一種水飛薊賓二偏琥珀酸酯鹽的磷脂複合物、其製備方法和用途的製作方法

2023-10-04 18:25:29 3

專利名稱：一種水飛薊賓二偏琥珀酸酯鹽的磷脂複合物、其製備方法和用途的製作方法
技術領域：
本發明屬於醫藥領域，特別是涉及含活性成分水飛薊賓二偏琥珀酸酯鹽的磷脂復 合物，該複合物的具體特徵為在增加水溶性的同時明顯改善其脂溶性，提高其生物利用度， 在保肝護肝方面發揮更好的療效。
背景技術：
近年來，隨著人們生活水平的提高和飲食結構的變化，我國脂肪肝發病率已接近 B肝病毒攜帶率，並呈明顯上升趨勢。其中，30 40歲的男性是脂肪肝患者大軍中的「主 力」，基本佔到全部脂肪肝患者的1/4。據估計，現在脂肪肝發病率較20世紀80年代以前 增加了 30倍左右。據報導15%脂肪肝患者會發展成肝硬化，3%的脂肪肝患者會死於肝衰 竭。因此脂肪肝及早預防和治療具有非常重要的意義。肝炎是指由於不同病因的肝臟炎症，日常生活中病毒性肝炎最常見，它具有發病 率高，病程長，病勢反覆性強，危害性大的特點，若不進行及時治療，有轉變為肝硬化及肝癌 的可能。我國又是肝炎高發的國家，據統計，我國有超過1.2億人感染B肝病毒，慢性B肝 病人約3000萬，3800萬人攜帶C肝病毒，僅從B肝病毒攜帶者的數字來說，差不多佔國民 十分之一。目前，雖然肝病藥物種類很多，但尚無一種藥物能真正殺滅B肝病毒。目前多採用 抑制病毒複製、或改善症狀、控制病情發展兩種治療思路。前者雖然能快速抑制病毒複製， 但存在長期用藥風險。如肝病一線藥物拉米夫定雖可以將B肝病毒抑制在較低水平(DNA < IO3拷貝/ml)，但需要長期用藥(通常2-3年)，並不能隨意停用，不僅費用高昂，而且長 期用藥直接導致部分患者B肝病毒出現耐藥變異株，病情更趨複雜。因此，研製一種能有效 改善肝病症狀、適合長期用藥、且價格合理的藥物，用於肝臟疾病的預防和治療，符合當前 的國情，滿足臨床需要。水飛薊，菊科，是優良的護肝植物，其主要成分為水飛薊賓(silybin)。藥理實驗證 明，水飛薊賓有保護肝細胞膜，改善肝功能的作用，預防多種肝臟毒物所致的肝損傷，促進 肝細胞再生，主要用於治療各種急慢性肝炎、初期肝硬化和肝中毒等症。水飛薊賓非常難溶於水，限制了其口服吸收，成鹽後水溶性明顯增加。目前，主要 研究集中在水飛薊賓葡甲胺鹽和水飛薊賓磷脂複合物。西利賓安片的主要成分即是水飛薊 賓葡甲胺，但仍存生物利用度不高的缺點。水林佳的主要成分是水飛薊賓卵磷脂複合物，雖 然通過改善脂溶性在一定程度上提高了生物利用度，但是其水溶性仍較差。影響體內生物利用度的因素包括劑型因素和生理因素兩個方面劑型因素如藥物 的脂溶性、水溶性和PKa值，藥物的劑型特性(如崩解時限、溶出速率)及一些工藝條件的 差別；生理因素包括胃腸道內液體的作用，藥物在胃腸道內的轉運情況，吸收部位的表面積 與局部血流，藥物代謝的影響，腸道菌株及某些影響藥物吸收的疾病等。由此，一個藥物在 體內的吸收情況不僅與藥物本身的脂溶性有關，而且水溶性也是一關鍵參數。
3
