
也可按本發明的方法給予中樞作用的催吐藥和鎮吐藥。例如，在一實例中TMDD可提供催吐藥。TMDD可以是分開的或作為應急試劑盒的一部分，用於動物或人食用了有毒物質時。
TMDD也可與中樞作用的活性刺激劑(如多沙普侖)一起提供。
其它可通過CNS機理治療而本文沒有特別提到的疾病可由本領域技術人員鑑別，並含概在本發明範圍中。
C．眼科疾病本發明的一個有利的用途是可用於治療某些可用TMDD治療的眼科疾病。在許多情況中，本文所公開的用TMDD可治療的動物的眼科疾病，也可同樣有利於人類的眼科疾病。
可用本發明治療的眼科疾病包括角膜炎、結膜炎、葡萄膜炎、虹膜炎(iridititis)、鞏膜炎等。這些疾病在起源時可以是傳染性的、外傷性、手術或免疫調節的。一些可用本發明治療的病症的熟知例子包括角膜潰瘍、傳染性角膜炎(尤其是牛的)、馬的復發性葡萄膜炎(夜盲症)、虹膜睫狀體炎、青光眼、眼眶蜂窩組織炎、慢性表層性角膜炎等。
許多眼科疾病的一個共同特點是需要頻繁反覆給藥治療。急性炎症或幹擾性眼科疾病通常需要每天處理6-8次或更多。對成年人而言，反覆給予滴眼液、軟膏或其它形式的眼用藥是非常不方便的。對兒童而言，需要付出許多努力才能進行這種反覆給藥。對一些動物而言，這是非常危險的。另外，許多時候，一些動物園動物、野生動物、馬或其它大型動物而言，每次給藥至少需要兩個人才能進行。整天為動物反覆治療對動物主人而言不是可行的。另外，需要一個或更多人來為動物或住院動物進行滴眼給藥費用是非常昂貴的。
在一些情況中，因困難、不便或其它原因，減少人或動物治療給藥的頻率將延長康復所需的時間。另外，如果治療激怒的馬、受恐懼的狗或危險性的極難俘獲的動物需要鎮靜時，反覆需要治療眼部也需要鎮靜。
在一實例中，本發明可便於眼科疾病的治療，通過用本發明的藥物送遞裝置提供持續釋放的所需眼科藥物。按該實例，可將藥物送遞裝置用在角膜組織。對於一些需要局部給予藥劑的情況而言，可提供朝眼表面和且遠離黏膜單向釋放的送遞裝置。對於一些疾病而言，需要雙向釋放。
通常，可將組織用在眼瞼邊緣和角膜穹窿之間的角膜上。顯然，在角膜損傷(如潰瘍)時，應將裝置置於角膜的某個部位，可避免眼瞼開和關時對損傷的進一步刺激。可以猜想，偶然也要將送遞裝置置於眼的角膜或鞏膜上。
當結膜運用裝置是眼科疾病治療的優選膜位置時，同樣也可適用於需要全身治療的非眼科疾病。按該實例，可用雙向裝置或單向裝置(朝黏膜釋放)釋放藥物的TMDD。用於全身作用的與TMDD一起給予的實例包括鎮靜劑、鎮吐藥等。
開將通常用於治療眼科疾病的藥物結合入結膜貼片中，包括抗菌素、類固醇、散瞳劑、睫狀肌麻痺藥等。
D．呼吸疾病本發明也提供了對動物呼吸疾病的治療。這些疾病包括傳染性疾病、免疫調節的、由機械原因造成的。在該實例中，本發明的TMDD中可包括抗菌劑、抗病毒藥、抗原蟲藥或其它可有效清除傳染劑的藥劑。另外，在本發明的TMDD中也可含有皮質醇、β-阻滯藥、α或β腎上腺素能、抗組胺劑、抗膽鹼能藥、白三烯拮抗劑、脂肪氧化酶抑制劑，或其它可有效治療炎症或免疫調節呼吸疾病(如變態反應、小氣道疾病、慢性阻塞性肺病、哮喘、支氣管炎、感冒等)的藥物。可將TMDD最佳化以適用於給藥及將藥物送遞到任何適合的可接受黏膜。
按本發明，可避免動物或動物護理者的恐懼，還可避免有頻繁觸發給予許多有效治療呼吸疾病的藥物相關的不方便。另外，許多時候關養牛或馬的牲口棚的通風很差，含有很高水平的氨或黴菌孢子，或乾草或穀物灰塵，這些會加劇呼吸疾病。在這種和其它環境中，療養的最佳環境是在室外。但由於需要頻繁重複給藥、方便、經費或缺少人手，依舊將動物關養在室內。這不但極低治療效果，也延長治療的時間。
