新的2－(n－氰基亞氨基)噻唑烷－4－酮衍生物的製作方法

2023-10-26 06:33:52 2

專利名稱：新的2－(n－氰基亞氨基)噻唑烷－4－酮衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及具有優良降低甘油三酸酯作用及降低膽固醇作用的、預防及治療高血脂症及由其引起的疾病的新的2-(N-氰基亞氨基)噻唑烷-4-酮衍生物及其藥理上可容許的鹽。
背景技術：
在此之前，根據防疫學調查，明確了高膽固醇血脂症是冠狀動脈疾病的危險因素。進而，最近，又明確了高甘油三酸酯也是與高膽固醇血脂症並列的危險因素。
以往，作為高甘油三酸酯血脂症的第一選擇藥，很早就使用葡聚糖硫酸、煙酸衍生物和被稱為扎貝特系的藥劑，其中苯扎貝特係為人所知，與以往的扎貝特系的藥劑相比較，對於降低膽固醇也有強烈的作用。另外對於高膽固醇血脂症中，臨床上廣泛使用被稱為普伐他汀、西伐他汀等的他汀系的HMG-CoA還原酶阻斷劑。
一般，只是膽固醇值高時，是使用HMG-CoA還原酶阻斷劑，但是，膽固醇、甘油三酸酯兩方同時為高值時或者使用一劑的效果不顯著時往往是多劑並用。
本發明的目的在於提供對於降低血中的甘油三酸酯、甘油三酸酯及膽固醇具有更強力作用的新藥劑。
此外，雖然與本發明物質一部分類似的化合物，如託洛谷力他腙、吡洛谷力他腙為主的血糖降低劑已經公開，但是它們都是噻唑烷-2，4-二酮衍生物，是與本發明的結構不同的，另外在作用上，吡咯谷力他腙在高膽固醇血脂症兔子上，對於總膽固醇、甘油三酸酯沒有顯示出影響，所以完全認為是另外的化合物(第28次日本動脈硬化學會總會摘要No.024 1996年6月、大阪)。
發明的公開按照本發明提供了用通式I表示的2-(N-氰基亞氨基)噻唑烷-4-酮衍生物、其溶劑合物及其鹽作為有效成份的預防及治療高血脂及起因於它的疾病藥劑。 [式中，A環是直鏈或支鏈的碳數1～4的烷基、滷化烷基、R5O-基(其中R5表示氫原子或碳數1～4的烷基。)及可用滷素取代的苯環、縮合環或雜環；R1表示單鍵、氧原子、硫原子、次甲基、可用苯基取代的直鏈或支鏈的碳數1～4的亞烷基及亞烯基、R6-X(其中R6是直鏈或支鏈的碳數1～4的亞烷基及亞烯基、X表示氧原子、硫原子)、X-R6(R6、X與上述定義相同)、X-R6-X(R6、X與上述定義相同)、R6-X-R6(R6、X與上述定義相同)、-C(＝O)-NR7-或-NR7-C(＝O)-(其中R7表示氫原子或碳數1～4的烷基)；R2、R3相同或不同地表示氫原子、碳數1～4的烷基或芳烷基、R8O-基(R8表示氫原子、碳數1～4的烷基或芳烷基)或滷原子；R4表示氫原子、碳數1～4的烷基。]。
本發明者們為了達成上述的課題進行了銳意的研究，其結果，發現了用上述通式表示的新化合物具有優良降低血中甘油三酸酯作用及膽固醇作用，從而完成了本發明。
實施本發明的最佳方案這裡，作為其鹽的具體例可以舉出鈉、鉀、銨及低毒性的有機胺鹽。另外碳數1～4的烷基可舉出甲基、乙基、正丙基及異丙基、正丁基、叔丁基等。
碳數1～4的烷氧基可舉出甲氧基、乙氧基、正丙氧基及異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等。滷素一般是氟、氯、溴或碘。優選的是氟或氯。
A環的具體例可舉出苯、苯並二氧雜戊烯、苯並呋喃、苯並噻唑、芴、茚滿、吲哚滿、吡啶等。可以在任何的位置有取代基。
用通式I表示的化合物，特別優選的化合物如下2-(N-氰基亞氨基)-5-[(E)-4-苯乙烯基亞苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[(E)-4-(α-甲基苯乙烯基)亞苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[4-(苄氧基甲基)亞苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[(E)-4-(β-甲基苯乙烯基)亞苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[4-(3-苯基丙氧基)亞苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[4-(4-氯苯氧基)亞苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-(4-苯硫基亞苄基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[(E)-4-(2-氟苯乙烯基)亞苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[4