抗炎症藥物單環芳醯吡啶酮的製作方法

2023-10-05 07:12:54 3

專利名稱：抗炎症藥物單環芳醯吡啶酮的製作方法
技術領域：
本發明涉及單環芳醯吡啶酮、其製備方法及其藥物用途，尤其用於治療COPD的藥物用途。
COPD的特徵是肺部嗜中性白細胞和巨噬細胞炎症性增加。與哮喘不同的是，炎症(細胞、IL-8、TNF)和COPD特徵性氣流梗阻用類固醇治療不敏感。人們認為推動嗜中性炎症的關鍵趨化因子是IL-8，其可是人類不同細胞(包括支氣管上皮細胞、嗜中性白細胞和肺巨噬細胞)釋放的。
主要應激激活蛋白激酶路徑有3種1)p38絲裂原活化蛋白(MAP)激酶；2)細胞外調節蛋白激酶(ERK)；3)c-Jun NH2末端激酶(JNK)。激活人類嗜中性白細胞和人類支氣管上皮細胞致使p38 MAP激酶迅速激活，p38 MAP激酶隨後磷酸化具體轉錄因子，導致炎症介質的合成和分泌，尤其是IL-8。對有關的p38 MAP激酶抑制劑SB203580體外研究顯示，活化嗜中性白細胞和支氣管上皮細胞釋放IL-8與活化p38 MAP激酶級聯有關。使人類支氣管上皮細胞與煙提取物接觸還顯示，p38 MAP激酶抑制劑增強減少IL-8釋放的能力，這一結果表明在活體內與煙接觸可能激發p38 MAP激酶的IL-8釋放路徑。這些研究顯示p38 MAP激酶抑制可通過影響基因表達來調節IL-8釋放。p38 MAP激酶抑制可提供拮抗IL-8的替換方法，因此可以對COPD提供有效的抗炎療法。
由WO 01/21591和WO 99/57101已知4-芳醯基-5-氨基-1-芳基吡唑抑制p38 MAP激酶。由WO 02/058695已知(滷基-苯並羰基)-雜環-稠合的苯基衍生物抑制p38 MAP激酶。由Synthesis 1983，2，147-149已知5-芳醯基-1-芳基-6-芳基氨基-4-甲氧基羰基-2-氧代-1，3-二氫吡啶。某些6-氨基-5-芳醯基-1-芳基-2(1H)-吡啶酮衍生物具有殺菌和抗真菌活性(見Egypt.J.Chem.2001，44，315-333)。
本發明涉及結構式(I)化合物 其中R1代表氫、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、雜芳基、C3-C8-環烷基或雜環基，其中C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、雜芳基、雜環基或C3-C8-環烷基可被0-3個R1-1取代基取代，其中R1-1獨立選自C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈炔基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳氧基、滷素、氰基、硝基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、雜芳基、雜環基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷氧基羰基氨基、羥基、COR1-2，其中R1-1為C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C6-C10-芳基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環烷基氨基、C6-C10-芳基氨基和C6-C10-芳氧基時，其可被0-2個獨立選自以下的取代基取代C6-C10-芳基、羥基、C1-C6-烷氧基、羥基羰基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C3-C8-環烷基羰基、雜芳基羰基、雜環基羰基、C6-C10-芳基羰基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、氨基羰基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基羰基、C3-C8-環烷基氨基羰基、C6-C10-芳基氨基羰基、C3-C8-環烷基、雜芳基或雜環基，其中雜芳基或雜環基可被0-2個獨立選自C1-C6-烷基和C1-C6-烷基羰基的取代基取代，
其中R1-2為C1-C6-烷基、羥基、C1-C6-烷氧基、C6-C10-芳氧基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環烷基氨基或C6-C10-芳基氨基、C3-C8-環烷基、雜芳基或雜環基，其中R1-2為C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C6-C10-芳氧基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、C3-C8-環烷基、雜芳基或雜環基時，其可被0-2個獨立選自以下的取代基取代氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環烷基氨基、羥基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基或C1-C6-烷基羰基，R2代表氫、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、雜芳基、C3-C8-環烷基或雜環基，其中單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、雜芳基、雜環基或C3-C8-環烷基可被0-3個R2-1取代基取代，其中R2-1獨立選自C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、羥基羰基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳氧基、滷素、氰基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、羥基、C3-C8-環烷基、雜芳基、雜環基、氨基羰基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基羰基、C3-C8-環烷基氨基羰基、C6-C10-芳基氨基羰基、C3-C8-環烷基羰基、雜芳基羰基或雜環基羰基，且其中R2-1可被0-2個獨立選自以下的取代基取代羥基、滷素、C1-C6-烷基、C6-C10-芳基、C3-C8環烷基、雜芳基、雜環基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環烷基氨基、C6-C10-芳基氨基，
R3代表氫或C1-C6-烷基，R4代表-COR4-1，其中R4-1代表C6-C10-芳基或雜芳基，其中R4-1可被0-3個獨立選自以下的取代基取代滷素、氨基、C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈炔基、C1-C6-烷氧基、羥基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、三氟甲基、氰基和硝基，其中C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈炔基和C1-C6-烷氧基可被0-3個獨立選自以下的取代基取代羥基、氨基、二甲基氨基、C1-C4-烷氧基和1，3-二氧戊環基，或者R4-1可被C6-C10-芳基或雜芳基取代，而該取代基可任選被0-3個獨立選自以下的取代基取代滷素、胺、C1-C6-烷氧基、羥基或C6-C10-芳基，前提是R1、R2和R3不同時為氫。
本發明化合物也可以其鹽、溶劑化物、或其鹽的溶劑化物的形式存在。
根據化合物結構，本發明化合物可以立體異構的形式存在(對映異構體、非對映異構體)。本發明因此涉及對映異構體或非對映異構體和它們各自的混合物。這樣的對映異構體和/或非對映異構體混合物可用已知方法分離為立體異構單一組分。
根據化合物結構，本發明還涉及化合物的互變異構體。
鹽，針對本發明目的優選生理學上可接受的本發明化合物鹽。
生理學上可接受的化合物(I)的鹽包括無機酸、羧酸和磺酸加成鹽，例如以下酸加成鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸和苯甲酸。
生理學上可接受的化合物(I)的鹽還包括常規鹼鹽，例如優選鹼金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽)和衍化於氨或有機胺(具有1-16個碳原子)的銨鹽，例如優選乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、單乙醇胺、雙乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲基氨基乙醇、普魯卡因、二苄胺、N-甲基嗎啉、二氫樅胺、精氨酸、賴氨酸、乙二胺和甲基哌啶。
溶劑化物，針對本發明目的為化合物的以下形式與溶劑分子配位形成固態或液態絡合物。水合物是具體形式的溶劑化物，其中與水配位。
就本發明目的而言，取代基具有下列意義，除非另有說明C1-C8-烷基本身和烷氧基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基和烷硫基中的「烷基」代表直鏈或支鏈烷基，其通常具有1-8個，優選1-6個，尤其優選1-3個碳原子，典型舉例並且優選的是甲基、乙基、n-丙基、異丙基、叔丁基、n-戊基和n-己基。
C2-C6-鏈烯基代表直鏈或支鏈烷基而且其具有一個或多個雙鍵，一般具有2-6個碳原子，優選2-4個，尤其優選2-3個碳原子，典型舉例並且優選的是乙烯和烯丙基。
C2-C6-鏈炔基代表具有一個或多個三鍵的直鏈或支鏈烷基，其一般具有2-6個碳原子，優選2-4個，尤其優選2-3個碳原子，典型舉例並且優選的是炔丙基。
C1-C6-烷氧基 一般來說代表具有1-6個碳原子並經氧原子連接的直鏈或支鏈烴。非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、異己氧基。術語「烷氧基」和「烷基氧基」同義。
C6-C10-芳氧基 代表6-10元、單-或雙環系(至少一個環為芳族)並經氧原子連接。非限制性實例包括苯氧基或萘氧基。
C1-C6-烷硫基 通常代表具有1-6個碳原子並經硫原子連接的直鏈或支鏈烴。非限制性實例包括甲硫基和乙硫基。
C1-C6-烷氧基 羰基的實例如下而且優選這些基團甲氧基羰基、乙氧基羰基、n-丙氧基羰基、異丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、n-戊氧基羰基和n-己氧基羰基。
C1-C6-烷氧基羰基氨基 的實例如下而且優選這些基團甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、n-丙氧基羰基氨基、異丙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、n-戊氧基羰基氨基和n-己氧基羰基氨基。
C1-C6-烷基氨基 代表具有一個或二個(獨立選取)烷基取代基的烷基氨基，其實例如下而且優選這些基團甲基氨基、乙基氨基、n-丙基氨基、異丙基氨基、叔丁基氨基、n-戊基氨基、n-己基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-n-丙基氨基、N-異丙基-N-n-丙基氨基、N-t-丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-n-戊基氨基和N-n-己基-N-甲基氨基。
C1-C6-烷基氨基羰基 代表具有一個或二個(獨立選取)烷基取代基的烷基氨基羰基，其實例如下而且優選這些基團甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、n-丙基氨基羰基、異丙基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、n-戊基氨基羰基、n-己基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基、N，N-二乙基氨基羰基、N-乙基-N-甲基氨基羰基、N-甲基-N-n-丙基氨基羰基、N-異丙基-N-n-丙基氨基羰基、N-t-丁基-N-甲基氨基羰基、N-乙基-N-n-戊基氨基羰基和N-n-己基-N-甲基氨基羰基。
C3-C8-環烷基本身以及環烷基氨基和環烷基羰基中的C3-C8-環烷基通常代表具有3-8個碳原子的環烴基。優選環丙基、環戊基和環己基。非限制性實例包括環戊基、環己基、環庚基和環辛基。
C3-C8-環烷基氨基 代表具有一個或二個(獨立選取)環烷基取代基的環烷基氨基，其實例如下而且優選這些基團環丙基氨基、環丁基氨基、環戊基氨基、環己基氨基和環庚基氨基。
C3-C8-環烷基羰基 的實例如下而且優選這些基團環丙基羰基、環丁基羰基、環戊基羰基、環己基羰基和環庚基羰基。
C6-C10-芳基本身以及芳基氨基和芳基羰基中的C6-C10-芳基 代表6-10元、單-或雙環系(至少一個環為芳族環)。實例為苯基、萘基。
C6-C10-芳基氨基 代表具有一個或二個(獨立選取)芳基取代基的芳基氨基，其實例如下而且優選這些基團苯基氨基、二苯基氨基和萘基氨基。
C6-C10-芳基羰基 的實例如下而且優選這些基團苯基羰基和萘基羰基。
雜環基本身和雜環基羰基中的雜環基代表飽和或部分不飽和雜環，其包含3-8個環原子並可包含1-3個雜原子，所述雜原子獨立選自氮、氧和硫，例如四氫呋喃、吡咯烷、哌啶、嗎啉。其可通過一個環碳原子或一個環氮原子連接。
雜環基羰基的實例如下而且優選這些基團四氫呋喃-2-羰基、吡咯烷-1-羰基、吡咯烷-2-羰基、吡咯烷-3-羰基、吡咯啉羰基、哌啶羰基、嗎啉羰基、全氫化氮雜羰基。
雜芳基本身和雜芳基羰基中的雜芳基代表芳族雜環，其包含5-10個環原子並可包含1-4個雜原子，所述雜原子獨立選自氮、氧和硫。它表示一個環系，該係為單環或雙環(至少一個環為芳族環)，還可包含1-4個上述雜原子。它通過一個環碳原子或一個環氮原子連接。如果它代表雙環，其中一個環為芳族環而另一個不是芳族環時，其兩個環均可以進行連接。實例為呋喃、吡啶、苯並呋喃、吡唑、噁唑、苯並二氧雜環己烯或苯並噁唑。優選5-8元雜芳基。
雜芳基羰基的實例如下而且優選這些基團噻吩基羰基、呋喃基羰基、吡咯基羰基、噻唑基羰基、噁唑基羰基、咪唑基羰基、吡啶基羰基、嘧啶基羰基、噠嗪基羰基、吲哚基羰基、吲唑基羰基、苯並呋喃基羰基、苯並噻吩基羰基、喹啉基羰基、異喹啉基羰基。
令人驚奇的是，本發明化合物顯示p38 MAP激酶抑制活性，因此適合於製備治療p38 MAP激酶相關性疾病藥物。因此它們可有效治療急性和慢性炎症病變，例如中毒性休克綜合症、內毒素休克、肺結核、動脈粥樣硬化、牛皮癬性關節炎、Reiter氏綜合症、痛風、創傷性關節炎、風疹性關節炎和急性滑膜炎、類風溼性關節炎、類風溼性脊椎炎、骨關節炎、痛風性關節炎和其它關節炎病症、膿毒病、膿毒性休克、革蘭氏陰性膿毒病、腦型瘧、腦膜炎、局部缺血和出血性中風、神經外傷/開放性或閉合性顱腦損傷、矽肺、肺肉瘤病(sarcososis)、骨吸收疾病、骨質疏鬆症、再狹窄、心臟、腦和腎再灌注損傷、血栓形成、腎小球性腎炎、慢性腎衰竭、糖尿病、糖尿病性視網膜病、黃斑變性、移植物抗宿主反應、同種移植排斥、炎症性腸病、節段性迴腸炎、潰瘍性結腸炎、神經退變性疾病、肌肉退變、瘤生長和轉移、血管形成性疾病、溼疹、接觸性皮炎、牛皮癬、曬傷、結膜炎、成人呼吸道窘迫綜合症(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、發熱、牙周病、pyresis、Alzheimer氏病和帕金森氏病以及疼痛，尤其是COPD和哮喘。