所以，通過在本發明的TMDD中提供選定的治療劑，頻繁重複治療的需要將減少，並可治療劑總血液水平的均一性。另外，在一些環境中，在治療過程中將動物關養在通風良好的環境中，將減少呼吸疾病的總恢復時間。
E．心血管病本發明還提供對動物心血管病的治療。這些疾病包括，如心肌病、節律紊亂、高血壓、低血壓、充血性心力衰竭等。可將TMDD最佳化以適用於運用和將藥物送遞到任何可接受的黏膜，而且TMDD含有心血管藥物，如普萘洛爾維拉帕米、硝酸甘油，或其它上述列出的藥物。
F．腸胃病本發明還提供了對動物腸胃(GI)病的治療。這些疾病包括，如GI運動過強、GI運動減弱、GI痙攣、GI潰瘍、寄生物感染等。可將TMDD最佳化以適用於運用和將藥物送遞到任何可接受的黏膜，而且TMDD含有藥物，如新斯的明、滅吐靈、西咪替丁，或其它上述列出的藥物。
在一些實例中，本發明尤其適用於對馬腸胃病的治療。馬與疼痛相關的腸胃病通常指腹絞痛。時常受痛苦折磨的動物的產生的徵兆相似，即使起源可以是胃、小腸或大腸。典型徵兆包括心率增加、呼吸率增加、抓搔、打滾和踢腹部。臨床徵兆的持續時間和持續性可為獸醫提供確定病因、執行治療方案和產生良好預後的信息。
可用藥物控制腹絞痛的病因，如嵌塞(糞便、砂石等)、GI運動過強、GI痙攣、胃擴張、胃潰瘍、寄生物感染等。其它如腸套疊、扭轉、腸紐結或其它GI移位疾病通常需要用手術治療。但在患病的初期，難以決定是用藥物控制還是用手術治療比較好。所以，當動物初次表現出腹絞痛的臨床徵兆時，重要的是要進行適當的治療以減輕痛楚，並減少動物或操作人員受傷害的危險性。在一些情況中，在等待獸醫達到時，可由主人或其它農場人員進行給藥。在這些情況中，重要的是，進行的治療不能過度而掩蓋了輔助獸醫作診斷的徵兆。
馬腹絞痛的鎮痛治療通常以IV、IM或口服進行。當用口服時，治療起作用非常慢。如果有嫻熟的人員，可用IV給藥以快速起作用。但當需要反覆治療時，重複注射是不理想的。在懷駒的情況中，反覆注射尤其會對動物產生恐懼。
有利的是，本發明的方法提供相對較迅速的治療有效劑量的鎮痛起作用，而無需注射。所以，護理者所需的技術水平可有所下降。另外，TMDD提供的持續藥物釋放也減少了重複治療的需要。如果腹絞痛持續且需要其它治療時，可用一個或多個隨後的TMDD，而對動物造成的恐懼較少。如果需要終止鎮痛治療，只需移去TMDD。
可以預計可將含鎮吐藥的TMDD用於所有類型的腹絞痛(包括成年馬的嵌塞腹絞痛)治療。這種方法也特別有利地用於初生馬駒因胎糞或其它嵌塞病導致的腹絞痛。另外，一旦提供了足夠治療作用的鎮痛藥後，可將馬駒引入母馬所在的小牧場，而較少了因打滾、彈踢或抓搔附近的柵欄、樹或其它可能傷害馬駒的對象而造成傷害的危險性。簡單移去TMDD即可提供對臨床徵兆的重估計，而沒有鎮痛藥掩蓋的幹擾。
許多時候，要將患有需手術治療的腹絞痛的馬運輸到手術場所。在運輸過程中，需要提供持續的疼痛緩解，以防止動物在運輸車輛中傷害自己。給予含鎮痛藥或鎮痛藥/鎮靜劑組合物作為單製劑或複合性製劑的TMDD，能在運輸過程中提供持續的藥物釋放，以緩解疼痛或焦慮。
用於腸胃病的TMDD可置於任何黏膜處，包括口、鼻、胃、腸、結腸、陰道、直腸等。用於治療腹絞痛的TMDD中可含有任何已知的鎮痛藥，包括非甾類抗炎藥，如保泰松、氟尼辛葡甲胺或賽拉嗪、美託咪定(demetomidine)、布脫啡諾、酮洛芬、噴他佐辛、哌替啶等。按動物的大小、疼痛的程度和作用所需持續時間，選擇不同濃度和藥物釋放速度的TMDD。