-(2，5-二甲基苯氧基)亞苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-(4-苯乙基氧基亞苄基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[4-(2-苯基丙氧基)亞苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-(3-苯乙基氧基亞苄基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-(4-苄氧基亞苄基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[4-(5-氯苯並呋喃-2-基)亞苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[(E)-4-(4-甲氧基苯乙烯基)亞苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-(3-苯氧基亞苄基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[4-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基甲氧基)亞苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[4-(4-甲基苄氧基)亞苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[4-(4-氯苄氧基)亞苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[3-甲氧基-(E)-4-苯乙烯基亞苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-(2-苯乙基氧基亞苄基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-(4-苯氧基亞苄基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[3-(苄氧基)亞苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[4-(苄基硫基)亞苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-(4-苯乙基亞苄基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[4-[2-(4-氟苯基)乙氧基]亞苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[1-[(E)-4-(4-甲氧基苯乙烯基)苯基]亞乙基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-(4-苄氧基-2，5-二甲基亞苄基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[(E)-3-苯乙烯基亞苄基]噻唑烷-4-酮。
本發明的化合物都是文獻上沒有記載的新化合物，其可以用以下的方法製造。即，將用式II表示的2-(N-氰基亞氨基)噻唑烷-4-酮或其鹽與用式III表示的醛或酮化合物在乙醇、乙腈、二噁烷、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、吡啶、甲苯、二甲苯的溶劑中或無溶劑的條件下，在醋酸銨的存在下，室溫～200℃，優選的是70℃～150℃，混合攪拌10分鐘～10小時，通常是20分鐘～5小時後來製造的。
[式中，A環是直鏈或支鏈的碳數1～4的烷基、滷化烷基、R5O-基(其中R5表示氫原子或碳數1～4的烷基。)及可用滷素取代的苯環、縮合環或雜環；R1表示單鍵、氧原子、硫原子、次甲基、可用苯基取代的直鏈或支鏈的碳數1～4的亞烷基及亞烯基、R6-X(其中R6表示在直鏈或支鏈的碳數1～4的亞烷基及亞烯基、X表示氫原子、硫原子)、X-R6(R6、X與上述定義相同)、R6-X-R6(R6、X與上述定義相同)、X-R6-X(R6X與上述定義相同)、-C(＝O)-NR7-或-NR7-C(＝O)-(其中R7表示氫原子或碳數1～4的烷基)；R2、R3相同或不同地表示氫原子、碳數1～4的烷基或芳烷基、R8O-基(R8表示氫原子、碳數1～4的烷基或芳烷基)、或滷原子；R4表示氫原子、碳數1～4的烷基。]。
此外，得到的化合物存在E體和Z體2種的幾何異構體，但是在溶液中通過光或熱可以互相交換。