在另一個實施方案中，本發明涉及結構式(I)化合物，其中R1代表C6-C10-芳基或雜芳基，其中C6-C10-芳基或雜芳基可被0-3個R1-1取代基取代，其中R1-1獨立選自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳氧基、滷素、氰基、硝基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、雜芳基、雜環基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷氧基羰基氨基、羥基、COR1-2，其中R1-1為C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C6-C10-芳基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環烷基氨基、C6-C10-芳基氨基和C6-C10-芳氧基時，其可被0-2個獨立選自以下的取代基取代C6-C10-芳基、羥基、C1-C6-烷氧基、羥基羰基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C3-C8-環烷基羰基、雜芳基羰基、雜環基羰基、C6-C10-芳基羰基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、氨基羰基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基羰基、C3-C8-環烷基氨基羰基、C6-C10-芳基氨基羰基、C3-C8-環烷基、雜芳基或雜環基，其中雜芳基或雜環基可被0-2個獨立選自C1-C6-烷基和C1-C6-烷基羰基的取代基取代，且其中R1-2為C1-C6-烷氧基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、C3-C8-環烷基、雜芳基或雜環基，其中R1-2為C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、C3-C8-環烷基、雜芳基或雜環基時，其可被0-2個獨立選自以下的取代基取代氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環烷基氨基、羥基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基或C1-C6-烷基羰基，R2代表氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、C1-C8-烷基、雜芳基或雜環基，其中單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、C1-C8-烷基、雜芳基或雜環基可被0-2個R2-1取代基取代，其中R2-1獨立選自C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、羥基羰基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳氧基、滷素、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、羥基、C3-C8-環烷基、雜芳基、雜環基、氨基羰基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基羰基、C3-C8-環烷基氨基羰基、C6-C10-芳基氨基羰基、雜芳基羰基或雜環基羰基，且其中R2-1可被0-2個獨立選自滷素、C1-C6-烷基、C6-C10-芳基、C3-C8-環烷基、雜芳基、雜環基、C1-C6-烷基羰基和C1-C6烷氧基的取代基取代，R3代表氫，R4代表-COR4-1，其中
R4-1代表苯基，其中R4-1可被0-3個獨立選自滷素、氨基、C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈炔基、C1-C6-烷氧基、羥基和三氟甲基的取代基取代。
在另一個實施方案中，本發明涉及結構式(I)化合物，其中R1代表苯基，其中苯基可被0-3個R1-1取代基取代，其中R1-1獨立選自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、羥基、COR1-2，其中R1-1為C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基時，其可被0-2個獨立選自以下的取代基取代羥基、C1-C6-烷氧基、羥基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、雜芳基羰基、雜環基羰基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、氨基羰基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基羰基、C3-C8-環烷基氨基羰基、C6-C10-芳基氨基羰基、雜芳基或雜環基，其中雜芳基或雜環基可被0-2個獨立選自C1-C6-烷基和C1-C6-烷基羰基的取代基取代，且其中R1-2為C1-C6-烷氧基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、雜芳基或雜環基，其中R1-2為C1-C6-烷氧基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、雜芳基或雜環基時，其可被0-2個獨立選自氨基、C3-C8-環烷基氨基、羥基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基或C1-C6-烷基羰基的取代基取代，R2代表C1-C8-烷基，其中C1-C8-烷基可被0-2個R2-1取代基取代，其中R2-1獨立選自C1-C6-烷氧基、滷素、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、羥基、C3-C8-環烷基、雜芳基、雜環基，且其中R2-1可被0-2個獨立選自滷素、C1-C6-烷基、C6-C10-芳基、C3-C8-環烷基、雜芳基、雜環基、C1-C6-烷基羰基和C1-C6-烷氧基的取代基取代，R3代表氫，R4-1代表苯基，其中R4-1可被0-2個獨立選自氟、氯、溴、甲基和羥基的取代基取代。
在另一個實施方案中，本發明涉及結構式(I)化合物，其中R1代表氫、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、雜芳基、C3-C8-環烷基或雜環基，其中C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、雜芳基、雜環基或C3-C8-環烷基可被0-3個R1-1取代基取代，其中R1-1獨立選自C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈炔基、C1-C6-烷氧基、C6-C10-芳基、滷素、氰基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、羥基、COR1-2，且其中R1-1可被0-2個獨立選自羥基、C1-C6-烷氧基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基的取代基取代，且其中R1-2為C1-C6-烷基、OH、C1-C6-烷氧基、C6-C10-芳氧基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基，R2代表氫、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、雜芳基、C3-C8-環烷基或雜環基，其中C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、雜芳基、雜環基或C3-C8-環烷基可被0-3個R2-1取代基取代，其中R2-1獨立選自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C6-C10-芳基、滷素、氰基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、羥基、COR2-2，
且其中R2-1可被0-2個獨立選自羥基、C1-C6-烷氧基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基的取代基取代，其中R2-2為C1-C6-烷基、羥基、C1-C6-烷氧基、C6-C10-芳氧基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基，R3代表氫或C1-C6-烷基，R4代表-COR4-1，其中R4-1代表C6-C10-芳基或雜芳基，其中R4-1可被0-3個獨立選自以下的取代基取代滷素、氨基、C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈炔基、C1-C6-烷氧基、羥基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、三氟甲基、氰基和硝基，其中C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈炔基和C1-C6-烷氧基可被0-3個獨立選自以下的取代基取代羥基、氨基、二甲基氨基、C1-C4-烷氧基和1，3-二氧戊環，或者R4-1可被C6-C10-芳基或雜芳基取代，而取代基可任選被0-3個獨立選自滷素、胺、C1-C6-烷氧基、羥基或C6-C10-芳基的取代基取代，前提是R1、R2和R3不同時為氫。
在另一個實施方案中，本發明涉及結構式(I)化合物，其中R1代表氫、C1-C6-烷基、C6-C10-芳基、雜芳基或C3-C8-環烷基，其中C1-C6-烷基、C6-C10-芳基、雜芳基或C3-C8-環烷基可被0-3個R1-1取代基取代，其中R1-1獨立選自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C6-C10-芳基或滷素，R2代表氫、C1-C6-烷基或C3-C8-環烷基，R3代表氫，R4代表-COR4-1，其中R4-1代表苯基，其中R4-1可被0-3個獨立選自以下的取代基取代滷素、氨基、C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈炔基、C1-C6-烷氧基、羥基和三氟甲基，前提是R1、R2和R3不同時為氫。
在另一個實施方案中，本發明涉及結構式(I)化合物，其中R1代表C1-C6-烷基、C6-C10-芳基或C3-C8-環烷基，其中C1-C6-烷基、C6-C10-芳基或C3-C8-環烷基可被0-3個R1-1取代基取代，其中R1-1獨立選自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C6-C10-芳基或滷素，R2代表氫、C1-C6-烷基或C3-C8-環烷基，R3代表氫，R4代表-COR4-1，其中R4-1代表苯基，其中R4-1可被0-2個獨立選自氟、氯、溴、甲基和羥基的取代基取代。
在一個優選實施方案中，本發明涉及結構式(Ia)化合物， 其中R1代表苯基，或者R1代表 其中R1-1代表甲基、甲氧基、氟或氯，或者R1代表
其中R1-1代表氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、2-羥基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-嗎啉乙氧基、2-氨基乙氧基、2-羧基甲氧基或2-二甲基氨基乙氧基，或者R1代表 其中R1-1獨立選自甲基、甲氧基、氟和氯，R1-2獨立選自氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、2-羥基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羧基甲氧基、-CH2CH2-NR1-2-1R1-2-2和-O-CHCH2CH2-NR1-2-1R1-2-2，其中R1-2-1和R1-2-2代表烷基或者R1-2-1和R1-2-2與它們連接的氮原子一起形成雜環基環，或者R1代表 其中R1-1獨立選自甲基、甲氧基、氟和氯，或者R1代表 其中R1-1獨立選自甲基、甲氧基、氟和氯，R1-2獨立選自氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、2-羥基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羧基甲氧基、-CH2CH2-NR1-2-1R1-2-2和-O-CH2CH2-NR1-2-1R1-2-2，其中R1-2-1和R1-2-2代表烷基或者R1-2-1和R1-2-2與它們連接的氮原子一起形成雜環基環，並且R4-1代表2，4-二氟苯基、4-氟苯基，2，3-二氟苯基或4-氟-3-氯苯基。
在另一個優選實施方案中，本發明涉及結構式(Ib)化合物， 其中R1代表苯基，或者R1代表 其中R1-1代表甲氧基、氟或氯，或者R1代表 其中R1-1獨立選自甲基、甲氧基、乙氧基、2-羥基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羧基甲氧基、-CH2CH2-NR1-2-1R1-2-2和-O-CH2CH2-NR1-2-1R1-2-2，其中R1-2-1和R1-2-2代表烷基或者R1-2-1和R1-2-2與它們連接的氮原子一起形成雜環基環，或者R1代表
其中R1-1獨立選自甲氧基、氟和氯，R1-2獨立選自甲基、甲氧基、乙氧基、2-羥基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羧基甲氧基和-O-CH2CH2-NR1-2-1R1-2-2和-O-CH2CH2-NR1-2-1R1-2-2，其中R1-2-1和R1-2-2代表烷基或者R1-2-1和R1-2-2與它們連接的氮原子一起形成雜環基環，或者R1代表 其中R1-1獨立選自甲氧基、氟和氯，R2代表氨基、C1-C6-烷基或C3-C8-環烷基，其中C1-C6-烷基可被0-3個R2-1取代基取代，其中R2-1獨立選自C1-C6-烷氧基、C6-C10-芳基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、羥基、C3-C8-環烷基、雜芳基，優選吡啶基、呋喃基或者特別優選咪唑基，並且R4-1代表2，4-二氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基或4-氟-3-氯苯基。
在另一個實施方案中，本發明涉及結構式(I)化合物，其中R1為苯基(如上所述其可被取代)且R2為氫。
在另一個實施方案中，本發明涉及結構式(I)化合物，其中R2為環丙基且R3為氫。
在另一個實施方案中，本發明涉及結構式(I)化合物，其中R3為氫。
在另一個實施方案中，本發明涉及結構式(I)化合物，其中R4為-C(O)C6H5，其中R4可被0-3個獨立選自氟、氯、溴、羥基或甲基的取代基取代，尤其是氟或氯，特別是被氟或氯雙重取代，優選2，4-二氟。
在另一個實施方案中，本發明涉及IC50-值[p38 map激酶]小於10μM，特別是小於1μM，尤其是小於0,5μM的結構式(I)化合物。
除非另有說明，隨後的測試和實施例中的百分率為重量百分率；份為重量份。對液體/液體溶液報告的溶劑比、稀釋比和濃度都以該值為基礎。
A.生物學實驗化合物在活體外的特性見於下列實驗p38 map激酶測試該測試使用Amersham Pharmacia Biotech的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶SPA[33P]-試劑盒，測試採用類似於SPA工藝的方法定量絲氨酸蘇氨酸激酶活性。
本實驗基本原理是p38 map激酶催化轉移[γ-33P]-ATP上的γ-磷酸根到底物生物素標記髓磷脂鹼性蛋白(MBP)上。所產生的33P-標記的生物素化產物捕獲到在含閃爍液的PVT SPA珠粒(其表面塗覆了抗生物素蛋白)上。
沉降珠粒以消除高本底，因而只能檢測到結合到SPA珠粒的33P-標記產物。
本測定分別在存在和沒有測試化合物情況下進行，以測定它們對p38 map激酶活性的作用。
測試方案如下1.SPA試劑盒(Amersham)。組分-測試緩衝液(冷凍貯藏)
