血糖值測定裝置及血糖值測定方法

2023-12-06 13:24:21

專利名稱：血糖值測定裝置及血糖值測定方法
技術領域：
本發明涉及無需採血即可測定生體中葡萄糖濃度的無侵襲式血糖值測定方法及裝置。
背景技術：
Hilson等人報導了向糖尿病患者靜脈注射葡萄糖後，臉和舌頭下面的溫度變化(非專利文獻1)。Scott等人對糖尿病患者和體溫調節的問題進行了論述(非專利文獻2)。根據這些研究結果，Cho等人提出了不用採血，通過測定溫度求出血液中葡萄糖濃度的方法及裝置(專利文獻1，2)。
另外，對於不用採血算出葡萄糖濃度正在進一步進行各種嘗試。例如，提出如下方法，用3個波長的近紅外光照射測定部位，檢測出透過光強度，同時檢測出體溫，求出吸光率的2次微分值的代表值，對應基於預先設定的基準溫度產生的體溫偏移修正上述代表值，求出與被修正的代表值相當的血糖濃度(專利文獻3)。還提供了在測定部位檢測體溫的同時進行加熱或冷卻，基於溫度變化瞬間的光照射測定減光度，而後測定形成減光度溫度依賴性原因的葡萄糖濃度裝置(專利文獻4)。另外報導了取參照光和照射試樣後透過光的輸出比，從輸出比的對數和體溫的1次式計算出葡萄糖濃度的裝置(專利文獻5)。
DiabeteMetabolisme，「Facial and sublingual temperaturechanges following intravenous glucose injection in diabetics」by R.M.Hilson andT.D.R.Hockaday，1982，8，15-19[非專利文獻2]Can.J.Physiol.Pharmacol.，「Diabetes mellitus andthermoregulation」，by A.R.Scott，T.Bennett，I.A.MacDonald，1987，65，1365-1376[專利文獻1]美國專利第5,924,996號公報[專利文獻2]美國專利第5,795,305號公報 特開平2000-258343號公報[專利文獻4]特開平10-33512號公報[專利文獻5]特開平10-108857號公報發明內容血液中的葡萄糖(血糖)在細胞內發生葡萄糖氧化反應，產生維持生物體必需的能量。特別是在基礎代謝的狀態，由於產生的能量大部分作為維持體溫用的熱能，故可以預想到血液中的葡萄糖濃度和體溫之間存在某種關係。但是，考慮到生病發燒，很明顯體溫也會由於血液中葡萄糖濃度以外的主要因素產生變動。以往，提出了不用採血通過測定溫度求出血液中葡萄糖濃度的方法，但很難說具有足夠的精度。
本發明目的是提供根據被檢測者的溫度數據、不進行採血地高精度地求出血液葡萄糖濃度的方法及裝置。
血糖通過血管系統特別是毛細血管提供給全身的細胞。在人體內存在複雜的代謝路徑，葡萄糖氧化實質上是血糖和氧反應，生成水、二氧化碳和能量的反應。這裡所說的氧是由血液供給細胞的氧，氧供給量由血液中的血紅蛋白濃度、血紅蛋白氧飽和度和血流量決定。另一方面，由於葡萄糖氧化在體內產生的熱量通過對流、熱輻射、傳導等方式被從身體奪走。我們認為體溫是由在體內的葡萄糖燃燒的能量生成量即生熱和散熱的平衡決定的，構思了如下模型(1)生熱量和散熱量視為相等。
(2)生熱量是血液中葡萄糖濃度和氧供給量的函數。
(3)氧供給量是由血液中血紅蛋白濃度、血液中血紅蛋白氧飽和度和毛細血管中的血流量決定的。
(4)散熱量主要是由熱對流和熱輻射決定的。
依據該模型，發現對體表進行熱測定，同時測定和血液中氧濃度有關的參數及和血流量有關的參數，採用這些測定結果可以高精度地求出血糖值，從而完成了本發明。作為實例之一，可以把人體的一部分例如指尖作為測定對象進行為求出上述參數的測定。與對流和輻射有關的參數可以通過對指尖進行熱測定求得。與血液中血紅蛋白濃度及血液中血紅蛋白氧飽和度有關的參數，可以依分光學方式測定血液中的血紅蛋白，通過結合氧的血紅蛋白和不結合氧的血紅蛋白比率求出。與血流量有關的參數可以通過測定來自皮膚的熱移動量求出。測定部上設有蓋，裝置不使用時將蓋閉合以保護測定部。
另外，測定過程中使用者開閉測定部的蓋時、或者從開始測定部的蓋就未正確地打開時，不能得到高精度的測定數據，也不能求出高精度的血液中葡萄糖濃度。進而，光學系統檢測信號強度會由於因環境溫度變化引起的光源的光量變化、光電二極體的靈敏度變化而發生變動。該變動會影響光學數據的測定並成為血糖值計算精度變差的主要原因，因此需要進行修正。通過控制蓋的開閉來防止錯誤測定、修正光學系統檢測信號強度，根據被檢測者的熱測定和光學測定數據可以無需採血、高精度地求得血液中葡萄糖濃度。
