8－甲氧基－喹諾酮羧酸類的製備方法

2023-11-06 18:07:12 2

專利名稱：8－甲氧基－喹諾酮羧酸類的製備方法
技術領域：
本發明涉及8-甲氧基-喹諾酮羧酸類化合物的製備方法。
8-甲氧基-喹諾酮羧酸類化合物是對格蘭氏陰性和格蘭氏陽性細菌具有良好抗菌作用的抗生素。這些抗生素例如1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹喹羧酸(INNgatifloxacin，EP-A-230 295)和1-環丙基-7-([S，S]-2，8-二氮雜雙環[4．3．0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹諾酮羧酸鹽酸鹽一水合物(Bay 12-8039，EP-A-350 733)都是在8-位具有甲氧基。
這些高效抗菌的喹諾酮羧酸通常是在喹諾酮羧酸的7-位上具有雜單環或雜雙環胺基團。這些環胺基團一般可通過相應的7-滷代-喹諾酮羧酸與相應的胺進行親核取代來製備。從原理上說，8-烷氧基基團可在引入7-位的環胺基團之前或之後引入。EP-A-350 733描述了上述Bay 12-8039的外消旋甜菜鹼的製備，該製備是由EP-A-241 206(製備6)所述製備的相應8-甲氧基化合物為原料，通過與相應的外消旋胺進行親核取代反應完成的。類似地，EP-A-550 903(實施例19)描述了Bay 12-8039的對映體純的甜菜鹼可由8-甲氧基化合物與對映體純的胺進行親核取代反應製備。但是，所述的合成方法需要複雜的分離和用柱色譜方法純化，這對工業規模的生產是不實用的。在EP-A-591 808(實施例Z 19)中也使用了後一種方法。
在7-胺-取代的喹諾酮羧酸上引入8-烷氧基的另一種方法是在相應的7，8-二滷代原料的7-位上引入環胺基之後進行8-烷氧基取代。
EP-A-106 489描述了在7-位引入雜環取代基之後引入8-甲氧基取代基的方法，該方法包括在甲醇中和在叔丁醇鉀存在下，通過與相應的8-氟化合物的反應完成。但是，在此文獻所述與7-[2-[(甲氨基)-甲基]-4-噻唑]化合物的反應在回流狀態下需要24小時，不適合於工業化生產。另外，可以看出，某些喹諾酮羧酸化合物如上述的Bay 12-8039不能通過此方法製備，因為在回流24小時的轉化條件下不發生反應。
類似地，EP-A-230 295描述了以8-滷代-7-單環胺衍生物為原料，在甲醇中和在鹼金屬醇鹽存在下進行8-甲氧基取代的方法。但是，在此文獻實施例所述在甲醇鈉存在下進行的反應中，需要大約140-150℃的高溫，和需要很長的反應時間，並且反應需要在封閉的容器中和在壓力下進行。因此，通常不採用此方法生產8-甲氧基-喹諾酮羧酸。應用此反應製備上述Bay 12-8039時，如果使用甲醇為溶劑，反應70小時後仍然得不到最終產物。
如果相應的8-氟化合物與甲醇鈉的反應在四氫呋喃中進行，需要很長的反應時間(大於24小時)和甲醇鈉大大過量才能完成轉化。
與此類似，在EP-A-235 762中8-烷氧基衍生物是通過8-滷代-7-單環胺衍生物與鹼金屬醇鹽的反應製備的。另外，8-甲氧基喹諾酮羧酸的製備是通過在溶劑如DMI(WO93／22308，Chugai)中使鹼金屬醇鹽反應，在DMF或DMS0中與甲醇鈉反應(EP-A-342 675，Chugai)，與苯甲醇／氫化鈉反應(Research Disclosure，No．291097，1988)，在DMF中於80℃與甲醇鈉反應9小時(JP 03007283 Yoshitomi)，與甲醇和鹼反應(WO 90／06305，Dainippon)，與NaH／三氟乙醇在DMF中反應(WO 92／09579)，與甲醇鈉在甲醇中反應(JP 62252772)，於80℃與甲醇鈉／DMI反應(JP 05117238，Chugai)，以及在甲醇中與甲醇鈉反應(J．Med．Chem．，30，2163-2169)。