-終止溶液(冷凍貯藏)-塗覆抗生物素蛋白的SPA珠粒-用5ml的PBS(50mg/m1)配製(冰箱貯藏)2.p38 map激酶(500μg/ml)-等分為1.5ml-1∶10稀釋至50μg/ml-1個平板110μl(母液500μg/ml)+990μl PBS。
3.測試試劑-1個平板504μl測試緩衝液[500mm MOPS pH 7.2，10μMATP，50mm MgCl2，25μM生物素化髓磷脂鹼性蛋白(MBP)]-2513.4μl水-1.1μl[33P]-ATP(10μCi/μl)(活性數據/調節活性數據)-含4.534μl X10-2M ATP的水溶液4.終止溶液-1個平板265.92μl抗生物素蛋白塗覆的珠粒(50mg/ml)-1651.68μl終止緩衝液(500μM ATP，50mm EDTA，1％的Triton X-100)-7084.32μl PBS。
1.向測試孔加入10μl化合物稀釋液(5×最終濃度.)2.向對照/空白孔加入10μl 12.5％DMSO3.加入10μl酶(50μg/ml)-最終濃度500ng/孔4.向空白孔加入10μl PBS5.每孔加入30μl測試試劑(最終濃度10μM ATP，2.5μM底物)6.在平板震動器上混合7.孵育90分鐘(30℃)8.每孔加入75μl終止溶液(最終濃度55μM ATP)9.旋轉平板3分鐘/1600rpm/20℃(或者沉降過夜)10.用Microbeta，Protocol SPA paralux 3讀數。
代表性數據見表1
表1
功能測定詳述從人血中經過不連續Percoll梯度分離嗜中性白細胞並以1×106細胞/孔接種。加入化合物，細胞於37℃孵育1小時。1小時後，用TNF-α(25ng/ml最終濃度)刺激細胞18小時。收集上清液並通過ELISA分析IL-8含量。
對於化合物預防和治療疾病的適用性用以下活體內模型測試活體內模型詳述小鼠急性脂多糖(LPS)方法動物(種類，品系)小鼠，Balb/C給藥溶媒Solutol HS15(聚乙二醇660 12-羥基-硬脂酸鹽；BASF，Germany)/乙醇或tylose(羧基甲基纖維素；Sigma，Germany)為賦形劑與水(腸內研究)或鹽水(腸胃外研究)混合。
製備測試物的方法用研杵和研缽使測試物磨碎為細粉，然後溶於溶媒。之後加入水或鹽水獲得所需給藥濃度。
實驗方案1.化合物給予小鼠隨機分組，然後經腸或腸胃外路徑給予溶媒或測試物，在24小時內給予抗炎化合物一次，該24小時之後至多給予抗炎化合物兩次。
2.炎性攻擊小鼠輕度麻醉(氟烷/O2)後鼻內給予鹽水或LPS(0.1μg-10μg；Pseudomonas aeruginosa；Sigma)，劑量為25μl/鼻孔。
3.支氣管肺泡灌洗(BAL)炎性攻擊24小時內，用戊巴比妥鈉(i.p.)使小鼠安樂死。然後收集BAL液到肝素化磷酸鹽緩衝鹽水後離心。沉澱可用於嗜中性白細胞計數，使用商售ELISA試劑盒測定上清液KC(RD Systems)、巨噬細胞炎性蛋白2(RDSystems)或瘤壞死因子-α(Biosource International)。也可取出肺組織進行隨後的髓過氧物酶測試，作為嗜中性白細胞募集入肺的指標。
健康狀況監測監測小鼠的副作用。
統計方法用適當的統計檢驗分析數據並認為統計學顯著水平為p＜0.05。
在另一個實施方案中，本發明涉及組合物，該組合物包含至少一種通式(I)化合物和藥物學上可接受的稀釋劑；用這種組合物治療急性和慢性炎症病變以及製備這種組合物的方法，其特徵為通式(I)化合物與常規助劑一起形成合適的應用形式。通式(I)化合物因此可用於製備藥物，尤其是製備治療急慢性炎症的藥物，又特別是COPD。
對於上述疾病的治療，本發明化合物表現出非系統或系統活性，其中優選後者。為了獲得系統活性，可經口或腸胃外給予活性化合物，其中優選口服給予。為了獲得非系統活性，可局部給予活性化合物。
對於腸胃外給藥，特別合適的給藥形式為對黏膜(即頰、舌、舌下、直腸、鼻、肺、結膜或陰道內)給藥或者體內給藥。可通過避免吸收(即心臟內、動脈內、靜脈內、脊柱內或腰髓內給藥)或者通過吸收(即皮內、皮下、經皮、肌內或腹膜內給藥)給藥。
就上述目的而言，可以給予活性化合物本身或以給藥形式給予。
此外，口服給藥的合適形式為普通和腸包衣片劑、膠囊劑、包衣片劑、丸劑、顆粒劑、小丸劑、粉劑、固體或液體氣霧劑、糖漿劑、乳劑、混懸劑和溶液劑。腸胃外給藥的合適形式為注射溶液和輸注溶液。
在給藥形式中，活性化合物的濃度可為0.001-100％(重量)；優選活性化合物濃度應為0.5-90％(重量)，即劑量指定範圍內的足夠量。
活性化合物可用已知方法轉換為上述給藥形式，利用惰性無毒藥物學合適的助劑例如賦形劑、溶劑、溶媒、乳化劑和/或分散劑)。
應當提及的助劑實例水；固體賦形劑例如天然或合成的無機粉(如滑石粉或矽酸鹽粉)、糖(如乳糖)；無毒的有機溶劑(例如石蠟)、植物油(如芝麻油)、醇(如乙醇、甘油)、乙二醇(如聚乙二醇)、乳化劑、分散劑(如聚乙烯吡咯烷酮)和潤滑劑(如硫酸鎂)。
當然口服片劑可包含添加劑(例如檸檬酸鈉以及例如澱粉、明膠等添加劑)。口服水劑也可添加香味劑和著色劑。
為了獲得腸胃外給藥的有效結果，已證明有益的給藥劑量通常為約0.001-100mg/kg，優選約0.01-1mg/kg(體重)。口服給藥劑量約0.01-100mg/kg，優選約0.1-10mg/kg(體重)。
然而除上述用藥劑量外，也有必要根據給藥對象的體重、給藥方法、個體對活性化合物的反應、製劑類型和給藥時間或間隔來確定給藥量。
在另一個實施方案中，本發明涉及合成通式(I)化合物的方法，其特徵為通式(II)化合物
其中R1、R2、R3和R4-1含義同前，與以下化合物反應[F]丙炔酸，存在1，1-羰基二咪唑，或者[G]C1-C6-烷基丙炔酸酯，或者[H]3-烷氧基丙烯酸C1-C6-烷基酯，或者[I]3-氨基丙烯酸C1-C6-烷基酯，或者[O]丙炔醯氯(例如由丙炔酸和1-氯-N，N，2-三甲基丙烯胺原位產生)，或者[P]α-氯丙烯醯氯(例如如下述文獻所述製得L.M.Sayre，D.L.Larson，A.E.Takemori，P.S.Portoghese，J.Med.Chem.1984，27，1325-1335)。
方法[F]-[I]和[O]-[P]的合適溶劑通常為常規有機溶劑，其在反應條件下不變化。這類溶劑包括醚(例如乙醚、二噁烷或四氫呋喃)、乙酸乙酯、丙酮、二甲亞碸、二甲基甲醯胺或醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或t-丁醇)或滷代烴(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯甲烷)。[F]優選四氫呋喃，[G]優選甲醇，[H]和[I]優選甲苯或甲苯/乙醇。
方法[G]可在鹼存在下進行。合適的鹼通常為無機鹼或有機鹼。這些鹼優選包括鹼性醇化物，例如含甲醇鈉的甲醇。相對於1mol通式(II)化合物，用鹼量為1mol-10mol，優選1.0mol-4mol。
方法[H]和[I]可在存在分子篩(4)的情況下進行。
一般說來，實施方法[F]-[I]和[O]-[P]的溫度範圍為-30℃至+100℃，優選-10℃至+50℃。大多數反應可在室溫或對應溶劑的回流溫度下進行。
方法[F]-[I]和[O]-[P]通常在常壓下進行。然而它們也可在高壓或低壓條件下進行(例如0.5-5巴範圍)。
在另一個實施方案中，本發明涉及根據下列流程合成通式(I)化合物(其中R2和R3為氫)的方法
其中R代表苯基，尤其是p-氯苯基，R′代表甲基，R1代表苯基或雜芳基，其可被0-3個選自烷基、烷氧基、滷素、硝基或氰基的取代基取代。
最初的兩個步驟採用合成3-苯氨基-3-亞氨基丙酸酯的方法進行(專利US 4,851,535，專利DE 1,409,987)。
已知通式(II)化合物(例如Synth.Comm.1993，23，2533-2546或Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，1950，69，1118-1121)，或者其可通過通式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物
其中(IIIb)的R代表苯基或C1-C6-烷基，尤其是丁基，(IIId)的R代表乙基且R4-1含義同前，與下述式(IV)化合物反應合成通式(II)化合物，H2N-R1(IV)，其中R1含義同前。
已知通式(IIIa)化合物，或者其可用類似於Synth.Comm.1989，19，943-958或Bull.Soc.Chim.Fr.1959，1398-1399的方法合成。
已知通式(IIIb)化合物，或者其可用類似於J.Prakt.Chemie1976，318，127-143的方法合成。
已知通式(IIIc)化合物，或者其可以由3，3-二氯丙烯醯氯和相應部分R4-1用類似於J.Org.Chem.USSR 1973，9，320-322的方法合成。
已知通式(IIId)化合物，或者其可用類似於Helv.Chim.Acta1998，81，1207-1214的方法合成。
已知通式(IV)化合物，或者其可用已知的類似方法合成。
由通式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)和(IIId)化合物與通式(IV)化合物製備通式(II)化合物的合適溶劑為常規有機溶劑，其在反應條件下不變化。這些溶劑包括醚(例如乙醚、二噁烷或四氫呋喃)、乙酸乙酯、丙酮、二甲亞碸、二甲基甲醯胺或醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或t-丁醇)或者滷代烴(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯甲烷)。由(IIIa)製備優選甲苯或乙醇，由(IIIb)製備優選乙酸乙酯或乙酸，由(IIId)製備優選甲苯或乙醇。
製備通式(II)化合物的溫度範圍為-30℃至+100℃，優選-10℃至+50℃。大多數反應可在室溫或對應溶劑的回流溫度下進行。
可在常壓下製備通式(II)化合物。然而其也可在高壓或低壓下進行(如0.5-5巴)。
這些方法通過以下流程圖示說明

R3為氫時，根據反應條件和原料，獲得的化合物(I)可為兩個不同的位置異構體 在另一個實施方案中，本發明涉及合成通式(I)化合物的方法，其特徵為通式(V)化合物 其中R為烷基，尤其是乙基，R1和R4含義同前，與伯胺或仲胺(IV)反應。
該方法合適的溶劑通常為在反應條件下不變化的常規有機溶劑。這些溶劑包括醚(例如乙醚、二噁烷或四氫呋喃)、乙酸乙酯、丙酮、二甲亞碸、二甲基甲醯胺或醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或t-丁醇)或者滷代烴(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯甲烷)或者芳烴(例如苯或甲苯)。優選乙醇。
該方法通常進行的溫度範圍為室溫至+150℃。大多數反應可在室溫或對應溶劑的回流溫度下進行。
該方法通常在常壓下進行。然而其也可在高壓或低壓下進行(例如0.5-5巴)。
通式(V)化合物採用[F]-[I]和[O]-[P]的方法用以下原料合成1)亞氨基醚(方法[K])，其可由苯甲醯基乙腈合成(Arc.Pharm.1994，327，225-231)，
2)硫烯醇醚(X)(方法[L])，其為已知或者可用類似於Synthesis 1982，12，1062-1064和Helv.Chim.Acta 81，7，1998的方法由苯乙酮合成，見流程[K]和[L]。
R為甲基時，結構式(X)化合物也可根據S.Kohra et al.，Chem.Pharm.Bull.41(7)，1293-96，(1993)製備 其中R4-1含義同前，R1代表取代的苯基。
方法[M]可如下有利益地修改 B.實施例本說明書使用下列縮寫ACN乙腈aq.水(性)CDI1，1-羰基二咪唑DCI直接化學電離DCM二氯甲烷DMFN，N-二甲基甲醯胺DMSO 二甲亞碸EDCN′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺x HCle.e. 對映體過量ESI電噴霧電離h/hrs 小時
HOBt 1-羥基-1H-苯並三唑HPLC 高壓液相色譜法LC/MS 液相色譜法-偶合質譜法min. 分鐘MS質譜法NMR 核磁共振光譜法PE石油醚Rt保留時間(HPLC)rt室溫THF 四氫呋喃％of th. 理論產率％LC/MS方法方法A儀器Micromass Platform LCZ，HP1100；柱Symmetry C18，50mm×2.1mm，3.5μm；洗脫劑A乙腈+0.1％甲酸，洗脫劑B水+0.1％甲酸；梯度0.0min 10％A→4.0min 90％A→6.0min 90％A；溫度40℃；流量0.5ml/min；UV-監測208-400nm方法B儀器Micromass Quattro LCZ，HP1100；柱Symmetry C18，50mm×2.1mm，3.5μm；洗脫劑A乙腈+0.1％甲酸，洗脫劑B水+0.1％甲酸；梯度0.0min 10％A→4.0min 90％A→6.0min 90％A；溫度40℃；流量0.5ml/min；UV-監測208-400nm方法C儀器Waters Alliance 2790 LC；柱Symmetry C18，50mm×2.1mm，3.5μm；洗脫劑A水+0.1％甲酸，洗脫劑B乙腈+0.1％甲酸；梯度0.0min 5％B→5.0min 10％B→6.0min 10％B；溫度50℃；流量1.0ml/min；UV-監測210nm方法D儀器Micromass ZQ，Waters Alliance 2790；柱Symmetry C18，50mm×2.1mm，3.5μm；洗脫劑A水+0.05％甲酸，洗脫劑B乙腈+0.05％甲酸；梯度0.0min 5％B→4.5min 90％B→5.5min 90％B；溫度50℃；流量1ml/min；UV-監測210nm方法E儀器Micromass ZQ，Waters Alliance 2790；柱Uptisphere C18，50mm×2.0mm，3.0μm；洗脫劑A水+0.05％甲酸，洗脫劑B乙腈+0.05％甲酸；梯度0.0min 5％B→2.0min 40％B→4.5min 90％B→5.5min90％B；溫度45℃；流量0.0min 0.75ml/min→4.5min0.75ml/min→5.5min 1.25ml/min；UV-監測210nm方法F儀器Micromass ZQ，Waters Alliance 2790；柱Grom-Sil 120ODS-4 HE 50mm×2.0mm，3.0μm；洗脫劑A水+0.05％甲酸，洗脫劑B乙腈+0.05％甲酸；梯度0.0min 5％B→2.0min 40％B→4.5min90％B→5.5min 90％B；溫度45℃；流量0.0min 0.75ml/min→4.5min0.75ml/min→5.5min 1.25ml/min；UV-監測210nm方法G儀器Micromass ZQ，Waters Alliance 2790；柱Symmetry C18，50mm×2.1mm，3.5μm；洗脫劑A水+0.05％甲酸，洗脫劑B乙腈+0.05％甲酸；梯度0.0min 10％B→3.5min 90％B→5.5min 90％B；溫度50℃；流量0.8ml/min；UV-監測210nm
方法H儀器Micromass Platform LCZ，HP1100；柱Grom-Sil 120 ODS-4HE，50mm×2.0mm，3μm；洗脫劑A水+0.05％甲酸，洗脫劑B乙腈+0.05％甲酸；梯度0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min 30％A→3.1min 10％A→4.5min 10％A；溫度55℃；流量0.8ml/min；UV-監測208-400nm方法I儀器Micromass Quattro LCZ，HP1100；柱Uptisphere HDO，50mm×2.0mm，3.0μm；洗脫劑A水+0.05％甲酸，洗脫劑B乙腈+0.05％甲酸；梯度0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min 30％A→3.1min 10％A→4.5min 10％A；溫度55℃；流量0.8ml/min；UV-監測208-400nm.