作為本發明的血糖值測定裝置的一例，其具有測定來自體表的多個溫度、得到用於計算出與來自上述體表的散熱有關的對流傳熱量和輻射傳熱量的信息的熱量測定部；得到與血液中氧量有關的信息的氧量測定部，其具有得到與血流量有關的信息的血流量測定部和得到血液中的血紅蛋白濃度、血紅蛋白氧飽和度的光學測定部；可以覆蓋上述光學測定部的自由開閉的蓋；檢測蓋的開閉的蓋開閉檢測部；存儲與多個溫度及血液中氧量各自對應的參數和血糖值的關係的存儲部；將由熱量測定部及氧量測定部輸入的多個測定值各自轉換成上述參數、並將上述參數適用於存儲在存儲部的關係中計算血糖值的計算部；顯示由計算部計算出的結果的顯示部；修正光學測定部輸出的光傳感器修正部。血流量測定部具有體表接觸部、鄰接體表接觸部而設置的第1溫度檢測器、測定離開體表接觸部的位置的溫度的第2溫度檢測器以及連接體表接觸部和第2溫度檢測器的熱傳導部件；光傳感器修正部具有由光學測定部的輸出計算出修正值的光學修正檢查部和利用光學修正檢查部計算出的修正值修正光學測定部的輸出的光學修正部。
作為本發明的血糖值測定裝置的另一例，其具有測定環境溫度的環境溫度測定器；接觸體表的體表接觸部；鄰接體表接觸部而設置的鄰接溫度檢測器；測定來自體表的輻射熱的輻射熱檢測器；連接體表接觸部而設置的熱傳導部件；鄰接熱傳導部件並且設置在離開體表接觸部的位置、檢測離開體表接觸部的位置的溫度的間接溫度檢測器；具有向體表接觸部照射至少2個不同波長的光的光源和光檢測器的光學測定部；可以覆蓋光學測定部的自由開閉的蓋；檢測蓋的開閉的蓋開閉檢測部；具有將鄰接溫度檢測器、間接溫度檢測器、環境溫度測定器、輻射熱檢測器及光檢測器各自的輸出分別轉換成參數的轉換部和預先存儲上述參數和血糖值的關係、並將上述參數適用於上述關係計算出血糖值的處理部的計算部；修正光檢測器的輸出的光傳感器修正部；顯示由計算部輸出的血糖值結果的顯示部。光傳感器修正部具有由光檢測器的輸出計算出修正值的光學修正檢查部和利用光學修正檢查部計算出的修正值修正光檢測器的輸出的光學修正部。
根據本發明，可以提供能夠以和以往的侵襲法同樣的精度求出血糖值的、可進行無侵襲式測定的血糖值測定裝置。


圖1是說明從體表向模塊的熱移動的模式圖；圖2是表示溫度T1和溫度T2的測定值的時間變化的圖；圖3是溫度T3的時間變化的測定例；圖4是圖示各種傳感器的測定值和由其導出的參數的關係的說明圖；圖5是本發明的無侵襲式血糖值測定裝置的俯視圖；圖6是測定部的詳細圖；圖7是表示裝置的功能塊的圖；圖8是表示裝置操作順序的圖；圖9是表示光學修正檢查處理的圖；圖10是設在蓋上的光學部件的詳細圖；圖11是本發明的無侵襲式血糖值測定裝置的側視圖；圖12是表示光學特性係數的例子的圖；圖13是表示光學特性係數的初始值的例子的圖；圖14是表示擴散反射率、光學系統強度、截距和斜率的各種關係的例子的圖；圖15是表示光學系統強度的變動量的閾值和有無修正的例子的圖；圖16是表示裝置內的數據處理流程的概念圖；圖17是本發明的葡萄糖濃度計算值和酶電極法的葡萄糖濃度測定值的繪製圖。
符號說明11…操作部；12…測定部；13…顯示部；15…手指放置部；16…輻射溫度傳感器部的開口端；17…接觸溫度傳感器部；18…光學傳感器部；19…光學部件；20…開蓋檢測用硬開關；21…金屬板；22…熱傳導部件；23…熱敏電阻；24…熱敏電阻；25…紅外線透鏡；26…紅外線透過窗；27…熱電檢測器；28…熱敏電阻；31，32…光纖維；33，34…光源；35…光電二極體；70…合蓋檢測用硬開關。
具體實施例方式
下面，參照附圖對本發明的實施方式進行說明。
首先，對具體的前述模型進行說明。考慮散熱量問題時，作為其主要因素的對流傳熱與環境溫度(室溫)和體表溫度之間的溫度差有關，依史蒂芬-玻耳茲曼定律，作為另一主要因素的輻射的散熱量，同體表溫度的4次方成比例。因而，知道來自人體的散熱量與室溫和體表溫度有關。另一方面，作為與生熱量有關的一個主要因素的氧供給量可表示為血紅蛋白濃度、血紅蛋白氧飽和度和血流量的乘積。
這裡，血紅蛋白濃度可以通過攜氧血紅蛋白和脫氧血紅蛋白的摩爾吸光係數相等的波長(等吸光波長)的吸光率來測定。血紅蛋白氧飽和度可通過測定上述等吸光波長的吸光率、以及攜氧血紅蛋白與脫氧血紅蛋白的摩爾吸光係數的比率是已知的至少另外一種波長的吸光率後，通過求解聯立方程來測定。即，血紅蛋白濃度和血紅蛋白氧飽和度可以通過測定最少2個波長的吸光率得到。
剩下的是血流量。血流量可以通過各種方法測定，下面對其測定方法的一個例子進行說明。
圖1是說明在具有某程度熱容量的固體模塊接觸體表一定時間後離開時，從體表到模塊的熱移動的模型圖。模塊材質可以用塑料等樹脂，例如氯乙烯。這裡，著眼於模塊和體表接觸部分的溫度T1的時間變化，及在模塊上部離開體表的位置的溫度T2的時間變化。血流量可以主要通過追蹤溫度T2(在模塊上的離開體表一定空間的點的溫度)的時間變化來推定。下面詳細地說明。
模塊和體表接觸前，模塊的2個點的溫度T1、T2和室溫Tr相等。當體表溫度Ts比室溫Tr高時，如果模塊和體表接觸，溫度T1由於從皮膚的熱移動迅速上升，並接近體表溫度Ts。另一方面，由於傳導到模塊內的熱量從固體模塊表面放熱，溫度T2比T1減弱，並且穩定上升。溫度T1、T2的時間變化依賴於從體表到模塊的熱移動量。從體表到模塊的熱移動量取決於流在皮膚下的毛細血管中的血流量。要是把毛細血管看作熱交換器，從毛細血管到周圍的細胞組織的傳熱係數可以作為血流量的函數被給出。因而，通過追蹤溫度T1、T2的時間變化，如果測定了從體表到模塊的熱移動量，就可以推定從毛細血管到細胞組織的熱傳遞量，並可以由此推定血流量。因此，通過時間方式追蹤T1、T2的溫度變化，如果測定了從體表到模塊的熱移動量，就可以推定從毛細血管到細胞組織的熱傳遞量，並由此可以推定血流量。