如果使用過量的鹼金屬醇鹽，在極性非質子惰性溶劑如DMF中進行的8-滷代化合物與鹼金屬醇鹽的反應確實會完全轉化。但是，把8-烷氧基喹諾酮羧酸的鹽從溶劑中分離出來是複雜的，並且實際上不可能實現工業化規模的生產。
因此，本發明的目的是尋求一種製備喹諾酮羧酸的8-甲氧基衍生物的方法，該方法要具有反應時間短，在大氣壓下操作，完全轉化和反應混合物容易精製的優點。
意想不到的是，通過使相應的8-滷代喹諾酮羧酸衍生物與(C1-C3)烷醇或苯甲醇和叔丁醇鈉或叔丁醇鉀或叔戊醇鈉或叔戊醇鉀在具有4-6個碳原子的脂族或環脂族醚的溶劑中反應可以得到8-甲氧基-喹諾酮羧酸，這一方法能夠滿足上述要求。
相應的，本發明提供了製備下式化合物的方法 其中R』和R」與其相連接的氮原子一起形成單或雙雜環，在所述環上還可以進一步的具有氮、氧或硫雜原子，並可被選擇取代，其中R1表示C1-C3烷基，FCH2-CH2-，環丙基，或表示各自可任選被滷素一至三取代的苯基或環丙基，R2表示C1-C3烷基或苄基，R3表示H，滷素，NH2，CH3，其特徵在於在(C1-C3)鏈烷醇或苯甲醇存在下，以具有4-6個碳原子的脂族或環脂族醚為溶劑，使下述通式的8-滷代-3-喹諾酮羧酸衍生物 其中Hal表示氟或氯，以及R1，R2，R3和 各自如上文定義，與下式化合物反應 其中M表示鈉或鉀，基團 形成單或雙雜環，在所述環上還可以進一步的具有氮、氧或硫雜原子，並可被選擇取代，環的組成R』和R」可以表示相同或不同環組分。在喹諾酮羧酸抗生素領域，喹諾酮羧酸骨架7-位上的這些單或雙環胺基團基本上是已知的。其實例可包括下述專利公開文件EP-A-523512、EP-A-230 295、EP-A-705 828、EP-A-589 318、EP-A-357 047、EP-A-588 166、GB-A-2 289 674、WO92／09579、JP 03-007 283、EP-A-241 206、EP-A-342 675、WO93／22 308和EP-A-350 733。在已知的胺基團中， 優選表示
特別優選的 表示 其中T表示-O-或-CH2-，和R4表示氫、C1-C3烷基、C2-C5氧代烷基、-CH2-CO-C6H5、-CH2CH2CO2R5、 5-甲基-2-氧代-1,3-氧雜環戊烯-4-基甲基、-CH=CH-CO2R5或-CH2-CH2-CN，其中R5表示氫或C1-C3烷基，以及式(a)包括立體異構體(b)-(e)的任何混合物。
下式 所述的相應胺在EP-A-550 903中已有描述，它們與相應的6，7，8-三滷代喹諾酮羧酸的反應可得到的本發明的方法所需要的原料。
具有4至6個碳原子的脂族或環脂族醚優選選自二甲氧基乙烷、二噁烷和四氫呋喃。
使用四氫呋喃可達到特別高的產率和短的反應時間。
在本發明的方法中，Hal優選表示氟。
(C1-C3)鏈烷醇優選是甲醇，也就是說，本發明的方法優選用於製備8-甲氧基化合物。
M優選是鉀，即反應優選用叔丁醇鉀或叔戊醇鉀進行，特別優選使用叔丁醇鉀。
以1當量下式化合物為基礎 優選使用1-3當量，特別優選1．1-1．3的(C1-C3)鏈烷醇或苯甲醇，和使用2-3當量，優選2．1-2．3當量的下式化合物 或 反應優選在20℃至溶劑的沸騰溫度，和在大氣壓下進行。本發明的方法特別適合用於製備下式化合物 其中R2表示C1-C3烷基或苄基。
在本發明中，於具有4至6個碳原子的脂族或環脂族醚溶劑之中，在C1-C3醇或苯甲醇存在下，優選使下式化合物 與下式化合物反應 其中M表示鈉或鉀。
該方法優選在二甲氧基乙烷、二噁烷、四氫呋喃或它們的混合物中進行。
特別優選的是該方法在四氫呋喃溶劑中進行。
(C1-C3)鏈烷醇優選是甲醇，即製備8-甲氧基化合物(Bay 12-8039)。
M優選是鉀。