G．肌(與)骨骼的疾病本發明還提供對動物肌(與)骨骼疾病的治療。這些疾病包括，如肌炎、關節炎、腱炎、粘液囊炎、蹄葉炎、創傷等。可將TMDD最佳化以適用於運用和將藥物送遞到任何可接受的黏膜，而且TMDD含有藥物，如皮質醇、NSAID、肌肉鬆馳劑，或其它上述列出的藥物。
H．繁殖本發明還可用於動物生殖系統疾病的治療、改善或其它改變。在此實例中，藥物送遞裝置可提供穿透黏膜的雙向釋放藥劑或單向釋放藥劑，從口、陰道、直腸等進行透黏膜給藥。另外，可單向從黏膜從表面將試劑釋放到黏膜(如陰道、子宮等)作為的環境中。
按本發明，TMDD可含有任何適用於治療特定生殖疾病的藥物。在一些實例中，TMDD可含有抗菌劑、抗真菌藥、抗病毒藥或其它治療傳染性疾病的試劑。在其它實例中，這種裝置可含有較少或其它誘導發情的試劑(如前列腺素F2α、褪黑激素等)。在其它實例中，TMDD可提供墮胎藥的給予，如前列腺素PGF2α、己烯雌酚、催產素等，以除去不希望的懷胎。
在一實例中，可以預計TMDD可含有激素，如雌激素、黃體酮、黃體生成(lutenizing)激素、促卵泡成熟激素、烯丙孕素等，用於一群動物同時發情。
TMDD也可用於分娩前後(periparturient)的病症。用於分娩前後的TMDD可含有激素或其它能輔助誘導分娩、增加子宮收縮來擠出殘留胎盤的試劑等(如催產素)，當有產後子宮脫垂可能時來減少子宮的活動力。TMDD也可含有催產素、多潘立酮等，用於產後無乳或其它下乳失敗。
Ⅰ．免疫疾病本發明還提供了對免疫系統疾病的治療。在一實例中，TMDD可含有能提供抑制免疫應答、變態反應等超活性的試劑。適合的試劑包括，如類固醇、抗組織胺(anithistamine)、白三烯拮抗劑、脂肪氧化酶抑制劑、幹擾素、腎上腺素或其它上述列出的藥物。
TMDD還可選擇性含有免疫系統刺激劑或促進劑(facilitator)，以提高免疫應答。適用於此實例的化合物包括，如左旋米唑、咪喹莫特等。
在另一實例中，TMDD含有用於免疫接種動物抗抗原的抗原(免疫原)。如本文所公開的其它實例，可將TMDD構建成將抗原釋放穿過黏膜的用於全身免疫，或遠離黏膜來刺激黏膜表面的免疫。
本文所用的術語「抗原」指結構或功能能誘導動物免疫應答的物質或實體。所以，抗原包括(但不限於)滅活的整個微生物、減毒的整個微生物、整個病毒質粒、抗原性微生物/病毒成分或片段、化學或物理修飾的抗原、重組抗原和其它抗原或它們的組合。
J．其它TMDD在動物中的其它用途包括，如用於治療代謝疾病(如糖尿病、維生素缺乏症等)的藥物。也可提供本發明的裝置來釋放驅蟲藥、利尿藥、維生素或其它營養物等。可以預計當患者必須逐漸斷藥時，本文所公開的裝置和方法特別有用。另外，在終止皮質醇治療後，可用一系列TMDD來提供逐漸遞減釋放的皮質醇，使患者斷藥，而不會有與驟然停止皮質醇給藥相關的嚴重代謝疾病的產生。
實施例實施例1製備TMDD基質表1和2列出了用不同比例聚丙烯酸、聚異丁烯(PIB)、聚異戊二烯(PIP)和XL-10,000製備出的TMDD製劑。可從Exxon Chemical購得商品名為VISTANEXLMMH的聚異丁烯。優選的聚丙烯酸是從B.F.Goodrich購得的Carbopol 971P NF。Carbopol 971P輕微交聯得到「魚網狀」水合凝膠結構。相反，Carbopol 934P含有苯，較高度交聯形成「馬勃科菌狀(fuzzball)」凝膠結構。聚異戊二烯(PIP)可從Goodyear TireRubber Company購得，商品名為NATSYN2210。XL-10,000是從Miles,Polysar Rubber Division of Miles,Akron,OH購得的預交聯丁基三元共聚物橡膠。