水飛薊賓二偏琥珀酸酯鈉鹽(水飛薊賓琥珀酸酯二鈉鹽)是德國Madaus公司首 先發明研製的，商品名利加隆，該鹽的合成明顯增加了水飛薊賓的水溶性，藥理作用顯示具 有降低血清中游離脂肪酸和甘油三酯的含量，調節磷脂代謝的紊亂，清除氧自由基，抑制脂 質過氧化，穩定肝細胞膜，減輕脂肪變性，對抗肝細胞壞死的功能。該品的注射製劑已在國 外上市用於鬼筆鵝膏引起的急性肝中毒的治療。本發明所製得的水飛薊賓二偏琥珀酸酯鈉鹽的磷脂複合物不僅提高了其水溶性， 而且很大程度上提高了其脂溶性，明顯改善了其生物利用度。我們研究發現，水飛薊賓做成 琥珀酸鹽後，在水中的溶解度明顯優於水飛薊賓葡甲胺鹽，所製得的水飛薊賓二偏琥珀酸 酯鈉鹽的磷脂複合物水溶性和脂溶性均優於水飛薊賓葡甲胺鹽。我們還用所製得的複合物 與水林佳進行比較，生物利用度明顯提高。我們用該複合物進行動物實驗，與西利賓安和水 林佳進行比較，結果發現其治療效果明顯增加。在此基礎上，我們可以製得一種生物利用度更高、療效好、適合長期給藥、儲藏穩 定的水飛薊賓二偏琥珀酸酯鈉鹽的磷脂複合物的注射製劑或口服製劑，來滿足臨床上急、 慢性肝病治療的需要。

發明內容
本發明克服了現有藥物的缺點和不足，提供了一種水飛薊賓二偏琥珀酸酯鹽的磷 脂複合物，以及藥學上可以接受的載體。本發明中採用的水飛薊賓二偏琥珀酸酯鹽通常為水飛薊賓二偏琥珀酸酯鈉鹽 (Silybin dihemisuccinate disodium)分子式C33H28Na2016,分子量726· 54536。結構如下
Na +
本發明採用的水飛薊賓琥珀酸鹽還可以是鈉鉀鹽或二鉀鹽
4 本發明中構成組合物所用的磷脂可以是卵磷脂、豆磷脂、天然膽鹼磷酸二甘油酯、 注射用大豆磷脂、口服大豆磷脂，優選為卵磷脂。本發明還提供了一種含有水飛薊賓二偏琥珀酸酯鹽的磷脂複合物的製備方法，通 過將水飛薊賓二偏琥珀酸酯鹽和磷脂按照重量配比1 1 3組成原料，再按照一定配比 溶解到有機溶劑中，在50 70°C條件下加熱回流，待反應完全後40 90°C減壓濃縮乾燥， 即得產品。所述方法可以直接用旋轉蒸發儀或者真空減壓濃縮裝置減壓濃縮乾燥，在沒有 集減壓濃縮和真空乾燥於一體的儀器條件下，可以先用減壓濃縮裝置濃縮至5 15%，再 用真空乾燥設備20 60°C乾燥即得該產物。該方法中所用的有機溶劑可以是甲醇、乙醇、 丙酮、氯仿、乙酸乙酯和二氯甲烷等。所述的複合物通過上述方法製得水飛薊賓二偏琥珀酸酯鹽的磷脂複合物，該複合 物和藥學上可以接受的藥物輔料按照一定比例混合後，按照本領域技術人員所熟知的製備 方法製得所需的製劑形式。本發明組合物的製劑形式可以為注射劑和口服製劑等。本發明所述的組合物增加了在水中的溶解度，可以做成注射劑型，從而增加臨床 適用的範圍，尤其對於急症或者重症病人，意義重大。注射劑可以為水針、凍乾粉針等，途徑可以為皮下、靜脈注射和靜脈滴注等。本發明所述的組合物口服給藥的製劑形式可選自片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、衝 劑、丸劑、口服液、口含片、腸溶衣片劑、緩控釋製劑等一切藥劑學上所說的口服製劑，並且 可含有常規的賦形劑。