以1當量下式化合物為基礎 優選使用1-3當量，特別優選1．1-1．3的(C1-C3)鏈烷醇或苯甲醇，和2-3當量，優選2．1-2．3當量的下式化合物 反應優選在20℃至溶劑的沸騰溫度，和在大氣壓下進行。本發明的方法特別適用於製備下式化合物 Bay 12-8039(甜菜鹼形式)本發明以四氫呋喃為溶劑，使下式化合物 與甲醇和叔丁醇鉀(優選)反應。以1當量下式化合物為基礎 優選使用1-3當量，特別優選1．1-1．3的甲醇，和使用2-3當量，優選2．1-2．3當量的叔丁醇鉀，反應優選在20℃至溶劑的沸騰溫度，和在大氣壓下進行。
事實上，本發明方法的特別有利之處是製備上述化合物的藥用鹽，例如鹽酸鹽，所述製備可採用特別簡單的方法，使得到的反應混合物與稀鹽酸混合，或者把反應混合物加入稀鹽酸，過濾分離得到的鹽，優選鹽酸鹽。這種鹽酸鹽的直接製備法優選用於製備下式化合物 (Bay 12-8039，鹽酸鹽)
進一步地，本發明的另一方面是上述化合物(Bay 12-8039，鹽酸鹽)可出人意料的用重結晶的方法由水或水／(C1-C3)鏈烷醇混合物中以高純度分離出來。對許多藥物應用而言，以此方法得到的化合物的純度是足夠的。優選用水或水／乙醇混合物進行重結晶。
意想不到的是，由上述關於鹽酸鹽的描述還可用簡單的方法以工業規模由上述鹽酸鹽得到特別穩定的下式一水合物 該化合物具有特殊的結晶結構，例如DE-A-1 95 46 249(相應於EP-A-789 390)所述，在40至60℃和80至120毫巴乾燥得到的產物。此乾燥優選在大約50℃和在大約100毫巴下進行。
上述定義中，(C1-C3)烷基或烷基通常表示例如甲基、乙基、丙基、異丙基基團。
在相應的脂族基團中特別優選的(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷基基團表示甲基。
實施例1用叔丁醇鉀製備1-環丙基-7-([S，S]-2，8-二氮雜雙環[4．3．0]壬-8-基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹諾酮羧酸鹽酸鹽用量50．0g(0．129mol)-環丙基-7-([S，S]-2，8-二氮雜雙環[4．3．0]壬-8-基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹諾酮羧酸(Bay z 7906)(按EP-A-550903實施例1製備)270．0ml THF6．2ml(0．155mol)甲醇159．1g(0．284mol)叔丁醇鉀溶液(濃度20％的THF溶液)128ml 水
38ml 濃鹽酸30ml 水60ml 乙醇110ml乙醇330ml水3×15ml 乙醇方法在氮氣中，將50．0g Bay z 7906於270ml THF和6．2ml甲醇中的溶液加入配備由攪拌器和溫度計的1000ml三頸園底燒瓶，加熱混合物，在大約60℃時用差不多5分鐘時間向其中加入80ml叔丁醇鉀溶液(濃度20％的THF溶液)，相當於1當量。得到黃色的懸浮液，慢慢地變得更粘稠，最後成為白色，回流攪拌該混合物15分鐘，懸浮液沒有變化。在回流狀態下，用5分鐘時間向其中加入其餘的叔丁醇鉀溶液。回流攪拌該混合物2．5小時，最後冷卻至室溫。
為了沉澱出鹽酸鹽，把128ml水和38ml濃鹽酸加入配備有攪拌器、轉速計數器和恆溫槽的雙夾套燒瓶中。冷卻下，在500rpm時，於大約20至22℃，於2小時內滴加上文得到的反應溶液，加入大約50ml後加入大約12．5mg Bay 12-8039作晶種。加完後，混合物於8℃攪拌大約30分鐘形成溶液。過濾混合物，濾餅先用30ml水，再用60ml乙醇洗滌，很容易過濾出沉澱的最終產物，在50℃減壓乾燥。
得到47．1g產物。
純化和一水合物的形成為了進行純化，把46．6g沉澱出的產物在回流下溶於110ml乙醇／330ml水，在2小時內使混合物冷卻至20至22℃，大約50℃下，在混合物中加入12．5mg Bay 12-8039晶種。晶種的結晶不溶解。混合物在20℃至22℃再攪拌1小時，過濾，濾餅用3×15ml乙醇洗滌，在50℃左右和100毫巴的壓力下乾燥，得到上述定義的Bay12-8039一水合物形式。