用常規兩錕磨擠壓PIB，直到在軋錕上形成薄層。然後將PIP或XL-10,000混入PIB，直至均勻分布。在研磨過程中以小的遞增量加入Carbopol。用小刀切下形成的聚合物薄板，並將其作成球形物。將此球形物再置於軋錕，再次混合，將聚合物壓成薄板。重複這種過程，直到Carbopol與基質完全混合。
如果要混合，開先研磨藥劑將其顆粒大小減至約2-100μm。可將其與Carbopol混合5分鐘，產生與Carbopol粉末均勻分散的藥物。加入藥物前在80℃真空將Carbopol脫水1小時。通常如果Carbopol中水分含量小於約2％，則無需脫水。
研磨結束後，將聚合物基質壓成20mil(508μm)的薄板。讓聚合物鬆弛後，在一面加上丙烯酸酯壓敏粘附塗層的聚氨酯膜(如可從3M Co.購得TEGADERM外科繃帶)。衝出12mm直徑的小孔。任何測試這些小孔的膨脹、粘附特性、藥物釋放特性和效力。
表1和圖1-3說明了相同製劑中Carbopol 934P和971P之間粘附特性的差異(體內見以下的評分標準)。
表在採集循環期間的血液處理迴路的程序設定(紅血球/血漿採集程序)
實施例2聚合物比例對藥物釋放的影響用安替比林(antipyrene)(分子量MW=188.2)作為測試藥物分子，評估通過改變記錄聚合物XL10,000和聚異丁烯的比例對控制藥物釋放的影響。以2％w/w將安替比林加入到聚合物基質中。圖7顯示了隨著XL10,000相對於PIB百分比的增加，4小時結束後藥物釋放的總量減少。圖8顯示了這些製劑中可見的典型藥物釋放特性，還結合8％w/w聚異戊二烯(PIP)不明顯影響製劑T和U的藥物釋放。所以R與T和S與U在藥物釋放動力學上表現類似；但與S和U相比，製劑R與T在所有時點釋放較多的藥物。
如圖5所示，所有時間中PIP確實影響貼片如何粘附於牙齦組織。這些運用中優選的製劑是R、V、S和W。
結果證明對基質組合物的控制將影響藥物送遞系統在膜粘附和膨脹上的表現，以及任何控制藥物釋放動力學。所以，當需要藥物高流出量時製劑R是優選的。而製劑S可用於需要更持續藥物釋放的情況。
實施例3用滲透增強劑優選治療應答將非離子表面活性劑作為滲透增強劑(PE)Lauricidin制入實施例1和2的TMDD中。用藥物美託咪定來研究Lauricidin對全身藥物吸收的影響。表3列出了4種製劑的單個成分(單位為克)。每種製劑約為50克材料。
表3LauricidinTMD貼片的配方製劑編號//材料(單位為克)
PIB，聚異丁烯；XL10,000,Polysar:971P,Carbopol；MED，美託咪定；LCN,Lauricidin。
美託咪定是α-2激動劑，作用於中樞神經系統產生鎮靜和鎮痛的藥理作用。Hamline Robert L.等人，「確定美託咪定最佳劑量的研究」，Acta Vet.Scand.,85:89-95(1989)。衝壓出直徑為12mm表3中製劑的貼片，並將它們粘在狗牙齦組織上。給予貼片後，在特定時點記錄鎮靜的心電圖和觀察評分。
α-2激動劑(如美託咪定)在心臟中產生的房一室阻斷將導致心動過緩。狗的心臟對美託咪定非常敏感，所以心動過緩應答給出早期表面藥物已從送遞系統釋放出並在全身循環。圖9顯示了將含5％w/w美託咪定(無滲透增強劑)的貼片給予狗(N=4)犬牙後的上牙齦膜時，心動過緩的應答。如圖9所示，將TMDD貼片給予牙齦膜30分鐘後，產生的心動過緩應答表明藥物迅速從裝置中釋放出，並吸收入黏膜。鎮靜起作用較慢，因為CNS中藥物的治療水平必須累積到有效的組織濃度。給予貼片4小時後，有最大鎮靜作用，而此時心動過緩的應答已穩定。對於一些運用，如對運輸動物的鎮靜，這種緩慢起作用不會造成問題，因為鎮靜的誘導是平緩而持續時間長的。但對其它運用而言，在需要短時間持續鎮靜但必須是較深的情況中需要迅速起作用。