所述的賦形劑包括稀釋劑、粘合劑、崩解劑、抗粘著劑和潤滑劑；所述 的稀釋劑選自微晶纖維素、乳糖、甘露醇、磷酸氫鈣、澱粉、預膠化澱粉、及其混合物；所述的 粘合劑選自海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、甲基 纖維素、明膠、聚維酮、醋酸纖維素、澱粉、預膠化澱粉、及其混合物；所述的崩解劑選自海藻 酸、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、粉末纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維 酮、預膠化澱粉、澱粉、及其混合物；所述的抗粘著劑選自微粉矽膠、三矽酸鎂和滑石粉、及 其混合物；所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、及其混合物。本發明中所述的口服製劑適用於患者每天服用3-4次，每次1-4個製劑單位，以使 活性成分在患者體內發揮其應有治療作用。給藥劑量和次數可根據患者年齡、體重和疾病 狀況適當進行調整。本發明中的水飛薊賓二偏琥珀酸酯可以由水飛薊賓和琥珀酸酐合成，水飛薊賓二 偏琥珀酸酯鈉鹽可由水飛薊賓二偏琥珀酸酯和氫氧化鈉反應製得。水飛薊賓、琥珀酸酐、磷 脂、氫氧化鈉等都是市場上銷售的產品，原料易得。本發明的組合物不僅增加了水飛薊賓的溶解性，而且提高了脂溶性，明顯改善了 其生物利用度。本發明選用水飛薊賓二偏琥珀酸鹽作為有效成分的磷脂組合物，其治療作 用強於水飛薊賓葡甲胺鹽和水飛薊賓磷脂複合物，這是因為水飛薊賓二偏琥珀酸鹽的製得 增加了其水溶性，與磷脂組成組合物使其脂溶性也增加，同時磷脂也具有解毒、抗氧化作 用，與水飛薊賓聯合具有協同作用，可增加水飛薊賓的療效。這種性質是水飛薊賓葡甲胺鹽 和水飛薊賓磷脂複合物不能同時具備的，這一複合物結合了兩者優點，在已上市藥品的基 礎上對其生物利用度進行了進一步的提高。同時，該組合物還擴大了應用的範圍和給藥的途徑，因其水溶性和脂溶性均非常 好，既可製成口服製劑，也可製得注射製劑。將該組合物製成固體給藥製劑，服用方便，適合 慢性肝病患者的服用。將該組合物製成注射製劑，對於急重症病人的治療具有重大的意義。實驗證明，本發明的組合物與在已上市藥品水飛薊賓葡甲胺鹽和水飛薊賓磷脂復 合物相比，水溶性和脂溶性均明顯增加，生物利用度明顯提高。取紐西蘭白兔24隻，體重為(1. 90士0. 15kg)，隨機分為4組，以200mg(以水飛薊 賓計)/kg劑量分別灌胃給予水飛薊素、水飛薊賓葡甲胺鹽、水飛薊賓磷脂複合物和水飛薊 賓二偏琥珀酸酯鈉鹽磷脂複合物。分別於給藥後0. 5、1、1· 5、2、3、4、5、6、8、10、12h靜脈取 血分離血漿檢測藥物濃度，主要是血漿中水飛薊賓總濃度。利用3P97藥代動力學程序計算 藥代動力學參數，以梯形法計算藥物濃度曲線下面積AUC。表1家兔體內的藥代動力學參數
6