HPLC方法方法J儀器HP 1100，DAD-監測；柱Kromasil RP-18，60mm×2mm，3.5μm；洗脫劑A5ml HClO4/IH2O，洗脫劑B乙腈；梯度0min 2％B，0.5min 2％B，4.5min 90％B，9min 90％B；流量0.75ml/min；溫度30℃；UV-監測210nm.
GC/MS方法方法K儀器Micromass GCT，電離EI/CI positiv，HP 6890；柱RestekRTX-35MS，30m×250μm×0.25μm；洗脫劑氦；溫度注射器250℃，烤箱60℃(0.3min)→(50℃/min)120℃→(16℃/min)250℃→(30℃/min)300℃(1.7min)；流量0.88ml/min。
實施例1A3，3-二[(2-甲氧基乙基)氨基]-1-苯基-2-丙烯-1-酮 500mg(2.23mmol)3，3-二(甲基硫基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮溶於2-甲氧基乙胺(0.58ml，6.70mmol)中。混合物回流16小時。真空減少溶劑，沉澱物過濾後用乙醚洗滌。粗產物經製備型HPLC(洗脫劑ACN/水)提純，獲得172mg(27％的理論產率)3，3-二[(2-甲氧基乙基)氨基]-1-苯基-2-丙烯-1-酮。
LC/MS(方法B)Rt＝1.26min.
MS(ESI正離子)m/z＝279(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝3.23-3.45(m，10H)，3.47-3.61(m，4H)，5.22(s，1H)，6.67(s，1H)，7.29-7.43(m，3H)，7.69-7.85(m，2H)，11.34(s，1H)。
實施例2A3，3-二(苄基氨基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮 按照實施例1A的方法製備標題化合物，將500mg(2.23mmol)3，3-二(甲基硫基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮溶於苄胺(5.0ml)，獲得200mg(29％的理論產率)3，3-二(苄基氨基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮。
LC/MS(方法B)Rt＝2.98min.
MS(ESI正離子)m/z＝343(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝4.33-4.62(m，4H)，5.22(s，1H)，7.15-7.37(m，16H)，11.66(s，1H)。
實施例3A3，3-二苯氨基-1-苯基-2-丙烯-1-酮 300mg(1.34mmol)3，3-二(甲基硫基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮、374mg(4.01mmol)苯胺和6.69ml(6.69mmol，1M的THF溶液)二(三甲基甲矽烷基)氨基化鋰溶於47ml甲苯。反應混合物回流40小時。沉澱物過濾後用乙醚洗滌。真空蒸發濾液溶劑，獲得400mg(73％的理論產率)3，3-二苯氨基-1-苯基-2-丙烯-1-酮。
LC/MS(方法B)Rt＝3.57min.
MS(ESI正離子)m/z＝315(M+H)+。
實施例4A3-氧代-3-苯基-N-[3-(三氟甲基)苯基]硫代丙醯胺 用類似於S.S.Bhattarcharjee，C.V.Asokan，H.Ila，H.Junjappa，Synthesis 1982，12，1062-1064的方法製備標題化合物。
氬氣氛下，800mg(20mmol)氫化鈉(60％礦物油懸浮液)懸浮於20mlDMF中，然後該溶液冷卻到0℃。2.40g(20mmol)1-苯乙酮溶於2mlDMF後加入到該冷卻溶液。4.06g(20mmol)1-異硫氰酸基-3-(三氟甲基)苯溶於4ml DMF後滴加入該混合物中。於0C攪拌反應混合物2小時。加入冰水，混合物用DCM萃取三次。收集有機相併經硫酸鈉乾燥，過濾後真空蒸發溶劑。粗產物經柱色譜法(220g二氧化矽，洗脫劑PE/DCM 1∶1)提純。殘餘物懸浮於少許PE後過濾，獲得3.58g(55％的理論產率)3-氧代-3-苯基-N-[3-(三氟甲基)苯基]硫代丙醯胺。
LC/MS(方法B)Rt＝4.90min.
MS(ESI正離子)m/z＝324(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝4.66(s，2H，taut.A)，6.59(s，1H，taut.B)，7.49-8.15(m)和8.43(s)(9H)，11.58(br.s，1H，taut.B)，12.04(br.s，1H，taut.A)，14.64(br.s，1H，taut.B)。
實施例5A(2Z)-3-(甲基硫基)-1-苯基-3-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-丙烯-1-酮 用類似於Nishio，Takehiko，Helv.Chim.Acta 1998，81，1207-1214的方法製備標題化合物。
氬氣氛下，3.10g(9.59mmol)3-氧代-3-苯基-N-[3-(三氟甲基)苯基]硫代丙醯胺(實施例4A)溶於90ml丙酮。1.46g(10.55mmol)碳酸鉀加入該溶液中。2.72g(19.18mmol)碘甲烷溶於10ml丙酮後滴加入該反應混合物中，然後於室溫攪拌該反應混合物2小時。蒸發溶劑後向粗產物加入水和乙酸乙酯。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾後真空除去溶劑，獲得3.20g(99％的理論產率)(2Z)-3-(甲基硫基)-1-苯基-3-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-丙烯-l-酮。
HPLC(方法J)Rt＝4.34min.
MS(ESIpos)m/z＝397.0(M+H)+。
實施例6A(2E)-3-(苄基氨基)-1-苯基-3-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-丙烯-1-酮 用類似於O.Barun，H.Ila，H.Junjappa，O.M.Singh，J.Org.Chem.2000，65，1583-1587的方法製備標題化合物。
250mg(0.74mmol)(2Z)-3-(甲基硫基)-1-苯基-3-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-丙烯-1-酮(實施例5A)溶於2ml乙醇。397mg(3.71mmol)苄胺加入該溶液中，該反應混合物回流8小時。蒸發除去溶劑，殘餘物通過二氧化矽用DCM提純，獲得217mg(73％的理論產率)的(2E)-3-(苄基氨基)-1-苯基-3-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-丙烯-1-酮。
HPLC(方法J)Rt＝4.34min.
MS(ESI正離子)m/z＝397.0(M+H)+。
實施例7A3-(乙基硫基)-3-(甲基氨基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮
用實施例5A的方法製備該標題化合物，將5.50g(28.46mmol)N-甲基-3-氧代-3-苯基硫代丙醯胺(S.Sugai，K.Tomita，Chem.Pharm.Bull.1980，28，103-109)、4.88g(31.30mmol)碘乙烷和4.32g mmol)碳酸鉀溶於240ml丙酮，獲得6.20g(91％的理論產率)3-(乙基硫基)-3-(甲基氨基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮。
HPLC(方法J)Rt＝3.75min.
MS(DCI)m/z＝239.0(M+NH4)+1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.44(t，3H)，3.01(q，2H)，3.06(d，3H)，5.70(s，1H)，7.32-7.54(m，3H)，7.76-7.88(m，2H)，11.80(br.s，1H)。
實施例8A5-苯甲醯基-6-(乙基硫基)-1-甲基-2(1H)-吡啶酮 氬氣氛下，3.00g(13.56mmol)3-(乙基硫基)-3-(甲基氨基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮(實施例7A)溶於50ml甲醇。加入1.71g(20.33mmol)丙炔酸甲酯，回流該混合物20小時。真空除去溶劑，殘餘物通過二氧化矽(洗脫劑DCM/甲醇100∶2和乙酸乙酯)提純，獲得1.80g(40％的理論產率)5-苯甲醯基-6-(乙基硫基)-1-甲基-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt＝4.08min.
MS(DCI)m/z＝291.1(M+NH4)+1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝0.93(t，3H)，2.77(q，2H)，3.68(s，3H)，6.57(d，1H)，7.42-7.86(m，6H)。
實施例9A3-氧代-3-苯基丙亞胺酸乙酯鹽酸鹽 用Z.-t.Huang，Synthesis 1987，4，357-362介紹的方法製備標題化合物。
5.82g(40.09mmol)3-氧代-3-苯基丙腈溶於9.82ml乙醇和80ml氯仿中。該溶液冷卻到0℃，乾燥的氯化氫氣體通過該溶液6小時。混合物放置在冰箱中過夜。減壓蒸發溶劑，殘餘物懸浮於乙醚中。沉澱物過濾後乾燥，獲得8.24g(90％的理論產率)3-氧代-3-苯基丙亞胺酸乙酯鹽酸鹽。
HPLC(方法J)Rt＝4.02min.