圖10顯示了將含5％美託咪定和1.0％w/w Lauricidin的貼片給予狗(N=7)犬牙後的上牙齦膜時，心動過緩的應答。圖10顯示含1％w/w Lauricidin的製劑使藥物應答曲線左移。無PE(圖9)時，給藥1.5小時後，心率減少47％。有PE(圖10)時，1小時時，發生30分鐘左移並伴有類似的心率47％的減少。但心動過緩是美託咪定無危險性的副作用，而且也不是送遞系統研究的感興趣的藥理應答。鎮靜(尤其)和鎮痛是這類藥物和送遞系統研究中所需的兩個特徵。圖10顯示就相當的鎮靜水平而言，起作用時間上約降低2.5-3小時。所以，PE使藥物更迅速地離開TMDD滲透黏膜，實現治療水平時間更短。
製劑Ⅱ(見表3)含有5％w/w Lauricidin。壓成薄板後這種貼片製劑特別剛性，不具有足夠的黏膜粘性以保持在牙齦膜上的粘附。所以可見Lauricidin有上限，在上限以上就與製劑不相容(剛性和缺少粘性)。
製劑Ⅳ(見表3)含有0.5％w/w Lauricidin；美託咪定的含量維持在5％量。圖11顯示了用狗(N=4)作測試的結果，而且表明Lauricidin還有下限，低於此下限Lauricidin不再促進藥物穿透黏膜。這些結果顯示應答曲線的右移，與圖9所示相似(貼片製劑中不含Laurieidin)。
通過讓足夠的藥物迅速穿透黏膜引發藥理應答(在其它情況中由於口膜的屏障功能不會發生)，Lauricidin也可提高藥物應答。製劑Ⅲ僅含有2.5％w/w美託咪定和1％w/w Lauricidin。通常美託咪定濃度為2.5％的貼片對狗表現出極小的鎮靜作用。但圖2表明有PE的2.5％美託咪定與無PE的5％w/w美託咪定一樣有效。鎮靜作用維持的時間似乎很短，因為給藥4-5小時後參數評分開始朝基準值下跌。所以，PE可以使藥物在初期大量滲透牙齦膜，但這不能維持長時間，因為送遞系統中藥物較少的原因。這可以是保存藥物的方法，且同時使貼片結構能夠有好的鎮靜作用但持續時間較短。圖12還顯示了含5％美託咪定加1％PE的貼片比其它製劑表現好。
所以，Lauricidin可作為有效的滲透增強劑，尤其對α-2激動劑。時間一應答曲線左移，且臨界有效記錄也可變得有效，因為增加了對牙齦膜的滲透率。另外，用貼片6小時後未觀察到對黏膜的任何刺激或傷害，表明重複用含有Lauricidin的貼片是安全的。
實施例4製備單向TMDD以表1的TMDD製劑，製備單向TMDD。在此實施例中，TMDD的形狀是圓形的。如前所述，本發明的並非必須是圓形的，而可以是適合特定運用的任何形狀，包括橢圓形、正方形、三角形、多邊形等。
為了製備TMDD，從空白對照聚合物製劑上衝擊出直徑為20mm的圓形片。隨後，再衝擊出直徑為12mm的圓形片，並將其從20mm片的中心移去。該移去中心的片上用直徑為12mm的從相同聚合物製劑(該製劑含藥物安替比林)上衝擊出的衝片。圖13是得到的單向TMDD 10的俯視圖，圖14是其側視圖。如所示，TMDD 10中心裝滿藥物的區域1周圍是外部無藥物的粘附劑區域2。如本實施例所示，粘附劑區域2為4mm厚的粘附劑聚合物，環繞著中心區域1，從而使裝滿藥物的區域1的側邊緣密封。然後用防滲膜5覆蓋整個TMDD 10，該防滲膜能有效地密封除頂面6(直接與黏膜接觸)以外的所有面。從TEGADERM製備防滲膜5。