動物實驗顯示，本發明組合物具有保肝護肝的作用，可用於急慢性肝炎、脂肪肝和 其它肝功能損傷的治療。對於急慢性肝炎、脂肪肝和其它肝功能損傷的療效明顯的提高。取50隻體重為(20士2) g的雄性小鼠隨機分為5組，分別為正常對照組、模型對照 組、水飛薊賓葡甲胺鹽組、水飛薊賓磷脂複合物組和水飛薊賓二偏琥珀酸酯鈉鹽的磷脂復 合物組。除對照組外，均腹腔注射0. 的四氯化碳IOml 'kg—1來誘導肝損傷。以250mg(以 水飛薊賓計)/kg灌胃給藥，而正常對照組和模型組分別給與等量的蒸餾水，連續給藥一 周，於末次給藥24h後取血，測定ALT、AST,比較組間差異。表2不同藥物對四氯化碳中毒大鼠急性肝損傷的影響
具體實施例方式給出下列實施例使該領域的技術人員能更清楚的理解和實施本發明。它們不應被 看作限制本發明的範圍，而僅是說明性和代表性的例子。實施例1水飛薊賓琥珀酸酯二鈉鹽磷脂複合物的製備稱取水飛薊賓琥珀酸酯二鈉鹽530. Og和大豆磷脂1000. Og混合，溶解於20000ml 甲醇中，50°C加熱，Ih後溶液澄清，75°C減壓濃縮乾燥得到水飛薊賓琥珀酸酯二鈉鹽磷脂復 合物。實施例2水飛薊賓琥珀酸酯二鈉鹽磷脂複合物壓製片的製備將水飛薊賓琥珀酸酯二鈉鹽530. Og和大豆磷脂500. Og混合，溶解於20000ml無 水乙醇中，50°C加熱，Ih後溶液澄清，70°C減壓濃縮至粘稠狀，加入微晶纖維素18. 0g、乳糖 450. 0g、預膠化澱粉180g，交聯聚維酮22. 5g混合均勻，以含15%聚維酮的水溶液為潤溼劑制軟材，20目篩制粒，55°C通風乾燥3小時，整粒，加入滑石粉13. 5. 0g、硬脂酸鎂13. 5. Og, 混勻壓得約10000片，每片含水飛薊賓35mg，即得壓製片。實施例3水飛薊賓琥珀酸酯二鈉鹽磷脂複合物膠囊的製備將水飛薊賓琥珀酸酯二鈉鹽530. Og和大豆磷脂1000. Og混合，溶解於20000ml 無水乙醇中，50°C加熱，Ih後溶液澄清，70°C減壓濃縮至粘稠狀，加入乳糖450. 0g、甘露醇 360. 0g、羧甲澱粉鈉72g，置入快速攪拌制粒機KJZ-IO中，噴灑30%乙醇水溶液制粒，60°C 通風乾燥3小時，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂27. Og混勻，灌裝1號明膠硬膠囊，使每粒膠囊 含水飛薊賓35mg。實施例4水飛薊賓琥珀酸酯二鈉鹽磷脂複合物分散片的製備稱取水飛薊賓琥珀酸酯二鈉鹽530. Og和卵磷脂1500. Og混合，溶解於20000ml 無水乙醇中，50°C加熱，Ih後溶液澄清，40°C減壓濃縮至粘稠狀，加入甘露醇360. 0g、乳糖 1500. 0g、羧甲基纖維素鈉54. 0g、微晶纖維素270g、聚維酮36g、硬脂酸鎂54g混合均勻後， 幹法制粒，粉碎過24目以下篩，然後與180g交聯聚維酮混合均勻，直接壓片，使每片含水飛 薊賓35mg。實施例5水飛薊賓琥珀酸酯二鈉鹽磷脂複合物薄膜衣片的製備將實施例1壓制的片以胃溶型0PADRY-85G II包薄膜衣，即得每片含水飛薊賓琥 珀酸酯二鈉53mg，薄膜衣片。