圖2是表示在模塊中和體表接觸部分的溫度T1及離開體表接觸位置的模塊上的位置的溫度T2的測定值的時間變化的圖。模塊和體表接觸時T1測定值迅速上升，分離時緩慢下降。
圖3表示通過輻射溫度檢測器測定的溫度T3的測定值時間變化。由於作為溫度T3測定來自體表的輻射的溫度，因此要比其他傳感器對溫度變化反應敏感。由於輻射熱以電磁波傳播，可以在瞬間傳達溫度變化。因此，例如，如下面圖6所示，如果將輻射溫度檢測器放置在靠近應檢測來自體表的輻射熱的模塊與體表接觸的位置的話，就能夠從溫度T3的變化可以檢測出模塊和體表的接觸開始時刻tstart及接觸結束時刻tend。例如，如圖3所示設定溫度閾值，將超過閾值時設定為接觸開始時刻tstart，將從閾值開始下降時設定為接觸結束時刻tend。溫度閾值例如設定為32℃等。
接著，通過S型曲線例如邏輯曲線使時刻tstart和時刻tend之間的T1測定值近似。邏輯曲線採用溫度為T、時刻為t的下式表示。
T=b1+cexp(-at)+d]]>可以通過採用非線性最小二乘法求得係數a，b，c，d使測定值近似。對求得的近似式，把T從時刻tstart到時刻tend積分的值作為S1。
同樣，由T2測定值算出積分值S2。這時，(S1-S2)越小，意味著從手指表面到T2位置的熱移動量越大。另外，手指接觸時間tCONT(＝tend-tstart)越長，(S1-S2)越大。由此，把a5作為比例係數，把a5/(tCONT×(S1-S2))作為表示血流量的參數X5。
基於以上說明，為通過前述模型求出血液中葡萄糖濃度，需要知道室溫(環境溫度)、體表溫度、和體表接觸的模塊的溫度變化、來自體表的輻射的溫度及最少2個波長的吸光率等必要的測定量。
圖4是圖示各種傳感器的測定值和由此導出的參數的關係的說明圖。準備和體表接觸的模塊，通過在其2處設置有2個溫度傳感器測定2種溫度T1和T2的時間變化。另外，測定體表的輻射溫度T3和室溫T4。以與血紅蛋白的吸收有關的至少兩種波長測定吸光率A1、A2。由溫度T1、T2、T3、T4得到與血流量有關的參數。由溫度T3得到與輻射傳熱量有關的參數，由T3和T4得到與對流傳熱量有關的參數。另外，由吸光率A1得到與血紅蛋白濃度有關的參數，由吸光率A1和A2得到與血紅蛋白氧飽和度有關的參數。
接著，依據本發明的原理對實現無侵襲式血糖值的具體裝置結構進行說明。
圖5是本發明的無侵襲式血糖值測定裝置的俯視圖。該裝置中作為體表使用指尖肚的皮膚，也可以使用其它體表。
在裝置上面，設有操作部11，放置作為測定對象的手指的測定部12，顯示測定結果、裝置狀態和測定值等的顯示部13。在操作部11中，配置有進行裝置操作用的4個按鈕11a～11d。在測定部12中，設有蓋14，打開蓋14(圖表示開蓋的狀態)，存在具有橢圓形圓周的手指放置部15。在手指放置部15中，有輻射溫度傳感器的開口端16、接觸溫度傳感器部17和光學傳感器部18。
圖6是表示測定部的詳細情況的圖，(a)是俯視圖，(b)是其XX截面圖，(c)是其YY截面圖。
首先，對本發明的無侵襲式血糖值測定裝置的溫度測定進行說明。在被檢測部(指尖肚)接觸的部分設置有熱傳導率高的材料例如用金做的薄金屬板21，以傳熱方式連接到該金屬板21上的比金屬板21熱傳導率低的材料，例如由聚氯乙烯形成的棒狀的熱傳導部件22伸到裝置內部。作為溫度傳感器，設有作為測定金屬板21的溫度並且構成同被檢測部鄰接的溫度檢測器的熱敏電阻23，及作為測定僅僅距離金屬板21一定距離的熱傳導部件部分的溫度並且構成間接檢測同被檢測部的溫度檢測器的熱敏電阻24。在可以看透放置在手指放置部15的被檢測部(指尖肚)的裝置內部位置設置有紅外線透鏡25，在紅外線透鏡25的下方通過紅外線透過窗26設置有熱電檢測器27。另外，靠近熱電檢測器27設置有另一熱敏電阻28。
這樣測定部的溫度傳感器部具有4個溫度傳感器，測定下面的4種溫度。
(1)手指表面的溫度(熱敏電阻23)T1(2)熱傳導部件的溫度(熱敏電阻24)T2(3)手指的輻射溫度(熱電檢測器27)T3(4)室溫(熱敏電阻28)T4接著，對光學傳感器部18進行說明。光學傳感器部是為了求出氧供給量而測定必要的血紅蛋白濃度和血紅蛋白氧飽和度。要測定血紅蛋白濃度和血紅蛋白氧飽和度，需要測定最少2個波長下的吸光率，圖6(c)表示通過2個光源33，34和1個檢測器35進行2個波長測定的結構例子。
2個光纖維31，32的端部位於光學傳感器部18中。光纖維31是光照射用的光纖維，光纖維32是接受光用的光纖維。如圖6(c)所示，光纖維31和形成支線的纖維31a，31b連接，在其末端設置有2個波長的發光二極體33，34。在接受光用的光纖維32的末端設置有光電二極體35。發光二極體33發射出波長810nm的光，發光二極體34發射出波長950nm的光。波長810nm是攜氧血紅蛋白和脫氧血紅蛋白的摩爾吸光係數相等時的等吸光波長，波長950nm是攜氧血紅蛋白和脫氧血紅蛋白的摩爾吸光係數的差值大時的波長。