圖15比較了兩種含相同量藥物安替比林的貼片體外藥物的釋放，這兩種貼片之一的側面沒有保護(邊緣暴露)而另一則用空白聚合物環環繞(邊緣不暴露)。將兩種貼片粘附在玻璃載片上，在水中浸泡5小時。藥物只能從TMDD的暴露邊緣逃逸出。如所示，5小時的過程中，帶暴露邊緣的TMDD中藥物連續浸出，而帶不暴露邊緣的TMDD沒有探測到任何浸出的藥物。所以，用防滲背襯膜和外聚合物環包住貼片，能控制無需的浸出。這可以確保藥物只從粘附在黏膜上的貼片部分釋放出藥物送遞系統。
本文所公開的含藥物的聚合物中心區域也可被其它聚合物直接環繞，這些製劑可(1)提高對黏膜的粘附力，(2)控制貼片的總膨脹，(3)減緩貼片的溶解，和(4)改善貼片送遞系統的總體表現。例如，外聚合物層可含有高百分比的交聯彈性體(如XL-10,000)，這可減緩膨脹。同樣開調節丙烯酸樹脂與彈性體的比例來增加粘附力。
讓中心區域的外環和外粘附劑區域的內環間存在一小的縫隙，使外區域反向捲曲以暴露出中心區域。當這兩個環彼此接觸時，就會消除。中心區域的表面積和外粘附劑區域的寬度都可改變，以產生適合選定粘附位置的貼片總尺寸。可用其它聚合物製備外區域，並設計其幾何形狀，使其有利於改善粘附力和貼片完整性。
也可將外聚合物區域作為第二藥物儲器，它可含有影響這些區域的藥物作用。例如，外區域可含有膜滲透增強劑或血管收縮藥/血管擴張劑(可影響貼片粘附位置的血流)。這兩種方法都能改變藥物吸收入黏膜的速度，從而提供控制藥物送遞的方法。
實施例5不同貼片製劑的心血管和鎮靜作用表4列出了用不同比例右美託咪定、聚丙烯酸樹脂(Carbopol 974P或971P)、聚異丁烯(PIB)(VISTANEXLMMH)、聚異戊二烯(PIP)(Natsyn2210或Plioflex1027)。可從Goodyear Tire and Rubber Compay購得Plioflex1027。
如實施例1所述，用常規兩錕磨，將右美託咪定、聚丙烯酸、PIB和PIP混合，壓成約1.0mm厚。從壓好的材料上衝壓出約0.5-0.8cm2的圓形小片，用膜(如TEGADERM)封住背面和邊緣。
進行了取決於吸水速度的貼片水合作用特性測定。用pH2.6的磷酸緩衝液覆蓋無背襯、無邊緣貼片24小時，描繪出重量(作為時間的函數)。計算水合速度，並以百分比表示。
用擴散池(Franz池類型)測定貼片的藥物釋放特性。將貼片用於SPECTRA-POR膜上。在374±5℃磷酸緩衝液(pH7)中進行測定。貼片通過膜吸收水介質，在接受槽的分散相將藥物釋放透過膜。在220nm測定右美託咪定的吸收。
下表4的貼片製劑的心血管和鎮靜作用在圖16-19中說明。圖18和19的鎮靜評分表示正常=0；疲倦但能直立=1；能直立=2；躺下，直立有困難=3；躺下，不能直立=4。
表4貼片製劑*--C497P或C971P
*貼片1和2約0.8cm2，貼片3和4約0.5cm2。所有貼片都是密封背襯和邊緣的基質設計。
本發明提供用於對非人類動物給予藥劑的新型和獨特系統和方法。本文所公開的系統和方法設計成能用於獨特生理、解剖、環境和行為的組織，它們是非人類家畜所獨有的。在一些環境中，本文所公開的新方法也可用於某些人類的疾病。
上述說明書、實施例和數據提供了對適合於本發明方法的優選TMDD組合物的製備和使用的描述。本發明的許多實施例都在本發明的精神和範圍中，所以本發明的權利範圍在附帶的權利要求書中。
權利要求
1．一種將藥劑給予患疾病動物的方法，該疾病通過接受藥劑可改善，其特徵在於，所述的方法包括將透黏膜藥物送遞裝置給予動物的黏膜，所述的裝置包括(ⅰ)適合於將裝置粘附到黏膜的粘附劑；和(ⅱ)藥劑。
2．如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述的透黏膜藥物送遞裝置含有多種藥劑。