本發明的化合物，具有優良降低甘油三酸酯作用及降低膽固醇作用的、可以作為預防及治療高血脂症及由其引起的疾病的醫藥使用。
使用本發明的化合物及其藥理上可容許的鹽時可以直接地單獨地給藥。但是最好與通常的載體，賦形劑、稀釋劑溶解輔助劑等混合，作成片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、漿液劑、注射劑等形態經口或非經口進行給藥。
本發明化合物的給藥量是根據患者的症狀、年齡、體重等，或根據各個化合物活性的強度而變化，通常經口給藥時對於成人每日1次或數次給藥是10～400mg。
以下具體地說明本發明。
實施例12-(N-氰基亞氨基)-5-[(E)-4-苯乙烯基亞苄基]噻唑烷-4-酮的製造將2-(N-氰基亞氨基)噻唑烷-4-酮鉀鹽4.48g(0.025摩爾)、反式-4-芪羰基醛5.47g(0.026摩爾，1.05當量)、醋酸銨2.02g(0.026摩爾，1.05當量)、乙醇100ml的混合液加熱回流2小時。放冷後，加入乙醚，過濾取出鉀鹽，懸浮在50ml的丙酮中，加入濃鹽酸5ml及水250ml，過濾得到結晶，乾燥。得到的化合物的結構、收率及各種的數據表示在表1中。
實施例2～61與實施例1相同地得到表1的化合物。
得到的化合物的結構、收率及各種的數據表示在表1中。
此外，表1中的註解如下。
注1無溶劑、130℃下加熱10分鐘後，取出粗產物的可溶解氯仿部分，用矽膠色譜柱進行分離。
注2使用正丁烷作為溶劑。
注3E＝乙醇、DMF＝二甲基甲醯胺、I＝異丙醇、A＝丙酮、M＝甲醇、EA＝醋酸乙酯、H＝己烷。
注4溶劑；10％吡啶-d5/DMSO-d6。
表12-(氰基亞氨基噻唑烷)-4-酮衍生物 (續) (續) (續) (續) (續)
實施例622-(N-氰基亞氨基)-5-[(E)-4-苯乙烯基亞苄基]噻唑烷-4-酮鉀鹽(實施例1化合物的鉀鹽)的製造用65％異丙醇重結晶粗鉀鹽18.98g。得到10.87g的標題化合物。黃色粉末熔點＞300℃(65％異丙醇)IR3025，2180，1750，1590，1490，1420，1340，1290，1205，1180，960，820，745，540(KBr，cm-1)NMRδ＝7.25-7.55(6H，m)，7.55-7.85(6H，m)(ppm)(DMSO-d6)以下表示藥理試驗結果實施例63對於負荷果糖的高血脂白鼠(高甘油三酸酯血脂症模型)的作用參考日本藥理雜誌92卷175-180頁(1988)記載的方法，將SD白鼠按照體重層化法分組，在一周內使其自由地攝取75％果糖水溶液以代替飲水，作成高甘油三酸酯血脂症的模型。將藥物懸浮在3％阿拉伯膠水溶液中，在攝取果糖期間中，一日一次7日間，以30mg/kg的用量經口給藥。對照組及正常組是給與3％的阿拉伯膠水溶液。最終給藥2小時後，用乙醚麻醉，從腹部大動脈採血，測定血清中的甘油三酸酯的值、總膽固醇值。正常組的白鼠是自由地攝取通常的水。
得到的結果如表2所示。此外，降低率(％)是按照下式計算出的。

此負荷果糖高血脂的白鼠一般廣泛地用作高甘油三酸酯血脂症的評價模型。從結果上可以看出本發明化合物對血清甘油三酸酯的降低作用。
表2果糖負荷的高血脂白鼠(高甘油三酸酯血脂症模型)的甘油三酸酯的降低作用

(給藥量30mg/kg)實施例64對於膽固醇負荷的田鼠(高膽固醇血脂症模型)的作用參考藥理和治療23卷(suppl4)s 1047-1053頁記載的方法，對雄性Syrian田鼠，以1％膽固醇和10％椰子油(w/w)的添加飼料餵養3周，作成高膽固醇血脂症的模型。在給藥開始前，在乙醚麻醉下從眼窩靜脈叢採血，測定血清總膽固醇值，按其值均等地分組。正常組餵養普通食物。而後，將化合物No.1及苯扎貝特一日一次以15(只是實施例1的化合物)、30、60、120mg/kg的用量強制給藥7天。此外，在此期間繼續膽固醇的負荷。最終給藥4小時後，用心臟穿刺進行採血，用酶法測定血清的總膽固醇值和甘油三酸酯值。
得到的結果如表3所示。此外，總膽固醇值和甘油三酸酯值降低率(％)是按照下式計算出的。 從結果上可以看出本發明化合物對血清膽固醇及甘油三酸酯具有降低作用，比苯扎貝特的作用更強。
表3膽固醇負荷的高血脂田鼠的脂質下降作用 實施例65對於膽固醇負荷的田鼠(高膽固醇血脂症模型)的作用為了發現具有更強活性的化合物，以用量15mg/kg，與實施例64相同地進行試驗，測定本發明化合物的作用。
得到的結果如表4所示。此外，降低率(％)是按照下式計算出的。

表4膽固醇負荷的高血脂田鼠的脂質下降作用

(給藥量15mg/kg)以下顯示了安全性的結果。
實施例66單次試驗中的白鼠的急性毒性試驗對白鼠，將本發明的化合物2000nmg/kg(實施例1及10的化合物)單次強制經口給藥後進行2周間的一般症狀的觀察。其結果，任何一種的化合物都是3例生存3例。