圖7表示裝置的功能塊圖。該裝置由電池41驅動。作為微處理器55的外圍電路，具有模數轉換器AD1～AD5、液晶顯示器13、RAM42、IC卡43、實時時鐘45，它們各自通過總線44被微處理器55所訪問。另外，按鈕11a～11d各自和微處理器55連接。
由溫度傳感器和光學傳感器構成的傳感器部40測得的信號進入對應各信號而設置的模數轉換器AD1～AD5，被轉換成數位訊號。微處理器55內部裝有存儲軟體的ROM56、蓋開閉檢測部57、光學修正檢查部58和光學修正部59。光學修正檢查部58和光學修正部59構成光學傳感器修正部60。蓋開閉檢測部57檢測蓋的開閉狀態，必要時在液晶顯示器13上顯示信息。光學修正檢查部58如後所述，使用傳感器部40測定光學系統強度，計算出光學特性係數。然後由上述光學特性係數和從IC卡43讀取的初始值的光學特性係數求出變動量。進行變動量的閾值判定，需要修正時，計算出修正值並存儲在RAM42中。當上述光學修正檢查部58得到的修正值存儲在RAM42時，光學修正部59從RAM42讀取修正值，並針對測定的測定值計算出修正後的測定值。
圖8表示裝置的操作順序。如果按下操作部的按鈕接通裝置的電源，則啟動檢測程序自動地檢測電子電路，隨後在液晶顯示器上顯示產品名稱、等待按鍵輸入。首先在測定前按下按鈕11d，進行光學修正檢查。圖9表示光學修正檢查的流程。先是通過蓋開閉檢查處理，即在閉合蓋14的狀態向設置在蓋14內側的例如由矽橡膠構成的反射率為70％的光學部件19照射光，通過將光檢測器受光的測定值與預先存儲在存儲器例如IC卡43中的基準值相比較，以確定蓋的閉合狀態。
如圖10所示，在作為蓋14和光學部件19的接觸部的光學部件19的背面塗布例如黑體塗料那樣的塗料71。通過塗布塗料71，可以吸收透過光學部件19內部的光、抑制蓋14內部的反射，從而將光學部件19表面的反射率保持一定。通過使用上述光學部件19，可以正確地測定光學系統強度。
另外，在閉合蓋14的狀態，不向設置在蓋14內側的光學部件19照射光，通過將光檢測器受光的測定值(基數值)與預先存儲在存儲器例如IC卡43中的基數的基準值相比較，會確定為蓋的打開狀態。此時，例如使用以下的條件判斷蓋的開閉狀態。但是，不開室內的燈、在很暗的室內進行測定時，也可以用以下的條件(3)代替以下的條件(2)。另外，也可以用以下的條件(4)代替以下的條件(1)。
(1)基準值×0.9≤測定值≤基準值×1.1時，判斷為蓋閉合；(2)不滿足(1)的條件、並且(基數的基準值)×1.1＜測定值(基數值)時，判斷為蓋打開；(3)如圖11所示，設置有檢測蓋打開的硬開關20(如果蓋14打開，蓋14旋轉形成按壓開關20的結構)，檢測到硬開關20壓下時，判斷為蓋打開；(4)如圖11所示，設置有檢測蓋閉合的硬開關70(如果蓋14閉合，則會形成開關70被按壓的結構)，檢測到開關70壓下時，判斷為蓋閉合；(5)不符合上述(1)到(4)的任何條件時，發生錯誤。
蓋閉合時，通過下面的光學系統強度測定處理，進行各波長的強度測定。但是，當蓋未閉合時，在液晶顯示部顯示「請閉合蓋」，向操作者提示閉合蓋。操作者閉合蓋，在液晶顯示部顯示「請閉合蓋」時如果按下按鈕11d，則進行光學系統強度測定處理。
在光學系統強度測定處理中，進行光源33、34發光時的強度測定(通常測定)和光源33、34不發光時的強度測定(偏移測定)。由光學系統強度測定處理的結果計算出測定值的平均值和偏移值。
接著，用光學系統強度變動計算處理算出光學系統強度的變動量。在光學系統強度變動計算處理中，由通過光學系統強度測定處理計算出的測定值的平均值和偏移值計算出如圖12例所示的光學特性係數。該光學特性係數是將光學部件19的擴散反射率標準化為1、由測定數據計算出的斜率(b)和截距(a)。另外，如圖13例所示，用光學部件19預先測定並計算出的光學特性係數的初始值的斜率(b0)和截距(a0)存儲在存儲器例如IC卡43中。圖14表示擴散反射率、光學系統強度、截距和斜率的各種關係。光學系統強度與擴散反射率、截距、斜率存在一次式的關係。由上述的初始值和測定值的光學特性係數，計算出變動量。按下式計算出該變動量。
變動量(i)＝測定值(a(i)+b(i))/初始值(a0(i)+b0(i))i＝1～2在圖12和圖13的例子中，各波長的變動量被計算如下。
810nm的變動量(1)＝0.9940970950nm的變動量(2)＝0.9792784接著，用修正檢查處理進行上述各個計算出的變動量的閾值判定，選擇是否需要修正及處理內容。圖15表示閾值範圍和處理內容的例子。光學系統強度的變動量符合0.99≤變動量(i)≤1.01時，由於不進行修正，可以不進行修正值設定處理。光學系統強度的變動量符合1.01＜變動量(i)≤1.5、或者0.7≤變動量(i)＜0.99時，由於需要進行修正，因此進行修正值設定處理。光學系統強度的變動量符合1.5＜變動量(i)時、或者變動量(i)＜0.7時，由於超出了修正範圍，不進行下面的修正值設定處理，在液晶顯示部顯示錯誤而終止測定。