實施例6水飛薊賓琥珀酸酯二鈉鹽磷脂複合物顆粒的製備稱取水飛薊賓琥珀酸酯二鈉鹽530. Og和大豆磷脂1000. Og混合，溶解於20000ml 丙酮中，30°C加熱，5h後溶液澄清，60°C減壓濃縮至2000ml，40°C真空乾燥得到水飛薊賓 琥珀酸酯二鈉鹽磷脂複合物，加入乳糖2250. 0g、甘露醇1600. 0g、明膠22. 5. 0g、阿司帕坦 22. 5g橘子香精22. 5. Og混勻，噴灑10%的海藻酸水溶液制軟材，14目制粒，鼓風烘箱乾燥 3小時，12目篩整粒，測定含量，定量分裝在PVC複合鋁箔袋中，使每袋含水飛薊賓70mg。實施例7水飛薊賓琥珀酸酯二鈉鹽磷脂複合物口腔崩解片的製備稱取水飛薊賓琥珀酸酯二鈉鹽530. Og和卵磷脂1500. Og混合，溶解於20000ml乙 酸乙酯中，70°C加熱，5h後溶液澄清，80°C減壓濃縮至2000ml，50°C真空乾燥得到水飛薊賓 琥珀酸酯二鈉鹽磷脂複合物，加入甘露醇3000. 0g、羧甲澱粉鈉120. 0g、羧甲纖維素60. 0g、 桔子香精20. 0g、阿巴斯甜20. 0g，水或乙醇潤溼，過30目篩制軟材，55°C烘箱乾燥，幹顆粒 加微粉矽膠60. 0g、硬質富馬酸鈉60. Og混合均勻，壓片，每片含水飛薊賓35mg。實施例8水飛薊賓琥珀酸酯二鈉鹽磷脂複合物滴丸的製備稱取水飛薊賓琥珀酸酯二鈉鹽530. Og和大豆磷脂1000. Og混合，溶解於20000ml 甲醇中，100°C加熱，Ih後溶液澄清，75°C減壓濃縮至2000ml，60°C真空乾燥得到水飛薊賓 琥珀酸酯二鈉鹽磷脂複合物。取聚乙二醇-600080. 0g，置85°C水浴中加熱熔融，加入過100 目篩的水飛薊賓琥珀酸酯二鈉磷脂複合物20. 0g，羧甲澱粉鈉2g攪拌均勻，繼續置85°C 水浴中加熱、攪拌至料液由渾濁態變為混懸液，以二甲基矽油為冷凝劑，冷凝溫度為_5 10°C，以50滴/分滴制，除去冷凝劑，即得每粒滴丸重約50mg，含主藥10mg。實施例9水飛薊賓琥珀酸酯二鈉鹽磷脂複合物注射劑的製備取實施例1製得的水飛薊賓琥珀酸酯二鈉鹽磷脂複合物10g，加入到已溶解的IOg 三羥甲基氨基甲烷的注射用水450ml中，攪拌溶解，加入碳酸氫鈉調節pH值至7_9，加入5g活性碳，室溫攪拌吸附30分鐘後，除碳，補加水至500ml，精濾、以每支2ml灌封、滅菌，即得 水飛薊賓琥珀酸酯二鈉鹽磷脂複合物注射液。實施例10水飛薊賓琥珀酸酯二鈉鹽磷脂複合物凍乾粉針的製備取實施例1製得的水飛薊賓琥珀酸酯二鈉鹽磷脂複合物10g，置於容器中，加穩定 劑卡伯姆4g，注射用水360ml，攪拌溶解，用lmol ^mr1氫氧化鈉調節pH值至7_9，加入甘 露醇160g，乳糖100g，攪拌溶解，補水至400ml。加入0. 5g活性碳，在30°C下攪拌20min，脫 碳，採用微孔濾膜過濾除菌，濾液按每支Iml進行分裝，預凍2h後，冷凍下減壓乾燥12h，至 樣品溫度達到室溫後，再乾燥5h，製得白色疏鬆塊狀物，封口即得水飛薊賓琥珀酸酯二鈉鹽 磷脂複合物凍乾粉針。