3．如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述的藥劑選自α-2激動劑、α-2拮抗劑、鎮痛藥、皮質醇和鎮靜劑。
4．如權利要求3所述的方法，其特徵在於，所述的鎮靜劑選自地託咪定、美託咪定、右美託咪定、芬太尼、氯胺酮、atapamazole，及它們藥學上可接受的鹽。
5．如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述的裝置可在手術後使用。
6．如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述的黏膜是口黏膜。
7．如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述的可改善疾病是眼科疾病，所述的黏膜是結膜。
8．一種改善動物生理系統的方法，其特徵在於，所述的方法包括將透黏膜藥物送遞裝置給予動物的黏膜，所述的裝置包括(ⅰ)適合於將裝置粘附到黏膜的粘附劑；和(ⅱ)可有效改善動物生理系統的藥劑。
9．如權利要求9所述的方法，其特徵在於，所述的可改善生理系統是生殖系統。
10．如權利要求9所述的方法，其特徵在於，所述的可改善生理系統是免疫系統。
11．一種透黏膜藥物送遞裝置，其特徵在於，所述的裝置含有的組合物包括--聚合樹脂；--線性彈性聚合物；--呈30-80％交聯的交聯彈性聚合物；和--藥劑。
12．如權利要求11所述的透黏膜藥物送遞裝置，其特徵在於，所述的線性彈性聚合物與交聯彈性聚合物的比例約為1∶2到5∶1。
13．如權利要求11所述的透黏膜藥物送遞裝置，其特徵在於，所述的裝置中(ⅰ)聚合樹脂是顆粒聚合樹脂，在組合物總重中存在的量約為40-65重量百分比；(ⅱ)組合物總重中線性彈性聚合物存在的量約為15-50重量百分比；(ⅲ)組合物總重中交聯彈性聚合物存在的量約為5-30重量百分比。
14．如權利要求13所述的透黏膜藥物送遞裝置，其特徵在於，所述的顆粒聚合樹脂是線性聚丙烯酸樹脂。
15．如權利要求13所述的透黏膜藥物送遞裝置，其特徵在於，所述的線性彈性聚合物選自聚異丁烯、聚異戊二烯和它們的混合。
16．如權利要求13所述的透黏膜藥物送遞裝置，其特徵在於，所述的交聯彈性聚合物是交聯丁基三元共聚物橡膠。
17．如權利要求13所述的透黏膜藥物送遞裝置，其特徵在於，所述的總重還含有滲透增強劑。
18．如權利要求11所述的透黏膜藥物送遞裝置，其特徵在於，所述的藥劑選自地託咪定、美託咪定、右美託咪定、atapamazole、芬太尼、氯胺酮，及它們藥學上可接受的鹽。
19．如權利要求17所述的透黏膜藥物送遞裝置，其特徵在於，所述的藥劑存在的量約佔組合物總重的2-5重量百分比，所述的藥劑選自美託咪定、右美託咪定，及它們藥學上可接受的鹽；單月桂酸甘油酯的量約佔組合物總重的0.5-5重量百分比。
20．如權利要求11所述的透黏膜藥物送遞裝置，其特徵在於，所述的藥劑存在的量約佔組合物總重的0.5-20重量百分比。
全文摘要
本發明涉及黏膜型藥物送遞系統,及將此藥物送遞系統用於動物疾病治療的方法。還描述了可用本發明方法治療的疾病。本文所公開的黏膜藥物送遞系統可提供透過黏膜釋放藥物以及將藥物遠離黏膜釋放。
文檔編號A61P5/46GK1321086SQ99811638
公開日2001年11月7日 申請日期1999年10月1日 優先權日1998年10月2日
發明者C·J·馬特森, 陳彥蘭, D·T·魯思, L·R·M·貝內斯, S·G·比爾戈, F·L·R·奧裡爾, I·M·L·賽勒 申請人:3M創新有限公司