MS(DCI)m/z＝209(M+NH4)+。
實施例10A3-氧代-3-苯基丙亞胺酸乙酯 用R.Troschütz，L.Grün，Arch.Pharm.1994，327，225-231介紹的方法製備標題化合物。
4.55g(20.0mmol)3-氧代-3-苯基丙亞胺酸乙酯鹽酸鹽(實施例9A)溶於60ml水中。向該溶液加入三乙胺鹼化(pH 9)。沉澱物過濾，用水洗滌後乾燥，獲得3.40g(理論產率89％)3-氧代-3-苯基丙亞胺酸乙酯。
MS(DCI)m/z＝209.2(M+NH4)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.31(t，3H)，4.17(q，2H)，5.47(s，1H)，7.37-7.51(m，3H)，7.7(br.s，1H)，7.82-7.87(m，2H)，10.07(br.s，1H)。
實施例11AN-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亞胺醯胺 用W.L.C.Veer，Recueil des travaux chimiques des Pays-Bas1950，69，1118-1121介紹的方法製備標題化合物。
1.00g(6.13mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈溶於7ml乾燥乙醇。1.07g(6.13mmol)4-溴苯胺、水楊醛(3滴)和哌啶(2滴)加入該溶液中，該混合物回流36小時。真空除去溶劑，加入DCM，過濾該混合液，殘餘物用乙醚和PE洗滌，獲得0.456g(22％理論產率)N-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亞胺醯胺。
LC/MS(方法A)Rt＝3.42min.
MS(ESI正離子)m/z＝335(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝5.37(s，1H，taut.A)，5.43(s，1H，taut.B)，6.94(br.s，1H)，7.15-7.25(m，4H)，7.52-7.61(m，2H)，7.71-7.80(m，2H)，9.01(s，1H，taut.A)，10.38(br.s，1H，taut.B)，13.38(s，1H，taut.B)。
實施例12A5-苯甲醯基-6-乙氧基-2(1H)-吡啶酮 291.9mg(1.80mmol)1-(1H-咪唑-1-基羰基)-1H-咪唑和105.1mg(1.50mmol)丙炔酸溶於4ml THF中。該混合物於室溫攪拌1.5小時。191.2mg(1.00mmol)3-氧代-3-苯基丙亞胺酸乙酯(實施例10A)溶於2ml THF後加入到該反應混合物。混合物加熱至回流10小時。加入乙酸乙酯，再用飽和碳酸氫鈉溶液萃取該混合物。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾，真空除去溶劑。所得粗產物經製備型HPLC(柱250mm×30mm，YMC-Gel ODS-A 120A，5/15μm；洗脫劑ACN/水)提純，獲得130mg(53％的理論產率)5-苯甲醯基-6-乙氧基-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt＝4.24min.
MS(ESIposive)m/z＝244(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(t，3H)，4.18(q，2H)，6.33(d，1H)，7.47(t，2H)，7.56-7.61(m，1H)，7.61-7.67(m，2H)，7.77(d，1H)，11.39(br.s，1H)。
實施例13AN-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺醯胺 用W.L.C.Veer，Recueil des travaux chimiques des Pays-Bas1950，69，1118-1121介紹的方法製備標題化合物。
1.50g(10.23mmol)3-氧代-3-苯基丙腈溶於10ml乾燥乙醇。1.23g(10.23mmol)4-甲氧基苯胺、水楊醛(3滴)和哌啶(2滴)加入到該溶液，回流混合物5小時。加入300ml鹽酸水溶液(2M)。沉澱物過濾後用水洗滌。加入氫氧化鈉水溶液以鹼化濾液。沉澱物過濾後乾燥，獲得1.98g(60％的理論產率)N-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺醯胺。
LC/MS(方法G)Rt＝0.61min.
MS(ESI正離子)m/z＝269(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝3.77(s，3H)，5.29(s，1H，taut.A)，5.42(s，1H，taut.B)，6.73(br.s，1H)，6.94-7.05(m，2H)，7.11-7.24(m，2H)，7.38(m，3H)，7.60-7.76(m，2H)，8.77(s，1H，taut.A)，10.04(br.s，1H，taut.B)，13.16(s，1H，taut.B)。
實施例14AN-環己基-3-氧代-3-苯基丙亞胺醯胺 按照實施例13A介紹的方法製備標題化合物，將2.00g(13.64mmol)3-氧代-3-苯基丙腈和1.35g(13.64mmol)環己胺溶於14ml乾燥乙醇。沉澱物由DCM/乙醚/PE結晶，獲得162mg(5％的理論產率)N-環己基-3-氧代-3-苯基丙亞胺醯胺。
HPLC(方法J)Rt＝3.89min.
MS(ESI正離子)m/z＝245(M+H)+。
實施例15A3-氧代-N，3-二苯基丙亞胺醯胺 按照實施例13A介紹的方法製備標題化合物，將3.70g(25.34mmol)3-氧代-3-苯基丙腈和2.37g(25.34mmol)苯胺溶於25ml乾燥乙醇，獲得1.12g(18％的理論產率)3-氧代-N，3-二苯基丙亞胺醯胺。
HPLC(方法J)Rt＝3.69min.
MS(ESI正離子)m/z＝239(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝5.41(s，1H，taut.A)，5.46(s，1H，taut.B)，6.92(s，1H)，7.15-7.31(m，3H)，7.33-7.51(m，5H)，7.63-7.80(m，2H)，8.99(s，1H，taut.A)，10.49(s，1H，taut.A)，13.44(s，1H，taut.B)。
實施例16AN-(4-氟苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺醯胺 按照實施例13A介紹的方法製備標題化合物，將2.00g(13.64mmol)3-氧代-3-苯基丙腈和1.53g(13.64mmol)4-氟苯胺溶於14ml乾燥乙醇，獲得173mg(4％的理論產率)N-(4-氟苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺醯胺。
LC/MS(方法A)Rt＝2.78min.
MS(ESI正離子)m/z＝257(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝5.34(s，1H，taut.A)，5.45(s，1H，taut.B)，6.85(s，1H)，7.22-7.33(m，4H)，7.35-7.45(m，3H)，7.64-7.76(m，2H)，8.92(s，1H，taut.A)，10.46(br.s，1H，taut.A)，13.35(s，1H，taut.B)。
實施例17AN-(4-溴苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺醯胺 按照實施例13A介紹的方法製備標題化合物，將1.00g(6.82mmol)3-氧代-3-苯基丙腈和1.19g(6.82mmol)4-溴苯胺溶於7ml乾燥乙醇。反應20小時後真空除去溶劑，殘餘物從乙醚結晶，獲得222mg(9％的理論產率)N-(4-溴苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺醯胺。
LC/MS(方法B)Rt＝2.9min.
MS(ESI正離子)m/z＝317(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝5.41(s，1H，taut.A)，5.47(s，1H，taut.B)，6.96(br.s，1H)，7.18-7.24(m，2H)，7.35-7.43(m，3H)，7.55-7.60(m，2H)，7.66-7.76(m，2H)，7.05(s，1H，taut.A)，10.48(br.s，1H，taut.A.)，13.48(s，1H，taut.B)。
實施例18AN-(4-甲基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺醯胺 按照實施例13A介紹的方法製備標題化合物，將1.00g(6.82mmol)3-氧代-3-苯基丙腈和738mg(6.82mmol)4-甲基苯胺溶於7ml乾燥乙醇。反應27小時後，減壓除去溶劑，殘餘物用乙醚結晶，獲得545mg(32％的理論產率)N-(4-甲基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺醯胺。
LC/MS(方法B)Rt＝2.6min.
MS(ESI正離子)m/z＝253(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝2.30(s，3H)，5.36(s，1H，taut.A)，5.44(s，1H，taut.B)，6.82(br.s，1H)，7.08-7.30(m，4H)，7.33-7.44(m，3H)，7.62-7.79(m，2H)，8.88(s，1H，taut.A)，10.45(br.s，1H，taut.A)，13.32(s，1H，taut.B)。
實施例19AN，3-二(4-氟苯基)-3-氧代丙亞胺醯胺 按照實施例13A介紹的方法製備標題化合物，將1.00g(6.07mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈和817mg(7.28mmol)4-氟苯胺溶於6ml乾燥乙醇。真空除去溶劑，殘餘物用乙醚/環己烷結晶，獲得500mg(29％的理論產率)N，3-二(4-氟苯基)-3-氧代丙亞胺醯胺。
HPLC(方法J)Rt＝3.73min.
MS(DCI)m/z＝275(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝5.29(s，1H，taut.A)，5.41(s，1H，taut.B)，6.87(br.s，1H)，7.15-7.35(m，6H)，7.68-7.80(m，2H)，8.92(s，1H，taut.A)，10.4(br.s，1H，taut.A)，13.25(br.s，1H，taut.B)。
實施例20A3-(4-氟苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙亞胺醯胺 按照實施例13A介紹的方法製備標題化合物，將1.00g(6.07mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈和906mg(7.28mmol)4-甲氧基-苯胺溶於6ml乾燥乙醇。真空除去溶劑後殘餘物用乙醚/環己烷結晶，獲得1.31g(72％的理論產率)3-(4-氟苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙亞胺醯胺。
HPLC(方法J)Rt＝3.79min.
MS(ESI正離子)m/z＝287(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝3.77(s，3H)，5.25(s，1H，taut.A)，5.38(s，1H，taut.B)，6.69(br.s，1H)，6.93-7.07(m，2H)，7.12-7.24(m，4H)，7.68-7.81(m，2H)，8.72(s，1H，taut.A)，10.3(br.s，1H，taut.A)，13.06(s，1H，taut.B)。
實施例21A3-(2，4-二氟苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙亞胺醯胺 按照實施例11A介紹的方法製備標題化合物，將500mg(2.73mmol)3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代丙腈和374mg(3.01mmol)4-甲氧基苯胺溶於3ml乾燥乙醇。真空除去溶劑後殘餘物用乙醚/環己烷結晶，獲得210mg(25％的理論產率)3-(2，4-二氟苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙亞胺醯胺。
HPLC(方法J)Rt＝3.72min.
MS(ESI正離子)m/z＝305(M+H)+1H-MR(300MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝3.76(s，3H)，5.12(s，1H，taut.A)，5.26(s，1H，taut.B)，6.79(br.s，1H)，6.90-7.04(m，2H)，7.08-7.22(m，4H)，7.69-7.82(m，1H)，8.80(s，1H，taut.A)，10.24(br.s，1H，taut.A)，12.94(s，1H，taut.B)。
實施例22A3-(4-氟苯基)-N-(3-甲基苯基)-3-氧代丙亞胺醯胺 按照實施例11A介紹的方法製備標題化合物，將1.00g(6.07mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈和788mg(7.28mmol)3-甲基苯胺溶於6ml乾燥乙醇。真空除去溶劑後殘餘物用乙醚/環己烷結晶，獲得935mg(49％的理論產率)3-(4-氟苯基)-N-(3-甲基苯基)-3-氧代丙亞胺醯胺。
HPLC(方法J)Rt＝3.89min.
MS(ESI正離子)m/z＝271(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝2.32(s，3H，taut.A)，2.33(s，3H，taut.B)，5.36(s，1H，taut.A)，5.41(s，1H，taut.B)，6.86(br.s，1H)，6.98-7.08(m，3H)，7.15-7.24(m，3H)，7.70-7.81(m，2H)，8.89(s，1H，taut.A)，10.45(br.s，1H，taut.A)，13.31(s，1H，taut.B)。
實施例23A3-(4-氟苯基)-3-氧代-N-苯基丙亞胺醯胺 按照實施例11A介紹的方法製備標題化合物，將1.00g(6.07mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈和685mg(7.28mmol)苯胺溶於6ml乾燥乙醇。真空除去溶劑後殘餘物用乙醚/環己烷結晶，獲得431mg(27％的理論產率)3-(4-氟苯基)-3-氧代-N-苯基丙亞胺醯胺。
HPLC(方法J)Rt＝3.60min.
MS(DCI)m/z＝257(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝5.37(s，1H，taut.A)，5.42(s，1H，taut.B)，6.88(br.s，1H)，7.11-7.31(m，5H)，7.38-7.50(m，2H)，7.68-7.83(m，2H)，8.94(s，1H，taut.A)，10.43(br.s，1H，taut.B)，13.34(s，1H，taut.B)。
實施例24AN-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亞胺醯胺 按照實施例11A介紹的方法製備標題化合物，將1.00g(6.07mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈和908mg(6.37mmol)3-氟-4-甲氧基苯胺溶於6ml乾燥乙醇。真空除去溶劑後殘餘物用乙醚/環己烷結晶，獲得659mg(35％的理論產率)N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亞胺醯胺。
HPLC(方法J)Rt＝3.75min.
MS(DCI)m/z＝305(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝3.85(s，3H)，5.28(s，1H，taut.A)，5.39(s，1H，taut.B)，6.82(br.s，1H)，7.02(t，1H)，7.10-7.27(m，4H)，7.68-7.81(m，2H)，8.84(s，1H，taut.A)，10.29(br.s，1H，taut.A)，13.19(s，1H，taut.B)。
實施例25AN-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亞胺醯胺 按照實施例11A介紹的方法製備標題化合物，將1.00g(6.07mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈和1.13g(7.28mmol)2，4-二甲氧基苯胺溶於6ml乾燥乙醇。真空除去溶劑，粗產物經二氧化矽用DCM和DCM/甲醇20∶1提純。殘餘物用PE/乙醚結晶，獲得1.50g(69％的理論產率)N-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亞胺醯胺。
HPLC(方法J)Rt＝3.80min.