實施例11水飛薊賓琥珀酸酯鈉鉀鹽磷脂複合物的製備稱取水飛薊賓琥珀酸酯鈉鉀鹽540. Og和大豆磷脂500. Og混合，溶解於20000ml 無水乙醇中，50°C加熱，Ih後溶液澄清，70°C減壓濃縮乾燥得到水飛薊賓琥珀酸酯鈉鉀鹽磷 脂複合物。實施例12水飛薊賓琥珀酸酯鈉鉀鹽磷脂複合物的壓製片的製備稱取水飛薊賓琥珀酸酯鈉鉀鹽540. Og和大豆磷脂1000. Og混合，溶解於20000ml 甲醇中，50°C加熱，Ih後溶液澄清，75°C減壓濃縮至2000ml，40°C真空乾燥得到水飛薊賓琥 珀酸酯鈉鉀鹽磷脂複合物。加入微晶纖維素140. 0g、乳糖280. 0g、澱粉140g、甲基纖維素 14. 0g，混合均勻，以30%乙醇水溶液為潤溼劑制軟材，20目篩制粒，60°C通風乾燥3小時， 整粒，加入微粉矽膠14. 0g、、硬脂酸鎂14. 0g，混勻壓得異型片，每片含水飛薊賓70mg，即得 壓製片。實施例13水飛薊賓琥珀酸酯鈉鉀鹽磷脂複合物膠囊的製備稱取水飛薊賓琥珀酸酯鈉鉀鹽540. Og和卵磷脂1500. Og混合，溶解於20000ml乙 酸乙酯中，50°C加熱，Ih後溶液澄清，80°C減壓濃縮至2000ml，50°C真空乾燥得到水飛薊賓 琥珀酸酯鈉鉀鹽磷脂複合物。加入乳糖1000g、滑石粉375g、羧甲澱粉鈉125g混合，置入快 速攪拌制粒機KJZ-IO中，噴灑30%乙醇水溶液制粒，60°C通風乾燥3小時，20目篩整粒，加 入硬脂酸鎂30. Og混勻，灌裝膠囊，每粒膠囊含水飛薊賓35mg。實施例14水飛薊賓琥珀酸酯鈉鉀鹽磷脂複合物分散片的製備稱取水飛薊賓琥珀酸酯鈉鉀鹽540. Og和大豆磷脂1000. Og混合，溶解於20000ml 乙酸乙酯中，50°C加熱，Ih後溶液澄清，70°C減壓濃縮乾燥得到水飛薊賓琥珀酸酯鈉鉀鹽磷 脂複合物。加入乳糖540. 0g、低取代羥丙纖維素鈉90. 0g、羥丙甲纖維素27g、微晶纖維素 135g混合均勻，用30%聚乙二醇6000乙醇制軟材，過24目篩，55°C烘箱乾燥。幹顆粒加微 粉矽膠27g、硬脂酸鎂45g，混合均勻，壓片，每片含水飛薊賓70mg。實施例15水飛薊賓琥珀酸酯鈉鉀鹽磷脂複合物注射劑的製備取實施例11製得的水飛薊賓琥珀酸酯鈉鉀鹽磷脂複合物10g，加入到已溶解的5g 十二烷基硫酸鈉的注射用水440ml中，攪拌溶解，加入碳酸氫鈉調節pH值至7_9，加入5g活 性碳，室溫攪拌吸附30分鐘後，除碳，補加水至500ml，精濾、以每支Iml灌封、滅菌，即得水 飛薊賓琥珀酸酯鈉鉀鹽磷脂複合物注射液。實施例16水飛薊賓琥珀酸酯鈉鉀鹽磷脂複合物凍乾粉針的製備取實施例11製得的水飛薊賓琥珀酸酯鈉鉀鹽磷脂複合物10g，置於容器中，加穩定劑卡伯姆4g，注射用水360ml，攪拌溶解，用Imol -πιΓ1氫氧化鈉調節ρΗ值至7_9，加入甘 露醇160g，山梨醇40g，攪拌溶解，補水至400ml。加入0. 