在圖12和圖13的例子中，由於810nm的變動量(1)符合0.99≤變動量(1)≤1.01，因此不進行修正值設定處理。由於950nm的變動量(2)符合0.7≤變動量(2)＜0.99，因此需要進行修正值設定處理。
在修正值設定處理中，將修正光學系統強度用的修正值的計算和其修正值存儲在存儲器例如RAM42中。修正值的計算按下式進行。
修正值GG(i)＝b0(i)/b(i)修正值OO(i)＝a0(i)-b0(i)×a(i)/b(i)在圖12和圖13的例子中，對應950nm的修正值G和O，計算如下。
修正值G(2)＝1.0208667723修正值O(2)＝0.1391778795回到圖8，在光學修正檢查處理後，接著為了進行正確的測定，需要測定部的蓋14處於打開的狀態，因此要進行蓋開閉檢查處理。蓋閉合時，在液晶顯示部顯示「請打開蓋」，提示操作者打開蓋。要是可以確認蓋已打開，接著在預測定處理中以間隔0.1秒進行某特定時間的測定，取得數據。而且，在各0.1秒間取得數據的同時也進行蓋開閉檢查處理。可以確認蓋閉合時，中止測定，在液晶顯示部顯示錯誤。如果蓋14沒有閉合，某特定時間的預測定處理結束後，接著在液晶顯示部顯示「請放置手指」。如果將手指放置在手指放置部15，一邊在液晶顯示部會顯示倒計時，一邊進行本測定處理。經過某特定時間，倒計時結束，本測定處理也終止，接著在液晶顯示部會顯示「請移開手指」。如果從手指放置部15移開手指，接著在後測定處理中，以間隔0.1秒進行某特定時間的測定，取得數據。另外，在各0.1秒間，取得數據的同時也進行蓋開閉檢查處理。測定過程中蓋閉合時，測定會中止，並顯示錯誤。如果蓋14沒有閉合，某特定時間的後測定處理結束後，接著進行光學修正處理。
當在光學修正檢查處理的修正值設定處理中設定了修正值時，可以進行光學修正處理。從RAM42讀取在上述修正值設定處理中計算而求出的修正值G和O，使用下式對測定的測定值求出修正後的測定值。
修正後測定值(i)＝O(i)+G(i)×測定值(i)在圖12和圖13的例子中，測定值(2)為例如474.574648mV時，修正後的測定值計算如下。
修正後測定值(2)＝484.616667mV光學修正處理終止後，在液晶顯示部顯示「數據處理中」，使用修正後測定值的數值進行數據處理。當在光學修正檢查處理的修正值設定處理中沒有設定修正值時，則不進行光學修正處理，在液晶顯示部顯示「數據處理中」，直接使用沒有進行修正的測定值進行數據處理。
數據處理終止後，在液晶顯示部顯示血糖值。此時顯示的血糖值和日期、時間一起存儲在IC卡中。讀取顯示的血糖值後，按下操作部的按鈕11d，裝置在約一分鐘後開始下面的測定的光學修正檢查處理。
這樣通過進行蓋開閉檢查處理可以防止錯誤測定，取得高精度的溫度和光的測定數據。進而，通過進行光學修正檢查處理和光學修正處理，可以測定穩定的光學系統強度，即使多次測定也可以得到穩定的數據，從而可以計算出更高精度的血糖值。
回到圖6，對測定時的測定部的運作進行說明。2個發光二極體33，34分時地發光，由發光二極體33，34發出的光通過光照射用光纖維31照射到被檢測者的手指上。照射到手指的光在手指的皮膚反射，射入接受光用光纖維32中通過光電二極體35被檢測出。照射到手指的光在手指的皮膚反射時，一部分光通過皮膚侵入組織內部，由毛細血管中流著的血液中的血紅蛋白所吸收。光電二極體35的測定數據為反射率R，吸光率用log(1/R)來近似地計算。通過波長810nm和波長950nm的光各自進行照射，各自測定R值，並且求出log(1/R)，來測定波長810nm的吸光率A1和波長950nm的吸光率A2。
假設脫氧血紅蛋白濃度為[Hb]，攜氧血紅蛋白濃度為[HbO2]，用下式表示吸光率A1和吸光率A2。
A1=a([Hb]AHb(810nm)+[HbO2]AHbO2(810nm))]]>=a([Hb]+[HbO2])AHbO2(810nm)]]>A2=a([Hb]AHb(950nm)+[HbO2]AHbO2(950nm))]]>=a([Hb]+[HbO2])((1-[HbO2][Hb]+[HbO2])AHb(950nm)+[HbO2][Hb]+[HbO2]AHbO2(950nm))]]>AHb(810nm)和AHb(950nm)、AHbO2(810nm)和AHbO2(950nm)分別為脫氧血紅蛋白、攜氧血紅蛋白的摩爾吸光係數，在各波長下為已知。a為比例係數。可以從上式求出血紅蛋白濃度([Hb]+[HbO2])、血紅蛋白氧飽和度{[HbO2]/[Hb]+[HbO2]}如下。
[Hb]+[HbO2]=A1aAHbO2(810nm)]]>[HbO2][Hb]+[HbO2]=A2AHbO2(810nm)-A1AHb(950nm))A1(AHbO2(950nm)-AHb(950nm))]]>另外，這裡對通過2個波長的吸光率測定對測定血紅蛋白濃度和血紅蛋白氧飽和度的例子進行了說明，但也可通過用3個以上波長測定吸光率，來降低阻礙成分的影響，提高測定精度。