MS(DCI)m/z＝317(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝3.78(s，3H)，3.80(s，3H，taut.A)，3.81(s，3H，taut.B)，5.22(s，1H，taut.A)，5.36(s，1H，taut.B)，6.56(m，2H)，6.68(s，1H)，7.10-7.23(m，3H)，7.67(dd，1H)，7.75(dd，1H)，8.25(s，1H，taut.A)，10.30(br.s，1H，taut.A)，12.66(s，1H，taut.B)。
實施例26A3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙腈 將3.54g(88.5mmol)氫化鈉(60％礦物油懸浮液)、60ml(1.14mol)乙腈和10.0g(59.0mmol)4-甲氧基苯甲酸甲酯在80ml甲苯中攪拌過夜。該混合物倒入100ml冰水中，分離有機相後用水萃取。合併的水相用乙酸鹽緩衝劑酸化至pH值5。抽吸收集沉澱物，獲得5.93g(57％的理論產率)3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙腈。
HPLC(方法J)Rt＝3.85min.
MS(ESI正離子)m/z＝175(M)+1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.89(s，3H)，4.01(s，2H)，6.98(d，2H)，7.90(d，2H)。
實施例27A3-(3-甲氧基苯基)-3-氧代丙腈 將32.6g(815mmol)氫化鈉(60％礦物油懸浮液)、43ml(815mmol)乙腈和73.4g(407mmol)3-甲氧基苯甲酸甲酯在540ml甲苯於90℃攪拌過夜。抽吸收集沉澱物後用甲苯洗滌。合併的有機相用水萃取。水相與固體殘餘物合併後酸化至pH值5，再用DCM萃取三次。合併的DCM相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥後真空除去溶劑，殘餘物用乙醚處理，抽吸收集結晶體後用乙醚洗滌，獲得46.9g(64％的理論產率)標題化合物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝3.83(s，3H)，4.77(s，2H)，7.23-7.55(m，4H)。
實施例28A3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈
按照實施例27A介紹的方法，用含100g(589mmol)4-氟苯甲酸甲酯、62ml(1.18mol)乙腈和47.1g(1.18mol)氫化鈉的1L甲苯獲得83.3g(85％的理論產率)標題化合物。
HPLC(方法J)Rt＝3.74min.
MS(DCI)m/z＝181(M+NH4)+1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝4.04(s，2H)，7.21(mc，2H)，7.97(mc，2H)。
實施例29A3-(4-氟苯基)-3-氧代硫代丙亞胺酸-S-4-氯苯酯鹽酸鹽 24.0g(135mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈(實施例28A)和19.9g(135mmol)4-氯苯硫醇溶於200ml不含乙醇的氯仿和100ml乙醚的混合物中。該溶液用乾燥鹽酸氣體飽和後於室溫下放置3天。抽吸收集白色沉澱物後用乙醚洗滌，獲得27.3g(59％的理論產率)3-(4-氟苯基)-3-氧代硫代丙亞胺酸-S-4-氯苯酯鹽酸鹽。
LC/MS(方法A)Rt＝5.1min.
MS(ESI正離子)m/z＝308(M+H)+。
實施例30AN-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亞胺醯胺 按照實施例11A介紹的方法製備標題化合物，將1.00g(6.07mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈(實施例28A)和1.13g(7.28mmol)3，4-二甲氧基苯胺溶於6ml乾燥乙醇。真空除去溶劑，粗產物用乙醚處理，沉澱物過濾後用乙醚/環己烷洗滌，獲得0.587g(31％的理論產率)N-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亞胺醯胺。
LC/MS(方法A)Rt＝1.43min.
MS(DCI)m/z＝317(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝3.76(s，3H)，3.78(s，3H)，5.29(s，1H，taut.A)，5.38(s，1H，taut.B)，6.64-6.88(m，3H)，6.92-7.05(m，1H)，7.18(dd，2H)，7.66-7.82(m，2H)，8.77(s，1H，taut.A)，10.42(br.s，1H，taut.A)，13.10(s，1H，taut.B)。
實施例31AN-(2，6-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亞胺醯胺 400mg(1.16mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代硫代丙亞胺酸-S-4-氯苯酯鹽酸鹽(實施例29A)和157mg(1.21mmol)2，6-二氟苯胺在2ml乙酸中的混懸液加熱至80℃3小時。真空除去揮發性成分，殘餘物用乙醚處理。沉澱物濾出後用乙醚洗滌，溶於DCM，然後用飽和碳酸鈉溶液萃取。有機相經硫酸鈉乾燥後真空除去溶劑，獲得251mg(74％的理論產率)標題化合物。
HPLC(方法J)Rt＝3.69min.
MS(DCI)m/z＝293(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝5.18(s，1H，taut.A)，5.46(s，1H，taut.B)，6.87-7.82(m，6H)，7.70(mc，2H，taut.A)，7.78(mc，2H，taut.B)，8.70(s，1H，taut.A)，10.38(br.s，1H，taut.A)，13.43(s，1H，taut.B)。
實施例32AN，3-二(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙亞胺醯胺 按照實施例11A介紹的方法製備標題化合物，將500mg(2.85mmol)3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙腈(實施例26A)和430mg(3.42mmol)4-甲氧基苯胺溶於3.5ml乾燥乙醇。回流過夜後，真空除去揮發性成分，殘餘物用乙醚和環己烷處理。沉澱物抽吸收集後用少量DCM洗滌，獲得524mg(62％的理論產率)標題化合物，該化合物不再提純待用。
HPLC(方法J)Rt＝3.85min.
MS(ESI正離子)m/z＝299(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝3.77(s，6H)，5.25(s，1H，taut.A)，5.37(s，1H，taut.B)，6.63(br.s，2H)，6.86-7.03(m，4H)，7.17(m，2H)，7.65(m，2H)，8.66(s，1H，taut.A)，10.3(br.s，1H，taut.A)，13.14(s，1H，taut.B)。
實施例33A3-(3-甲氧基苯基)-3-氧代-N-苯基丙亞胺醯胺 按照實施例11A介紹的方法製備標題化合物，將1.00g(5.65mmol)3-(3-甲氧基苯基)-3-氧代丙腈(實施例27A)和0.64g(6.78mmol)苯胺溶於7ml乾燥乙醇。真空除去溶劑，粗產物溶於DCM後用鹽酸水溶液萃取。水相經加入氫氧化鈉水溶液鹼化後，用DCM萃取兩次。收集有機相併通過硫酸鈉乾燥，過濾後真空蒸發溶劑，獲得0.250g(16％的理論產率)3-(3-甲氧基苯基)-3-氧代-N-苯基丙亞胺醯胺。
LC/MS(方法B)Rt＝1.45min.
MS(DCI)m/z＝269(M+H)+。
實施例34A3-氧代-3-苯基硫代丙亞胺酸-S-苯酯鹽酸鹽 2.00g(13.78mmol)3-氧代-3-苯基丙腈和1.52g(13.78mmol)苯硫醇溶於乙醚(30ml)和氯仿(30ml，不含乙醇)中。該溶液用乾燥鹽酸氣體飽和後於室溫下放置過夜。該溶液用HCl再次飽和後於室溫下放置5天。白色沉澱物經過濾收集，用乙醚洗滌，獲得2.44g(51％的理論產率)3-氧代-3-苯基硫代丙亞胺酸-S-苯酯鹽酸鹽。
HPLC(方法J)Rt＝4.70min.
MS(ESI正離子)m/z＝256(M+H)+。
實施例35AN-(3-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺醯胺 400mg(1.37mmol)3-氧代-3-苯基硫代丙亞胺酸-S-苯酯鹽酸鹽(實施例34A)和186mg(1.51mmol)3-甲氧基苯胺溶於2ml乙酸後加熱至80℃ 2小時。真空除去溶劑，粗產物溶於DCM。用飽和碳酸氫鈉溶液萃取後，有機相經硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑，獲得0.400g(77％的理論產率)N-(3-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺醯胺。
LC/MS(方法A)Rt＝2.79min.
MS(DCI)m/z＝269(M+H)+。
實施例36AN-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺醯胺 300mg(1.03mmol)3-氧代-3-苯基硫代丙亞胺酸-S-苯酯鹽酸鹽(實施例34A)和169mg(1.23mmol)4-甲氧基-2-甲基苯胺溶於2ml乙酸後加熱至80℃2小時。真空除去溶劑。所得粗產物用乙醚處理後濾出沉澱物。殘餘物溶於乙酸乙酯，混合物用飽和碳酸氫鈉溶液萃取。所得有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑，獲得0.226g(78％的理論產率)N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺醯胺。
LC/MS(方法B)Rt＝1.43min.
MS(DCI)m/z＝283(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝2.20(s，3H，taut.A)，2.22(s，3H，taut.B)，3.76(s，3H)，5.14(s，1H，taut.A)，5.42(s，1H，taut.B)，6.5(br.s，1H)，6.79-6.85(m，1H)，6.91(mc，1H)，7.13(dd，1H)，7.31-7.42(m，3H)，7.58-7.66(m，2H，taut.A)，7.69-7.77(m，2H，taut.B)，8.35(s，1H，taut.A)，10.3(br.s，1H，taut.B)，12.96(s，1H，taut.B)。
實施例37A3-氧代-3-苯基硫代丙亞胺酸-S-丁酯鹽酸鹽 1.45g(10mmol)3-氧代-3-苯基丙腈和5.41g(60mmol)1-丁烷硫醇溶於10ml苯和5ml氯仿中。該溶液冷卻至0℃後用乾燥氯化氫氣體通過混合物。溶液飽和後，混合物放置於冰箱過夜。減壓蒸發溶劑。乾燥殘餘物，獲得2.14g(79％的理論產率)3-氧代-3-苯基硫代丙亞胺酸-S-丁酯鹽酸鹽。
HPLC(方法J)Rt＝4.56min.
MS(DCI)m/z＝236(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.91(t，3H)，1.42(mc，2H)，1.62(quint.，2H)，3.05(t，2H)，5.81(s，1H)，7.39-7.55(m，5H)，7.83(mc，2H)，10.4(br.s，1H)。
實施例38A3-氧代-3-苯基硫代丙亞胺酸-S-4-氯苯酯鹽酸鹽 按照實施例29A的方法，用6.00g(41.3mmol)3-氧代-3-苯基丙腈和6.10g(41.3mmol)4-氯苯硫醇反應，獲得9.13g(68％的理論產率)3-氧代-3-苯基硫代丙亞胺酸-S-4-氯苯酯鹽酸鹽。
HPLC(方法B)Rt＝5.08min.
MS(DCI)m/z＝290(M+H)+。
實施例39A3-(3-氯-4-氟苯基)-3-氧代硫代丙亞胺酸-S-4-氯苯酯鹽酸鹽 按照實施例29A的方法，用3.30g(16.7mmol)3-(3-氯-4-氟苯基)-3-氧代丙腈和2.46g(16.7mmol)4-氯苯硫醇反應，獲得3.86g(61％的理論產率)3-(3-氯-4-氟苯基)-3-氧代硫代丙亞胺酸-S-4-氯苯酯鹽酸鹽。
LC/MS(方法B)Rt＝5.2min.
MS(DCI)m/z＝342(M+H)+。
實施例40A2-溴-1-(2，4-二氟苯基)乙酮 於10-15℃，5ml溴滴入含150g(961mmol)1-(2，4-二氟苯基)乙酮的750ml乙酸溶液。30分鐘後，混合物升溫至30℃直到反應啟動，然後再次冷卻到15-20℃，滴加入45ml溴。反應混合物於室溫下攪拌5小時，加入1l冰水和400ml DCM。有機相用水洗滌三次，經硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑，獲得220g(97％的理論產率)標題化合物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝4.47(s，2H)，6.92(mc，1H)，7.01(mc，1H)，8.00(mc，1H)。
實施例41A3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代丙腈 35.0g(715mmol)氰化鈉溶於180ml水後冷卻到5℃。於此溫度下，加入含60.0g(255mmol)2-溴-1-(2，4-二氟苯基)乙酮(實施例40A)的450ml乙醇溶液，攪拌反應混合物1小時。加入450ml水，10分鐘後加入20g二氧化矽。所得混合物通過二氧化矽過濾，用硫酸酸化至pH值2-3，再次過濾混合物並用乙醇/水(1∶1)洗滌。用DCM萃取後除去溶劑，所得殘餘物經色譜法(洗脫劑DCM/甲醇95∶5)提純，獲得33.5g(72％的理論產率)標題化合物。
MS(DCI)m/z＝199(M+NH4)+1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝4.06(s，2H)，6.95(mc，1H)，7.06(mc，1H)，8.05(mc，1H)。
實施例42A3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代硫代丙亞胺酸-S-4-氯苯酯鹽酸鹽 用實施例29A的方法，3.00g(16.6mmol)3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代丙腈(實施例41A)和2.44g(16.6mmol)4-氯苯硫醇反應，獲得3.11g(52％的理論產率)3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代硫代丙亞胺酸-S-4-氯苯酯鹽酸鹽。
LC/MS(方法A)Rt＝5.1min.