得到31．9g黃色結晶，其純度完全適合作為藥物應用。
實施例2用叔戊醇鉀製備1-環丙基-7-([S，S]-2，8-二氮雜雙環[4．3．0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹諾酮羧酸鹽酸鹽用量10．0g(25．7mmol)Bay z 7906，Pt．50178154ml THF1．24ml(30．8mmol) 甲醇35．6g(56．5mmol)叔戊醇鉀溶液(濃度20％的THF溶液)26．6ml 水7．6ml 濃鹽酸6．0ml 水12．0ml 乙醇方法將10g Bay z 7906加入54ml THF和1．24ml甲醇中，加熱混合物，從60℃起用差不多5分鐘時間向其中加入17ml叔戊醇鉀溶液(濃度20％的THF溶液)，相當於1當量。回流攪拌該混合物30分鐘。在回流狀態下，用5分鐘時間向其中加入其餘的叔戊醇鉀溶液。回流攪拌該混合物2．5小時，隨後冷卻至室溫。為了沉澱出鹽酸鹽，加入26．6ml水和7．6ml濃鹽酸，冷卻和在500rpm時，於大約20至22℃，滴加上文得到的反應溶液，加入大約9ml後加入大約Bay12-8039作晶種進行引晶。加完後，混合物於8℃攪拌大約30分鐘。形成懸浮液。過濾懸浮液，濾餅先用6ml水，再用12ml乙醇洗滌，在50℃減壓乾燥，得到8．6g產物。
用實施例1的方法純化，並轉化成一水合物的形式比較實施例在THF中Bay z 7906與甲醇鈉的反應用量50．0g(0．129mol)Bay z 79061040ml THF116．1g(0．645mol) 甲醇鈉溶液(濃度30％的甲醇溶液)49ml 濃鹽酸77ml THF38ml 水385ml水2×38ml 水
297ml 甲醇2×10ml甲醇68ml 乙醇34ml 水2×10ml乙醇方法在氮氣中，將50．0g Bay z 7906於1040ml THF和116．1g甲醇鈉(濃度30％的甲醇溶液)中的溶液加入配備由攪拌器和溫度計的2000ml三頸園底燒瓶，攪拌，混合物加熱回流，反應進程用HPLC檢測。
Bay z 7906(原料)的含量6小時後RF=56．5％；30小時後RF=11．7％；70小時後RF=1．4％。
回流攪拌70小時後，把混合物冷卻至10至15℃，用濃鹽酸把pH值調節至6．8至7．0(消耗48ml濃鹽酸)。用抽濾的方法過濾出沉澱，先用77ml THF，再用38ml水洗滌。
把潮溼的固體(108．2g)懸浮於385ml水，於20至25℃攪拌30分鐘，用抽濾的方法過濾出沉澱，用38ml水洗滌二次(過濾性能不好)。
在50℃減壓乾燥固體(40．4g)，回流溶解於297ml甲醇。
冷卻至10℃左右時，用抽濾的方法過濾出沉澱的結晶，用甲醇洗滌二次，每次10ml。
在50℃減壓乾燥固體(21．1g)，回流溶解於68ml乙醇和34ml水，冷卻至20至25℃後，攪拌混合物1小時，用抽濾的方法過濾出沉澱的結晶，用乙醇洗滌二次，每次10ml。在50℃減壓乾燥得到16．2g橘黃色結晶，將本發明實施例與比較實施例進行比較後表明，在THF中與甲醇鈉進行反應時即使反應70小時其產率還是比較低。
因此，本發明的方法，特別是在進行工業化規模生產時在產率、反應時間和易於精製方面都有顯著的優點。
權利要求
1．製備下述通式的3-喹諾酮羧酸衍生物的方法 其中R』和R」與其相連接的氮原子一起形成單或雙雜環，在所述環上還可以進一步的具有氮、氧或硫雜原子，並可被選擇取代，其中R1表示C1-C3烷基、FCH2-CH2-、環丙基，或表示各自可任選被滷素一至三取代的苯基或環丙基，R2表示C1-C3烷基或苄基，R3表示H、滷素、NH2、CH3，其特徵在於在(C1-C3)鏈烷醇或苯甲醇存在下，以具有4-6個碳原子的脂族或環脂族醚為溶劑，使下述通式的8-滷代-3-喹諾酮羧酸衍生物 其中Hal表示氟或氯，以及R1，R2，R3和 各自如上文定義，與下式化合物反應 其中M表示鈉或鉀。