圖16是表示裝置中的數據處理的流程的概念圖。在該例子的裝置中，存在由熱敏電阻23、熱敏電阻24、熱電檢測器27、熱敏電阻28和光電二極體35組成的5個傳感器。由於以光電二極體35測定波長810nm的吸光率和波長950nm的吸光率，故在裝置中輸入6種測定值。
5種模擬信號各自經過A1～A5的放大器，通過AD1～AD5的模數轉換器進行數字轉換。由進行數字轉換後的值計算參數xi(i＝1，2，3，4，5)。具體地xi表示如下(a1～a5是比例係數)。

和熱輻射成比例的參數x1＝a1×(T3)4和熱對流成比例的參數x2＝a2×(T4-T3)和血紅蛋白濃度成比例的參數x3=a3(A1aAHbO2(810nm))]]>和血紅蛋白氧飽和度成比例的參數x4=a4(A2AHbO2(810nm)-A1AHb(950nm))A1(AHbO2(950nm)-AHb(950nm)))]]>和血流量成比例的參數x5=a5(1tCONT(S1-S2))]]>接著，根據由實際的多數健康者及糖尿病患者的數據得到的參數xi的平均值和標準偏差計算出標準化參數。通過下面的公式由各參數xi計算標準化參數Xi(i＝1，2，3，4，5)。
Xi=xi-xiSD(xi)]]>x1參數xi參數的平均值SD(xi)參數的標準偏差取前述的5個標準化參數，進行為進行最終顯示的葡萄糖濃度的變換計算。在處理計算中必要的程序儲存在ROM中，該ROM安裝於裝在裝置裡的微處理器中。另外，在處理計算中必要的儲存區同樣地由安裝在裝置中的RAM(隨機存取儲存器)來保證。計算處理的結果顯示在液晶顯示器上。
在ROM中存儲了作為處理計算時必要的程序組成要素，特別是為求出葡萄糖濃度C的函數。該函數定義如下。首先，C用下面的式(1)表示。ai(i＝0，1，2，3，4，5)預先由多個測定數據決定。求ai的步驟如下。
(1)形成表示標準化參數和葡萄糖濃度C的關係的多重回歸式。
(2)由通過最小二乘法得到的式子求出和標準化參數有關的標準方程式(聯立方程式)。
(3)由標準方程式求出係數ai(i＝0，1，2，3，4，5)的值，代入多重回歸式中。
首先，做出表示葡萄糖濃度C和標準化參數X1，X2，X3，X4，X5關係的下面的回歸式(1)。
C＝∫(X1，X2，X3，X4，X5)＝a0+a1X1+a2X2+a3X3+a4X4+a5X5……(1)接著，為了求出和酶電極法的葡萄糖濃度值Ci的誤差最小的多重回歸式，採用最小二乘法。假設殘差的平方和為D，D用下式(2)表示。
D=i=1ndi2]]>=i=1n(Ci-f(Xi1,Xi2,Xi3,Xi4,Xi5))2]]>=i=1n{Ci-(a0+a1Xi1+a2Xi2+a3Xi3+a4Xi4+a5Xi5)}2...(2)]]>由於在以a0，a1，…，a5對式(2)偏微分等於零時，殘差的平方和D最小，從而得到下式。

Da0=-2i=1n{Ci-(a0+a1Xi1+a2Xi2+a3Xi3+a4Xi4+a5Xi5)}=0]]>Da1=-2i=1nXi1{Ci-(a0+a1Xi1+a2Xi2+a3Xi3+a4Xi4+a5Xi5)}=0]]>Da2=-2i=1nXi2{Ci-(a0+a1Xi1+a2Xi2+a3Xi3+a4Xi4+a5Xi5)}=0]]>Da3=-2i=1nXi3{Ci-(a0+a1Xi1+a2Xi2+a3Xi3+a4Xi4+a5Xi5)}=0]]>Da4=-2i=1nXi4{Ci-(a0+a1Xi1+a2Xi2+a3Xi3+a4Xi4+a5Xi5)}=0]]>Da5=-2i=1nXi5{Ci-(a0+a1Xi1+a2Xi2+a3Xi3+a4Xi4+a5Xi5)}=0...(3)]]>假設C，X1～X5的平均值各自為Cmean，X1mean～X5mean，由於Ximean＝0(i＝1～5)，由式(1)得到式(4)。
a0＝Cmean-a1X1mean-a2X2mean-a3X3mean-a4X4mean-a5X5mean＝Cmean.....(4)另外，標準化參數之間的變動·共變用式(5)表示，標準化參數Xi(i＝1～5)和C的共變用式(6)表示。
Sij=k=1n(Xki-Ximean)(Xkj-Xjmean)=k=1nXkiXkj(i,j=1,2,..5)---(5)]]>SiC=k=1n(Xki-Ximean)(Ck-Cmean)=k=1nXki(Ck-Cmean)(i=1,2,..5)---(6)]]>把式(4)(5)(6)代入式(3)進行整理，得到聯立方程式(標準方程式)(7)，通過解該方程求出a1～a5。
a1S11+a2S12+a3S13+a4S14+a5S15＝S1Ca1S21+a2S22+a3S23+a4S24+a5S25＝S2Ca1S31+a2S32+a3S33+a4S34+a5S35＝S3Ca1S41+a2S42+a3S43+a4S44+a4S45＝S4Ca1S51+a2S52+a3S53+a4S54+a5S55＝S5C......(7)用式(4)求出常數項a0。以上求得的ai(i＝0，1，2，3，4，5)在裝置製造時被儲存在ROM中。在利用裝置作實際測定中，通過把由測定值求出的標準化參數X1～X5代入回歸式(1)中，計算出葡萄糖濃度C。