5g活性碳，在30°C下攪拌20min， 脫碳，採用微孔濾膜過濾除菌，濾液按每支2ml進行分裝，預凍2h後，冷凍下減壓乾燥18h， 至樣品溫度達到室溫後，再乾燥5h，製得白色疏鬆塊狀物，封口即得水飛薊賓琥珀酸酯鈉鉀 鹽磷脂複合物凍乾粉針。實施例17水飛薊賓琥珀酸酯二鉀鹽磷脂複合物的製備稱取水飛薊賓琥珀酸酯二鉀鹽550. Og和大豆磷脂1000. Og混合，溶解於20000ml 無水乙醇中，50°C加熱，Ih後溶液澄清，70°C減壓濃縮乾燥得到水飛薊賓琥珀酸酯二鉀鹽磷 脂複合物。實施例18水飛薊賓琥珀酸酯二鉀鹽磷脂複合物壓製片的製備稱取水飛薊賓琥珀酸酯二鉀鹽550. Og和大豆磷脂500. Og混合，溶解於20000ml 甲醇中，50°C加熱，Ih後溶液澄清，75°C減壓濃縮至2000ml，40°C真空乾燥得到水飛薊賓琥 珀酸酯二鉀鹽磷脂複合物。加入微晶纖維素900. 0g、磷酸氫鈣360. 0g、微粉矽膠36. Og混 合均勻，以羥丙甲纖維素的30%乙醇溶液為潤溼劑制軟材，20目篩制粒，55°C通風乾燥4小 時，整粒，加入羧甲基纖維素鈉45. 0g、硬脂酸鎂45. Og混勻壓片，壓得約10000片，每片含水 飛薊賓35mg。實施例19水飛薊賓琥珀酸酯二鉀鹽磷脂複合物分散片的製備稱取水飛薊賓琥珀酸酯二鉀鹽550. Og和卵磷脂1500. Og混合，溶解於20000ml乙 酸乙酯中，50°C加熱，Ih後溶液澄清，80°C減壓濃縮乾燥得到水飛薊賓琥珀酸酯二鉀鹽磷脂 複合物。加入甘露醇360. 0g、乳糖1080. 0g、交聯聚維酮180. 0g、聚維酮36g、微晶纖維素 180g、硬脂酸鎂18g混合均勻，幹法制粒。粉碎，過24目篩，再加羧甲基澱粉鈉72g、硬脂酸 鎂18g混合均勻，壓得10000片，每片含水飛薊賓35mg。實施例20水飛薊賓琥珀酸酯二鉀鹽磷脂複合物膠囊的製備稱取水飛薊賓琥珀酸酯二鉀鹽550. Og和大豆磷脂1000. Og混合，溶解於20000ml 乙酸乙酯中，50°C加熱，Ih後溶液澄清，70°C減壓濃縮乾燥得到水飛薊賓琥珀酸酯二鉀鹽磷 脂複合物。加入乳糖1000. 0g、甘露醇800. 0g、滑石粉375g、羧甲澱粉鈉125g置入快速攪拌 制粒機KJZ-IO中，噴灑30%乙醇水溶液制粒，60°C通風乾燥3小時，20目篩整粒，加入硬脂 酸鎂60. Og混勻，灌裝1號明膠硬膠囊，每粒膠囊含水飛薊賓35mg。實施例21水飛薊賓琥珀酸酯二鉀鹽磷脂複合物注射劑的製備取實施例17製得的水飛薊賓琥珀酸酯二鉀鹽磷脂複合物10g，加入到已溶解的 IOg三羥甲基氨基甲烷的注射用水440ml中，攪拌溶解，加入碳酸氫鈉調節ρΗ值至7_9，加 入5g活性碳，室溫攪拌吸附30分鐘後，除碳，補加水至500ml，精濾、以每支2ml灌封、滅菌， 即得水飛薊賓琥珀酸酯二鉀鹽磷脂複合物注射液。實施例22水飛薊賓琥珀酸酯二鉀鹽磷脂複合物凍乾粉針的製備取實施例17製得的水飛薊賓琥珀酸酯二鉀鹽磷脂複合物10g，置於容器中，加穩 定劑泊洛沙姆4g，注射用水300ml，攪拌溶解，用氫氧化鈉調節ρΗ值至7_9，加入甘露醇 160g，山梨醇40g，攪拌溶解，補水至400ml。加入0. 5g活性碳，在30°C下攪拌20min，脫碳， 採用微孔濾膜過濾除菌，濾液按每支2ml進行分裝，預凍2h後，冷凍下減壓乾燥12h，至樣品 溫度達到室溫後，再乾燥5h，製得白色疏鬆塊狀物，封口即得水飛薊賓琥珀酸酯二鉀鹽磷脂複合物凍乾粉針。 儘管本發明結合它的專門的實施例已做了詳細的描述，但是很明顯對本技術領域 的熟練人來說仍能做出各種各樣的變化和改進，都不會偏離本發明的精神實質和保護範圍。