實施例67突然變異誘發性試驗為了研究突然變異誘發性試驗，對於實施例1的化合物，使用老鼠傷寒沙門式菌TA100及TA98，進行復位突然變異性試驗。
在實施例1的化合物的處理組中，對於直接法(-s9mix)及代謝活性法(-s9mix)的任何菌株都沒有觀察到明確的復位突然變異菌落的增加，基因突然變異誘發性是陰性。
權利要求
1.用通式I表示的2-(N-氰基亞氨基)噻唑烷-4-酮衍生物、其溶劑合物及其藥學上可容許的鹽， [式中，A環是直鏈或支鏈的碳數1～4的烷基、滷化烷基、R5O-基(其中R5表示氫原子或碳數1～4的烷基)及可用滷素取代的苯環、縮合環或雜環；R1表示單鍵、氧原子、硫原子、次甲基、可用苯基取代的直鏈或支鏈的碳數1～4的亞烷基及亞烯基、R6-X(其中R6是直鏈或支鏈的碳數1～4的亞烷基及亞烯基、X表示氧原子、硫原子)、X-R6(R6、X與上述定義相同)、X-R6-X(R6、X與上述定義相同)、R6-X-R6(R6、X與上述定義相同)、-C(＝O)-NR7-或-NR7-C(＝O)-(其中R7表示氫原子或碳數1～4的烷基)；R2、R3相同或不同地表示氫原子、碳數1～4的烷基、R8O-基(R8表示氫原子、碳數1～4的烷基或芳烷基)或滷原子；R4表示氫原子、碳數1～4的烷基]。
2.如權利要求1所述的2-(N-氰基亞氨基)噻唑烷-4-酮衍生物、其溶劑合物及其藥學上可容許的鹽，其中A環是直鏈或支鏈的碳數1～4的烷基、滷化烷基、R5O-基(其中R5表示氫原子或碳數1～4的烷基)及可用滷素取代的苯、苯並二氧雜戊烯、苯並呋喃、苯並噻唑、芴、茚滿、吲哚滿、吡啶等。
3.如權利要求1所述的2-(N-氰基亞氨基)噻唑烷-4-酮衍生物、其溶劑合物及其藥學上可容許的鹽，其中A環是直鏈或支鏈的碳數1～4的烷基、滷化烷基、R5O-基(其中R5表示氫原子或碳數1～4的烷基)及可用滷素取代的苯環。
4.如權利要求1所述的2-(N-氰基亞氨基)噻唑烷-4-酮衍生物、其溶劑合物及其藥學上可容許的鹽，其中R1是次甲基或可用苯基取代的直鏈或支鏈的碳數1～4的亞烷基及亞烯基。
5.如權利要求1所述的2-(N-氰基亞氨基)噻唑烷-4-酮衍生物、其溶劑合物及其藥學上可容許的鹽，其中R1是氧原子或硫原子。
6.如權利要求1所述的2-(N-氰基亞氨基)噻唑烷-4-酮衍生物、其溶劑合物及其藥學上可容許的鹽，其中R1是單鍵。
7.如權利要求1所述的2-(N-氰基亞氨基)噻唑烷-4-酮衍生物、其溶劑合物及其藥學上可容許的鹽，其中R1是R6-X(其中R6是直鏈或支鏈的碳數1～4的亞烷基及亞烯基、X表示氧原子、硫原子)、X-R6(R6、X與上述定義相同)、X-R6-X(R6、X與上述定義相同)、R6-X-R6(R6、X與上述定義相同)。
8.如權利要求1所述的2-(N-氰基亞氨基)噻唑烷-4-酮衍生物、其溶劑合物及其藥學上可容許的鹽，其中R1是-C(＝O)-NR7-或-NR7-C(＝O)-(其中R7表示氫原子或碳數1～4的烷基)。
9.如權利要求1所述的2-(N-氰基亞氨基)噻唑烷-4-酮衍生物、其溶劑合物及其藥學上可容許的鹽，其中用權利要求1表示的化合物是從以下的化合物中選擇出來的2-(N-氰基亞氨基)-5-[(E)-4-苯乙烯基亞苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[(E)-4-(α-甲基苯乙烯基)亞苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[4-(苄氧基甲基)亞苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[(E)-4-(β-甲基苯乙烯基)亞苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[4-(3-苯基丙氧基)亞苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[4-(4-氯苯氧基)亞苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-(4-苯硫基亞苄基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[(E)-4-(2-氟苯乙烯基)亞苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[4-(2，5-二甲基苯氧基)亞苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-(4-苯乙基氧基亞苄基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