下面給出葡萄糖濃度計算過程的具體例子。預先由對健康者及糖尿病患者測定的多個數據確定回歸式(1)的係數，把下面的葡萄糖濃度的計算式儲存在微處理器的ROM中。
C＝99.4+18.3×X1-20.2×X2-23.7×X3-22.0×X4-25.9×X5X1～X5是對參數x1～x5標準化後的參數。假定參數的分布是標準分布，標準化參數的95％取從-2到2之間的值。
以健康者的測定值作為一個例子，把標準化參數X1＝-0.06、X2＝+0.04、X3＝+0.05、X4＝-0.12、X5＝+0.10代入上述的式子中，得到C＝96mg/dl。另外，以糖尿病患者的測定值作為一個例子，把標準化參數X1＝+1.15、X2＝-1.02、X3＝-0.83、X4＝-0.91、X5＝-1.24代入上述的式子中，得到C＝213mg/dl。
以往的測定方法即酶電極法中，使通過採血得到的血液和試劑反應，由該反應測定產生的電子量，測定血糖值。下面對酶電極法的測定結果和本發明的一個實施例的測定結果進行陳述。以健康者的測定值為一個例子，在酶電極法的葡萄糖濃度為89mg/dl時，把同時刻通過本發明方法測定得到的標準化參數X1＝-0.06、X2＝+0.04、X3＝+0.05、X4＝-0.12、X5＝+0.10代入上述的式子中，得到C＝96mg/dl。另外，以糖尿病患者的測定值作為一個例子，在酶電極法的葡萄糖濃度為238mg/dl時，把同時刻通過本發明方法測定得到的標準化參數X1＝+1.15、X2＝-1.02、X3＝-0.83、X4＝-0.91、X5＝-1.24代入上述的式子中，得到C＝213mg/dl。由上述的結果，通過本發明方法可以高精度地求出葡萄糖濃度得到證實。
圖17是以縱軸為本發明方法的葡萄糖濃度的計算值，橫軸為酶電極法的葡萄糖濃度的測定值，針對多個患者繪製各自的測定值的圖。通過按照本發明方法測定氧供給量·血流量可以得到良好的相關(相關係數＝0.9324)。
權利要求
1.一種血糖值測定裝置，其特徵在於，其具有測定來自體表的多個溫度、得到用於計算出與來自所述體表的散熱有關的對流傳熱量和輻射傳熱量的信息的熱量測定部；得到與血液中氧量有關的信息的氧量測定部，其具有得到與血流量有關的信息的血流量測定部和得到血液中的血紅蛋白濃度、血紅蛋白氧飽和度的光學測定部；可以覆蓋所述光學測定部的自由開閉的蓋；檢測所述蓋的開閉的蓋開閉檢測部；存儲與所述多個溫度及所述血液中氧量各自對應的參數和血糖值的關係的存儲部；將由所述熱量測定部及所述氧量測定部輸入的多個測定值各自轉換成所述參數、並將所述參數適用於存儲在所述存儲部的所述關係中計算血糖值的計算部；顯示由所述計算部計算出的結果的顯示部；修正所述光學測定部輸出的光傳感器修正部；所述血流量測定部具有體表接觸部、鄰接所述體表接觸部而設置的第1溫度檢測器、測定離開所述體表接觸部的位置的溫度的第2溫度檢測器以及連接所述體表接觸部和所述第2溫度檢測器的熱傳導部件；所述光傳感器修正部具有由所述光學測定部的輸出計算出修正值的光學修正檢查部和利用所述光學修正檢查部計算出的修正值修正所述光學測定部的輸出的光學修正部。
2.根據權利要求1所述的血糖值測定裝置，其特徵在於，所述光學修正檢查部通過將由所述光學測定部中光源不發光時的輸出和光源發光時的輸出求出的特性係數與預先測定並存儲的初始值進行比較，計算出所述修正值。
3.根據權利要求1所述的血糖值測定裝置，其特徵在於，所述蓋開閉檢測部通過將所述光學測定部中光源發光時的輸出與預先設定的基準值進行比較，檢測所述蓋的開閉。
4.根據權利要求1所述的血糖值測定裝置，其特徵在於，所述蓋開閉檢測部具有在所述蓋閉合時被該蓋按壓的第1開關、以及在所述蓋打開時被該蓋按壓的第2開關。
5.根據權利要求1所述的血糖值測定裝置，其特徵在於，所述光學修正檢查部由所述蓋閉合時的所述光檢測器的輸出計算出修正值。
6.根據權利要求1所述的血糖值測定裝置，其特徵在於，所述蓋在背面具有反射體。
7.一種血糖值測定裝置，其特徵在於，其具有測定環境溫度的環境溫度測定器；接觸體表的體表接觸部；鄰接所述體表接觸部而設置的鄰接溫度檢測器；測定來自所述體表的輻射熱的輻射熱檢測器；連接所述體表接觸部而設置的熱傳導部件；鄰接所述熱傳導部件並且設置在離開所述體表接觸部的位置、檢測離開所述體表接觸部的位置的溫度的間接溫度檢測器；具有向所述體表接觸部照射至少2個不同波長的光的光源和光檢測器的光學測定部；可以覆蓋所述光學測定部的自由開閉的蓋；檢測所述蓋的開閉的蓋開閉檢測部；具有將所述鄰接溫度檢測器、所述間接溫度檢測器、所述環境溫度測定器、所述輻射熱檢測器及所述光檢測器各自的輸出分別轉換成參數的轉換部和預先存儲所述參數和血糖值的關係、並將所述參數適用於所述關係計算出血糖值的處理部的計算部；修正所述光檢測器的輸出的光傳感器修正部；顯示由所述計算部輸出的結果的顯示部；所述光傳感器修正部具有由所述光檢測器的輸出計算出修正值的光學修正檢查部和利用所述光學修正檢查部計算出的修正值修正所述光檢測器的輸出的光學修正部。