MS(DCI)m/z＝326(M+H)+。
實施例43A3-氨基-3-苯氨基-1-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-酮 1.33g(3.67mmol)3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代硫代丙亞胺酸-S-4-氯苯酯鹽酸鹽(實施例42A)和0.36g(3.85mmol)苯胺在30ml乙酸中的混懸液加熱到120℃過夜。真空除去揮發性成分，所得殘餘物用乙醚處理。沉澱物濾出後用乙醚洗滌，再溶於乙酸乙酯，用1N氫氧化鈉溶液洗滌。有機相通過硫酸鎂乾燥，真空除去溶劑，獲得667mg(66％的理論產率)標題化合物。
HPLC(方法J)Rt＝3.64min.
MS(DCI)m/z＝275(M+H)+
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝5.24(s，1H，taut.A)，5.30(s，1H，taut.B)，6.8-7.90(m，8H)，9.06(s，1H，taut.A)，10.38(br.s，1H，taut.A)，13.21(s，1H，taut.B)。
實施例44AN-(2，6-二氟苯基)-3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代丙亞胺醯胺 1.60g(4.44mmol)3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代硫代丙亞胺酸-S-4-氯苯酯鹽酸鹽(實施例42A)和0.60g(4.64mmol)2，6-二氟苯胺在15ml乙酸中的混懸液加熱至100℃過夜。真空除去揮發性成分，殘餘物溶於乙酸乙酯後用1N氫氧化鈉溶液洗滌。有機相通過硫酸鎂乾燥，真空除去溶劑，所得殘餘物用乙醚處理後過濾，獲得860mg(63％的理論產率)標題化合物。
HPLC(方法J)Rt＝3.68min.
MS(DCI)m/z＝311(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝5.05(s，1H，taut.A)，5.34(s，1H，taut.B)，6.8-7.90(m，6H)，8.72(s，1H，taut.A)，10.23(br.s，1H，taut.A)，13.25(s，1H，taut.B)。
實施例45AN-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺醯胺 用實施例11A介紹的方法製備標題化合物，將1.00g(6.82mmol)3-氧代-3-苯基丙腈和1.28g(8.18mmol)3，4-二甲氧基苯胺溶於7ml乾燥乙醇。真空除去溶劑，粗產物溶於DCM後用鹽酸水溶液萃取。加入氫氧化鈉水溶液鹼化水相，用DCM萃取兩次。有機相收集後用硫酸鈉乾燥，過濾，真空蒸發溶劑。所得殘餘物用DCM/乙醚結晶，獲得0.645g(32％的理論產率)N-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺醯胺。
HPLC(方法J)Rt＝3.67min.
MS(DCI)m/z＝299(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝3.76(s，3H)，3.77(s，3H，taut.A)，3.79(s，3H，taut.B)，5.35(s，1H，taut.A)，5.42(s，1H，taut.B)，6.67-6.88(m，3H)，6.95-7.02(m，1H)，7.32-7.43(m，3H)，7.69(me，2H)，8.79(s，1H，taut.A)，10.47(br.s，1H，taut.A)，13.20(s，1H，taut.B)。
實施例46A3-(3-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙亞胺醯胺 用實施例11A介紹的方法製備標題化合物，將1.07g(6.07mmol)3-(3-甲氧基苯基)-3-氧代丙腈(實施例27A)和0.91g(7.28mmol)4-甲氧基苯胺溶於6ml乾燥乙醇。真空除去溶劑，粗產物溶於DCM後用石油醚沉澱。過濾沉澱物，獲得1.12g(61％的理論產率)3-(3-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙亞胺醯胺。
HPLC(方法J)Rt＝3.87min.
MS(DCI)m/z＝299(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝3.76(s，3H)，3.77(s，3H，taut.A)，3.78(s，3H，taut.B)，5.27(s，1H，taut.A)，5.41(s，1H，taut.B)，6.71(br.s，1H)，6.91-7.02(m，3H)，7.12-7.23(m，3H)，7.24-7.33(m，2H)，8.75(s，1H，taut.A)，10.40(br.s，1H，taut.A)，13.13(s，1H，taut.B)。
實施例47AN-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺醯胺 用實施例11A介紹的方法製備標題化合物，將1.00g(6.82mmol)3-氧代-3-苯基丙腈和1.43g(8.18mmol)3-氯-4-甲氧基苯胺溶於7ml乾燥乙醇。真空除去溶劑，殘餘物經色譜法用二氧化矽(洗脫劑DCM和DCM/甲醇20∶1)提純。真空蒸發溶劑，所得殘餘物溶於DCM後用石油醚沉澱。過濾沉澱物，獲得0.398g(18％的理論產率)N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺醯胺。
HPLC(方法J)Rt＝4.01min.
MS(DCI)m/z＝303(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝3.86(s，3H)，5.28(s，1H，taut.A)，5.41(s，1H，taut.B)，6.85(br.s，1H)，7.13-7.23(s，2H)，7.26-7.52(m，4H)，7.58-7.80(m，2H)，8.86(s，1H，taut.A)，10.44(br.s，1H，taut.A)，13.26(s，1H，taut.B)。
實施例48A3-氧代-3-苯基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙亞胺醯胺 300mg(1.10mmo1)3-氧代-3-苯基硫代丙亞胺酸-S-丁酯鹽酸鹽(實施例37A)和195mg(1.10mmol)4-(三氟甲氧基)苯胺溶於1ml乙酸後加熱至80℃ 40分鐘。真空除去溶劑，所得粗產物依次用DCM、乙醚和石油醚處理。濾出沉澱物，加入乙酸乙酯。混合物用飽和碳酸氫鈉溶液萃取。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾後真空除去溶劑，獲得0.116g(33％的理論產率)3-氧代-3-苯基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-丙亞胺醯胺。
LC/MS(方法A)Rt＝3.48min.
MS(DCI)m/z＝323(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝5.40(s，1H，taut.A)，5.48(s，1H，taut.B)，6.85(br.s，1H)，7.15-7.23(m，2H)，7.29(s，1H)，7.32-7.46(m，4H)，7.61-7.79(m，2H)，8.86(s，1H，taut.A)，10.50(br.s，1H，taut.A)，13.26(s，1H，taut.B)。
實施例49AN-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺醯胺 用實施例11A介紹的方法製備標題化合物，將1.00g(6.82mmol)3-氧代-3-苯基丙腈和1.18g(8.18mmol)3-氟-4-甲氧基苯胺溶於7ml乾燥乙醇。真空除去溶劑，粗產物依次用DCM、乙醚和石油醚處理。濾出沉澱物，獲得0.064g(3％的理論產率)N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺醯胺。
LC/MS(方法A)Rt＝2.60min.
MS(DCI)m/z＝287(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝3.84(s，3H)，5.29(s，lH，taut.A)，5.41(s，1H，taut.B)，6.85(br.s，1H)，7.13-7.27(m，2H)，7.32-7.45(m，3H)，7.61-7.78(m，2H)，8.88(s，1H，taut.A)，10.48(br.s，1H，taut.A)，13.29(s，1H，taut.B)。
實施例50A3-氧代-N-[4-(戊氧基)苯基]-3-苯基丙亞胺醯胺 400mg(1.37mmol)3-氧代-3-苯基硫代丙亞胺酸-S-苯酯鹽酸鹽(實施例34A)和246mg(1.37mmol)4-(戊氧基)苯胺溶於2ml乙酸後加熱至80℃ 2小時。真空除去溶劑。粗產物用乙醚處理，沉澱物濾出後用乙醚洗滌。所得沉澱物溶於乙酸乙酯後用飽和碳酸氫鈉溶液萃取。有機相經硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。殘餘物與環己烷一起攪拌後過濾，獲得0.272g(60％的理論產率)3-氧代-N-[4-(戊氧基)-苯基]-3-苯基丙亞胺醯胺。
HPLC(方法J)Rt＝4.64min.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝0.90(t，3H)，1.23-1.50(m，4H)，1.61-1.83(m，2H)，3.96(t，2H)，5.28(s，1H，taut.A)，5.41(s，1H，taut.B)，6.72(br.s，1H)，6.90-7.06(m，2H)，7.08-7.24(m，2H)，7.30-7.47(m，3H)，7.59-7.80(m，2H)，8.76(s，1H，taut.A)，11.64(br.s，1H，taut.A)，13.13(s，1H，taut.B)。
實施例51AN-(3，4-二甲氧基基)-3-(3-甲氧基苯基)-3-氧代丙亞胺醯胺 用實施例11A介紹的方法製備標題化合物，將1.00g(5.65mmol)3-(3-甲氧基苯基)-3-氧代丙腈(實施例27A)和1.05g(6.78mmol)3，4-二甲氧基苯胺溶於6ml乾燥乙醇。真空除去溶劑，粗產物用乙醚處理，沉澱物濾出後用乙醚洗滌，獲得0.982g(53％的理論產率)N-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-3-氧代丙亞胺醯胺。
LC/MS(方法A)Rt＝1.48min.
MS(DCI)m/z＝329(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝3.76(s，9H)，5.31(s，1H，taut.A)，5.40(s，1H，taut.B)，6.67-6.79(m，1H)，6.82(d，1H)，6.89-7.02(m，2H)，7.17-7.34(m，3H)，8.77(s，1H，taut.A)，10.47(br.s，1H，taut.A)，13.17(s，1H，taut.B)。
實施例52AN-(2，3-二氫-1，4-苯並二氧雜環己烯-6-基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺醯胺 用實施例11A介紹的方法製備標題化合物，將1.00g(5.65mmol)3-氧代-3-苯基丙腈和1.25g(8.18mmol)2，3-二氫-1，4-苯並二氧雜環己烯-6-胺溶於7ml乾燥乙醇。真空除去溶劑，粗產物用DCM處理，沉澱物濾出後用DCM洗滌，獲得0.542g(22％的理論產率)N-(2，3-二氫-1，4-苯並二氧雜環己烯-6-基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺醯胺。
HPLC(方法J)Rt＝3.84min.
MS(DCI)m/z＝297(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝4.25(s，4H)，5.30(s，1H，taut.A)，5.40(s，1H，taut.B)，6.62-6.82(m，3H)，6.83-6.99(m，1H)，7.29-7.50(m，3H)，7.58-7.79(m，2H)，8.77(s，1H，taut.A)，10.44(br.s，1H，taut.A)，13.16(s，1H，taut.B)。
實施例53A3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-N-苯基丙亞胺醯胺 用實施例11A介紹的方法製備標題化合物，將0.80g(4.57mmol)3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙腈(實施例26A)和0.52g(5.48mmol)苯胺溶於6ml乾燥乙醇。該混合物回流48小時。真空除去溶劑，所得粗產物用DCM和乙醚處理，濾出沉澱物，獲得0.118g(8％的理論產率)3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-N-苯基丙亞胺醯胺。
HPLC(方法J)Rt＝3.83min.
MS(DCI)m/z＝269(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝4.25(s，4H)，5.30(s，1H，taut.A)，5.40(s，1H，taut.B)，6.62-6.81(m，3H)，6.83-7.00(m，1H)，7.30-7.50(m，3H)，7.59-7.78(m，2H)，8.77(s，1H，taut.A)，10.43(br.s，1H，taut.A)，13.16(s，1H，taut.B)。
實施例54AN-(2-溴-4-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺醯胺 400mg(1.37mmol)3-氧代-3-苯基硫代丙亞胺酸-S-苯酯鹽酸鹽(實施例34A)和277mg(1.37mmol)2-溴-4-甲氧基苯胺溶於2ml乙酸後加熱至80℃ 2小時。真空除去溶劑。粗產物用乙醚處理，沉澱物濾出後用乙醚洗滌。所得殘餘物溶於乙酸乙酯後用飽和碳酸氫鈉溶液萃取。有機相經硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。所得殘餘物與環己烷一起攪拌後濾出沉澱物，獲得0.178g(34％的理論產率)N-(2-溴-4-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺醯胺。
LC/MS(方法A)Rt＝3.00min.