[4-(2-苯基丙氧基)亞苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-(3-苯乙基氧基亞苄基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-(4-苄氧基亞苄基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[4-(5-氯苯並呋喃-2-基)亞苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[(E)-4-(4-甲氧基苯乙烯基)亞苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-(3-苯氧基亞苄基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[4-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基甲氧基)亞苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[4-(4-甲基苄氧基)亞苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[4-(4-氯苄氧基)亞苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[3-甲氧基-(E)-4-苯乙烯基亞苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-(2-苯乙基氧基亞苄基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-(4-苯氧基亞苄基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[3-(苄氧基)亞苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[4-(苄基硫基)亞苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-(4-苯乙基亞苄基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]亞苄基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[1-[(E)-4-(4-甲氧基苯乙烯基)苯基]亞乙基]噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-(4-苄氧基-2，5-二甲基亞苄基)噻唑烷-4-酮、2-(N-氰基亞氨基)-5-[(E)-3-苯乙烯基亞苄基]噻唑烷-4-酮。
10.用通式I表示的2-(N-氰基亞氨基)噻唑烷-4-酮衍生物的製造方法， [式中，A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8與上述定義相同]其特徵是將用式II表示的2-(N-氰基亞氨基)噻唑烷-4-酮或其鹽與用式III表示的醛或酮進行反應來製造的， [式中，A環是直鏈或支鏈的碳數1～4的烷基、滷化烷基、R5O-基(其中R5表示氫原子或碳數1～4的烷基)及可用滷素取代的苯環、縮合環或雜環；R1表示單鍵、氧原子、硫原子、次甲基、可用苯基取代的直鏈或支鏈的碳數1～4的亞烷基及亞烯基、R6-X(其中R6表示直鏈或支鏈的碳數1～4的亞烷基及亞烯基、X表示氫原子、硫原子)、X-R6(R6、X與上述定義相同)、X-R6-X(R6、X與上述定義相同)、R6-X-R6(R6、X與上述定義相同)、-C(＝O)-NR7-或-NR7-C(＝O)-(其中R7表示氫原子或碳數1～4的烷基)；R2、R3相同或不同地表示氫原子、碳數1～4的烷基或芳烷基、R8O-基(R8表示氫原子、碳數1～4的烷基或芳烷基)或滷原子；R4表示氫原子、碳數1～4的烷基]。
11.高血脂症治療劑，其中含有權利要求1～10中任一項所述的化合物作為有效成份。
全文摘要
本發明提供用通式Ⅰ表示的2－(N－氰基亞氨基)噻唑烷－4－酮衍生物、其溶劑合物及其藥學上可容許的鹽[式中,A環是直鏈或支鏈的碳數1～4的烷基、滷化烷基、R
文檔編號C07D277/74GK1333762SQ99815448
公開日2002年1月30日 申請日期1999年11月12日 優先權日1999年11月12日
發明者米田文郎, 大出博功, 渡部真由美, 安藤敬, 安佐拓哉, 上垣祐子 申請人:株式會社富吉摩託普拉澤茲