8.根據權利要求7所述的血糖值測定裝置，其特徵在於，所述光學修正檢查部通過將由所述光源不發光時的所述光檢測器的輸出和所述光源發光時的所述光檢測器的輸出而求出的特性係數與預先測定並存儲的初始值進行比較，計算出所述修正值。
9.根據權利要求7所述的血糖值測定裝置，其特徵在於，所述蓋開閉檢測部通過將所述光源發光時的所述光檢測器的輸出與預先設定的基準值進行比較，檢測所述蓋的開閉。
10.根據權利要求7所述的血糖值測定裝置，其特徵在於，所述蓋開閉檢測部具有在所述蓋閉合時被該蓋按壓的第1開關、以及在所述蓋打開時被該蓋按壓的第2開關。
11.根據權利要求7所述的血糖值測定裝置，其特徵在於，所述光學修正檢查部由所述蓋閉合時的所述光檢測器的輸出計算出修正值。
12.根據權利要求7所述的血糖值測定裝置，其特徵在於，所述蓋在背面具有反射體。
13.一種血糖值測定裝置，其特徵在於，其具有測定環境溫度的環境溫度測定器；接觸體表的體表接觸部；鄰接所述體表接觸部而設置的鄰接溫度檢測器；測定來自所述體表的輻射熱的輻射熱檢測器；連接所述體表接觸部而設置的熱傳導部件；鄰接所述熱傳導部件並且設置在離開所述體表接觸部的位置、檢測離開所述體表接觸部的位置的溫度的間接溫度檢測器；具有向所述體表接觸部照射至少2個不同波長的光的光源和光檢測器的光學測定部；在其背面具有用於所述光學測定部的校正的反射體、可以覆蓋所述光學測定部的開閉自由的蓋；檢測所述蓋的開閉的蓋開閉檢測部；具有將所述鄰接溫度檢測器、所述間接溫度檢測器、所述環境溫度測定器、所述輻射熱檢測器及所述光檢測器各自的輸出分別轉換成參數的轉換部和預先存儲所述參數和血糖值的關係、並將所述參數適用於所述關係計算出血糖值的處理部的計算部；顯示由所述計算部輸出的結果的顯示部。
14.根據權利要求13所述的血糖值測定裝置，其特徵在於，所述蓋開閉檢測部通過將所述光源發光時的所述光檢測器的輸出與預先設定的基準值進行比較，檢測所述蓋的開閉。
15.根據權利要求13所述的血糖值測定裝置，其特徵在於，所述蓋開閉檢測部具有在所述蓋閉合時被該蓋按壓的第1開關、以及在所述蓋打開時被該蓋按壓的第2開關。
16.一種血糖值測定方法，其特徵在於，其包括如下步驟確認具有產生多個波長的光的光源和光檢測器的光學測定部的測定用開口部被表面設有反射體的蓋閉合的步驟；所述光源不發光而檢測所述光檢測器的輸出，並將其作為第1測定值的步驟；依次發出所述多個波長的光而檢測所述光檢測器的輸出，並將其作為第2測定值的步驟；由所述第1測定值和第2測定值計算出各個波長的特性係數的步驟；分別將所述多個波長的各波長的所述特性係數與預先測定並存儲的初始值進行比較，當所述特性係數對所述初始值的變動量比預先設定的閾值大時，求出修正值並存儲的步驟；對位於所述測定用開口部的被檢測體由所述光源照射所述多個波長的光，分別對各波長測定所述檢測器的輸出，並將其作為第3測定值的步驟；當存儲修正值時，通過所述修正值對與各波長對應的所述第3測定值進行修正的步驟；使用根據所述修正值進行了修正的第3測定值求出與血紅蛋白濃度有關的信息和與血紅蛋白氧飽和度有關的信息的步驟。
17.根據權利要求16所述的血糖值測定方法，其特徵在於，在求出所述修正值並存儲的步驟後，還具有檢查所述蓋是否打開，若閉合則發出促使打開的指示的步驟。
18.根據權利要求16所述的血糖值測定方法，其特徵在於，所述多個波長的光為波長810nm的光和波長950nm的光。
19.根據權利要求16所述的血糖值測定方法，其特徵在於，所述特性係數是在以橫軸為擴散反射率、以縱軸為光檢測器的輸出的坐標系中，使所述反射體的擴散反射率為1而繪製的連結所述第1測定值和第2測定值的直線的截距和斜率。
20.根據權利要求19所述的血糖值測定方法，其特徵在於，對于波長i的光假設所述計算出的截距為a、斜率為b、其初始值為a0、b0時，通過式(a(i)+b(i))/(a0(i)+b0(i))評價所述變動量。
21.根據權利要求20所述的血糖值測定方法，其特徵在於，所述修正值由下式求出。修正值GG(i)＝b0(i)/b(i)修正值OO(i)＝a0(i)-b0(i)×a(i)/b(i)
22.根據權利要求21所述的血糖值測定方法，其特徵在於，由對應波長i的所述第3測定值M(i)根據下式求出修正後的測定值MM(i)。MM(i)＝O(i)+G(i)×M(i)
全文摘要
本發明涉及基於溫度測定以無侵襲方式進行血糖值測定的血糖值測定方法及裝置。其主要採用如下方案通過用血液中氧飽和度和血流量修正以溫度測定方式得到的無侵襲式血糖值測定值謀求測定數據的穩定化；在測定部中設有蓋，不使用裝置時閉合蓋而保護測定部；設有控制蓋開閉而防止錯誤測定的、修正光學系統的檢測信號強度的電路。
文檔編號A61B10/00GK1754505SQ20051000051
公開日2006年4月5日 申請日期2005年1月7日 優先權日2004年9月29日
發明者趙玉京, 金允玉, 服部英春, 三卷弘 申請人:株式會社日立製作所