權利要求
一種水飛薊賓二偏琥珀酸酯鹽的磷脂複合物，其中，水飛薊賓二偏琥珀酸酯鹽與磷脂的重量配比為1∶0.8～6，水飛薊賓二偏琥珀酸酯鹽均按水飛薊賓二偏琥珀酸酯重量計。
2.權利要求1所述的磷脂複合物，其中水飛薊賓二偏琥珀酸酯鹽可以是水飛薊賓琥珀 酸酯二鈉鹽、水飛薊賓琥珀酸酯二鉀鹽、水飛薊賓琥珀酸酯鈉鉀鹽以及其他藥學上可以接 受的鹽，優選為水飛薊賓琥珀酸酯二鈉鹽。
3.權利要求1-2所述的複合物，其中的磷脂選自卵磷脂、豆磷脂、天然膽鹼磷酸二甘油 酯、注射用大豆磷脂、口服大豆磷脂；優選為卵磷脂。
4.權利要求1所述的複合物，其特徵在於其中所述的水飛薊賓二偏琥珀酸酯鹽與磷脂 的重量配比為1 1 3，水飛薊賓二偏琥珀酸酯鹽均按水飛薊賓二偏琥珀酸酯重量計。
5.如權利要求1所述的複合物，其製備方法包括如下步驟a.取適量的水飛薊賓二偏琥珀酸酯鹽和磷脂，溶解到適當的有機溶劑中，在30 100°C加熱回流使溶液澄清。b.取所得上述溶液40 90°C減壓濃縮、乾燥，得到水飛薊賓二偏琥珀酸酯鹽的磷脂復 合物。
6.權利要求5的方法，其中，步驟a所述的有機溶劑可選自甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、乙酸 乙酯和二氯甲烷，所述的加熱回流溫度優選為50 70°C。
7.權利要求1-4製得的水飛薊賓二偏琥珀酸酯鹽的磷脂複合物製成注射劑和口服製劑。
8.權利要求7所述的口服製劑包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、衝劑、丸劑、口服液、口 含片、腸溶衣片劑、緩控釋製劑。
9.權利要求7所述的注射製劑包括注射用凍乾粉針、注射用水針，注射用粉針及大輸 液、小輸液。
10.權利要求1-4中的複合物可用於製備治療急慢性肝炎、脂肪肝和其它肝損傷的藥物。
全文摘要
本發明公開了一種含有水飛薊賓二偏琥珀酸酯鹽的藥用組合物、其製備方法和用途。本發明通過將水飛薊賓二偏琥珀酸酯鹽和磷脂按照一定配比溶解到有機溶劑中，加熱回流後乾燥濃縮，即得產品。本發明所得的組合物不僅增加了水飛薊賓的溶解度，而且提高了脂溶性，明顯改善了其生物利用度低的問題。本發明的組合物具有保肝護肝的作用，可用於急慢性肝炎、脂肪肝和其它肝功能損傷的治療。
文檔編號A61P1/16GK101926791SQ200810154448
公開日2010年12月29日 申請日期2008年12月25日 優先權日2008年12月25日
發明者吳疆, 孫歆慧, 張彩霞, 李鵬旺, 鄒美香 申請人:天津康鴻醫藥科技發展有限公司