2．按照權利要求1的方法，其特徵在於其中的溶劑選自二甲氧基乙烷、二噁烷和四氫呋喃。
3．按照權利要求2的方法，其特徵在於溶劑是四氫呋喃。
4．按照權利要求1-3任意一項的方法，其特徵在於Hal表示氟。
5．按照權利要求1-4任意一項的方法，其特徵在於(C1-C3)鏈烷醇是甲醇。
6．按照權利要求1-5任意一項的方法，其特徵在於M是鉀。
7．按照權利要求1-6任意一項的方法，其特徵在於以1當量下式化合物為基礎 使用1-3當量，優選1．1-1．3的(C1-C3)鏈烷醇或苯甲醇，和使用2-3當量，優選2．1-2．3當量的下式化合物
8．按照權利要求1-7任意一項的方法，其特徵在於反應是在20℃至溶劑的沸騰溫度，及在大氣壓下進行的。
9．按照權利要求1-8任意一項製備3-喹諾酮羧酸衍生物的方法，其中的基團 表示下述基團
10．按照權利要求1-8任意一項製備3-喹諾酮羧酸衍生物的方法，其中的基團 表示下述基團 其中T表示-O-或-CH2-，和R4表示氫、C1-C3烷基、C2-C5氧代烷基、-CH2-CO-C6H5、-CH2CH2CO2R5、 5-甲基-2-氧代．1，3-二氧雜環戊烯-4-基甲基、-CH=CH-CO2R5或-CH2-CH2-CN，其中R5表示氫或C1-C3烷基，以及式(a)包括立體異構體(b)-(e)的任意混合物。
11．製備下式化合物的方法， 其中R2表示C1-C3烷基或苄基，其特徵在於在具有4至6個碳原子的脂族或環脂族醚溶劑中，在C1-C3醇或苯甲醇存在下，使下式化合物 與下式化合物反應 其中M表示鈉或鉀。
12．按照權利要求11的方法，其特徵在於其中的溶劑選自二甲氧基乙烷、二噁烷和四氫呋喃。
13．按照權利要求11的方法，其特徵在於溶劑是四氫呋喃。
14．按照權利要求11的方法，其特徵在於(C1-C3)鏈烷醇是甲醇。
15．按照權利要求11的方法，其特徵在於M是鉀。
16．按照權利要求11的方法，其特徵在於以1當量下式化合物為基礎 使用1-3當量，優選1．1-1．3的(C1-C3)鏈烷醇或苯甲醇，和使用2-3當量，優選2．1-2．3當量的下式化合物
17．按照權利要求11的方法，其特徵在於反應是在20℃至溶劑的沸騰溫度，及在大氣壓下進行的。
18．按照權利要求11製備下式化合物的方法 其特徵在於以四氫呋喃為溶劑，使下式化合物 與甲醇和叔丁醇鉀反應。
19．按照權利要求18的方法，其特徵在於以1當量下式化合物為基礎 使用1-3當量，優選使用1．1-1．3的甲醇，和使用2-3當量，優選2．1-2．3當量的叔丁醇鉀。
20．按照權利要求18或19任意一項的方法，其特徵在於反應是在20℃至溶劑的沸騰溫度，及在大氣壓下進行的。
21．按照權利要求18-20任意一項製備下式化合物的方法 其特徵在於在反應之後使反應混合物與稀鹽酸混合，或將反應混合物加入稀鹽酸之中，以及過濾分離沉澱的鹽酸鹽。
22．純化權利要求21得到的下式化合物的方法 該方法是將其用水或水／(C1-C3)鏈烷醇混合物重結晶。
23．按照權利要求22的方法，其中是用水或水／乙醇混合物重結晶。
24．製備下式化合物的方法 該方法是將權利要求22或23得到的產物在40-60℃和在80-120毫巴的條件下乾燥。
25．按照權利要求24的方法，其中乾燥是在50℃左右和在大約100毫巴下進行的。
全文摘要
本發明涉及具有良好抗菌作用的抗生素8－甲氧基—喹啉羧酸類化合物的製備方法。
文檔編號C07D471/04GK1279683SQ98811444
公開日2001年1月10日 申請日期1998年11月12日 優先權日1997年11月24日
發明者R·格林格, K·莫爾斯, W·海爾曼, H·迪爾 申請人:拜爾公司