MS(DCI)m/z＝347(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝3.85(s，3H)，5.29(s，1H，taut.A)，5.43(s，1H，taut.B)，6.79(br.s，1H)，7.11-7.19(m，1H)，7.20-7.30(m，1H)，7.33-7.44(m，4H)，7.60-7.75(m，2H)，8.79(s，1H，taut.A)，10.39(br.s，1H，taut.A)，13.26(s，1H，taut.B)。
實施例55AN-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙亞胺醯胺
用實施例11A介紹的方法製備標題化合物，將0.80g(4.57mmol)3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙腈(實施例26A)和0.62g(5.48mmol)4-氟苯胺溶於6ml乾燥乙醇。該混合物回流48小時。真空除去溶劑，粗產物用DCM和乙醚處理。濾出沉澱物，獲得0.131g(10％的理論產率)N-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙亞胺醯胺。
HPLC(方法J)Rt＝3.89min.
MS(ESI正離子)m/z＝287(M+H)+。
實施例56AN-(2，4-二甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺醯胺 用實施例11A介紹的方法製備標題化合物，將1.00g(6.82mmol)3-氧代-3-苯基丙腈和1.29g(5.48mmol)2，4-二甲氧基苯胺溶於7ml乾燥乙醇。混合物回流24小時。真空除去溶劑，粗產物經色譜法通過二氧化矽用DCM和DCM/甲醇(20∶1)提純。蒸發除去溶劑，所得殘餘物用乙酸乙酯和活性炭處理。過濾後真空除去溶劑，殘餘物溶於DCM後用50ml鹽酸水溶液萃取。水相加入氫氧化鈉水溶液鹼化後用DCM萃取兩次。有機相收集後用硫酸鈉乾燥。真空蒸發溶劑，獲得0.58g不純產物，不再提純待用。
LC/MS(方法A)Rt＝2.98min.
MS(DCI)m/z＝299(M+H)+。
實施例57AN-(4-溴-2，6-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亞胺醯胺 用實施例31A的方法製備標題化合物，將3.50g(10.2mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代硫代丙亞胺酸-S-4-氯苯酯鹽酸鹽(實施例29A)和2.22g(10.7mmol)4-溴-2，6-二氟苯胺溶於45ml乙酸。粗產物經柱色譜法(矽膠，洗脫劑DCM/甲醇50∶1)提純，獲得1.72g(46％的理論產率)標題化合物。
LC/MS(方法H)Rt＝3.16min.
MS(DCI)m/z＝371(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝5.22(s，1H，taut.A)，5.47(s，1H，taut.B)，7.00(br.s，1H)，7.20(me，2H)，7.62(me，2H)，7.75(me，2H)，8.68(s，1H，taut.A)，10.4(br.s，1H，taut.A)，13.5(s，1H，taut.B)。
實施例58A2，6-二氟-4-甲氧基苯胺 向10g(56mmol)2，4，6-三氟硝基苯溶於250ml甲醇，滴加入3.36g(62mmol)甲醇鈉溶於250ml甲醇的溶液。該溶液於室溫下攪拌過夜，真空濃縮，殘餘物用水/鹽酸水解後用乙酸乙酯萃取。於室溫下，粗產物用含炭載鈀(10％；275mg)在110ml甲醇中氫化過夜。濾出催化劑後濃縮濾液，經矽膠柱色譜法(洗脫劑環己烷/乙酸乙酯9∶1)提純，獲得1.24g(14％的理論產率)標題化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.66(s，3H)，4.60(br.s，2H)，6.55-6.70(m，2H)。
實施例59AN-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代丙亞胺醯胺 用實施例31A的方法製備標題化合物，使用含1.00g(2.8mmol)3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代硫代丙亞胺酸-S-4-氯苯酯鹽酸鹽(實施例42A)和461mg(2.9mmol)4-甲氧基-2，6-二氟苯胺的5ml乙酸，獲得440mg(47％的理論產率)標題化合物。
HPLC(方法J)Rt＝3.85min.
MS(ESI正離子)m/z＝341(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝3.81(s，3H)，5.04(s，1H，taut.A)，5.31(s，1H，taut.B)，6.89(d，2H)，6.90-7.25(m，3H)，7.68-7.83(m，1H)，8.49(s，1H，taut.A)，10.2(br.s，1H，taut.A)，12.77(s，1H，taut.B)。
實施例60AN-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亞胺醯胺 用實施例31A的方法製備標題化合物，使用含1.06g(3.1mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代硫代丙亞胺酸-S-4-氯苯酯鹽酸鹽(實施例29A)和513mg(3.2mmol)4-甲氧基-2，6-二氟苯胺的15ml乙酸，獲得600mg(61％的理論產率)標題化合物。
HPLC(方法J)Rt＝3.83min.
MS(ESI正離子)m/z＝323(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝3.81(s，3H)，5.15(s，1H，taut.A)，5.40(s，1H，taut.B)，6.89(m，3H)，7.10-7.25(m，2H)，7.60-7.90(m，2H)，8.44(s，1H，taut.A)，10.3(br.s，1H，taut.A)，12.90(s，1H，taut.B)。
實施例61A2，6-二-氟-4-羥基苯胺 於0℃，含5.57g(0.081mol)亞硝酸鈉的32ml水溶液緩慢加入到含7.2g(0.077mol)苯胺的半濃縮硫酸溶液(35ml，0.192mol)。於0℃下攪拌該混合物1小時，加入0.46g(7.7mmol)尿素(獲得溶液A)。
10g(0.077mol)3，5-二氟苯酚溶於77ml 2N氫氧化鈉中。該溶液冷卻至5℃。上述溶液A緩慢加入(溫度保持在5-10℃)。再加入氫氧化鈉直至pH值為10。沉澱物經過濾收集後用水洗滌，然後於高度真空下乾燥。於室溫下，粗產物用含炭載鈀(10％；2.0g)的200ml乙醇氫化過夜。濾出催化劑，濾液濃縮後經矽膠柱色譜法(洗脫劑環己烷/乙酸乙酯1∶2)提純，獲得4.5g(40％的理論產率)標題化合物。
GC-MS(方法K)Rt＝5.31min.
MS(CI)m/z＝146(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝4.35(s，2H)，6.34(m，2H)，9.21(s，1H)。
實施例62AN-(2，6-二氟-4-羥基苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亞胺醯胺 用實施例31A的方法製備標題化合物，使用含113mg(0.33mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代硫代丙亞胺酸-S-4-氯苯酯鹽酸鹽(實施例29A)和50mg(0.3mmol)4-羥基-2，6-二氟苯胺的1ml乙酸，獲得77mg(76％的理論產率)標題化合物。
HPLC(方法J)Rt＝3.72min.
MS(ESI正離子)m/z＝309(M+H)+。
實施例63A(2E/Z)-3-[(2，6-二氯苯基)氨基]-3-(乙基硫基)-1-(4-氟苯基)-2-丙烯-1-酮 氬氣氛下，2.75g(25mmol)叔丁酸鉀(potassium tert.-butylate)懸浮於25ml四氫呋喃中，溶液冷卻到0℃。3.4g(25mmol)1-(4-氟苯基)乙酮溶於25ml四氫呋喃的溶液加入冷卻溶液中。5.0g(25mmol)1，3-二氯-2-異硫氰酸苯溶於6.5ml四氫呋喃後滴加入該混合物。於0℃攪拌反應混合物45分鐘。真空蒸發溶劑，殘餘物於氬氣氛下溶於100ml丙酮中。於0℃，3.6g(26mmol)碳酸鉀加入該溶液中。7.3g(47mmol)碘乙烷溶於10ml丙酮後滴加入該冷卻反應混合物中，然後於室溫攪拌2小時。過濾混合物，濾液真空蒸發至幹，粗產物溶於乙酸乙酯。所得溶液用水洗滌，有機相經硫酸鈉乾燥後過濾。蒸發溶劑，殘餘物經快速色譜法用二氧化矽(洗脫劑乙酸乙酯/環己烷1∶4)提純，獲得8.5g(94％的理論產率)標題化合物。
LC-MS(方法E)Rt＝4.6minMS(ESIpos)m/z＝370.0(M+H)+。
實施例64A1-(2，6-二氯苯基)-6-(乙基硫基)-5-(4-氟苯甲醯基)-2(1H)-吡啶酮 氬氣氛下，2g(28mmol)丙炔酸溶於35ml四氫呋喃，於0℃加入3.7g(28mmol)1-氯-N，N，2-三甲基丙烯胺。攪拌該冷卻反應混合物2小時。加入8.8g(24mmol)實施例63A化合物，混合物加熱至回流16小時。該混合物冷卻到室溫後真空濃縮，殘餘物溶於乙酸乙酯。有機相用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮。粗產物經快速色譜法用二氧化矽(洗脫劑乙酸乙酯/環己烷1∶4)提純，獲得1.45g(14％的理論產率)標題化合物。
LC-MS(方法I)Rt＝4.49min.
MS(ESIpos)m/z＝422.0(M+H)+。
實施例65A1-(2，6-二氯苯基)-6-(乙基亞硫醯基)-5-(4-氟苯甲醯基)-2(1H)-吡啶酮 1.35g(3.2mmol)實施例64A化合物溶於9ml二氯甲烷和1ml甲醇中。緩慢加入0.75g(3.4mmol)m-氯過苯甲酸(77％)，於室溫下攪拌混合物2.5小時。有機相依次用飽和亞硫酸鈉溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水溶液洗滌後，經硫酸鎂乾燥，過濾後真空濃縮。所得粗產物經快速色譜法用二氧化矽(洗脫劑乙酸乙酯/環己烷1∶4)提純，獲得0.96g(68％的理論產率)標題化合物。
LC-MS(方法E)Rt＝3.45min.
MS(ESIpos)m/z＝438.0(M+H)+1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.23(t，3H)，2.91(m，1H)，3.39(m，1H)，6.78(d，1H)，7.05-7.40(m，3H)，7.45-7.60(m，2H+d，1H)，7.88(m，2H)。
實施例66A(2E/Z)-3-苯氨基-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(乙基硫基)-2-丙烯-1-酮 用實施例63A的方法製備標題化合物，使用1.00g(5.8mmol)1-(3-氯-4-氟苯基)乙酮、780mg(5.8mmol)異硫氰酸苯和1.84g(11.6mmol)碘乙烷，獲得857mg(44％的理論產率)標題化合物。
LC-MS(方法D)Rt＝4.34minMS(ESIpos)m/z＝336.0(M+H)+。
實施例67A5-(3-氯-4-氟苯甲醯基)-6-(乙基硫基)-1-苯基-2(1H)-吡啶酮 用實施例64A的方法製備標題化合物，使用860mg(1.96mmol)實施例66A化合物、170mg(2.4mmol)丙炔酸和320mg(2.4mmol)1-氯-N，N，2-三甲基丙烯胺，獲得327mg(42％的理論產率)標題化合物。
HPLC(方法J)Rt＝4.83min.
MS(ESIpos)m/z＝388.0(M+H)+。
實施例68A1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3，3-二(甲基硫基)-2-丙烯-1-酮 按照Synth.Comm.1989，19，943-958或Bull.Soc.Chim.Fr.1959，1398-1399介紹的改進方法合成化合物2g(12mmol)1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酮和2.67g(24mmol)叔丁酸鉀溶於200ml甲苯中。於0℃，滴加入0.91g(12mmol)二硫化碳，在冰浴中攪拌混合物15分鐘。滴加入3.54g(25mmol，1.55ml)碘甲烷後，於0℃攪拌混合物3小時。用100ml甲苯稀釋混合物後小心倒入冰水中。有機層分離後經硫酸鎂乾燥，過濾再真空濃縮。粗產物由甲苯/乙醚重結晶，過濾後用乙醚洗滌，獲得2.6g(80％的理論產率)標題化合物1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.48(s，3H)，2.67(s，3H)，3.92(s，3H)，6.85(s，1H)，7.26-7.42(m，1H)，7.58-7.68(m，2H)。
實施例69A(2E/Z)-3-苯氨基-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-(甲基硫基)-2-丙烯-1-酮 按照Chem.Pharm.Bull.41(7)，1293-96(1993)的改進方法合成化合物700mg(2.9mmol)實施例68A化合物和0.48g苯胺(5.14mmol)溶於25ml甲苯後回流24小時。有機相依次用0.1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉和水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾後真空濃縮。所得粗產物經快速色譜法用二氧化矽(洗脫劑乙酸乙酯/環己烷1∶5)提純，獲得0.224g(23％的理論產率)標題化合物。
HPLC(方法J)Rt＝5.04minMS(ESIpos)m/z＝318.0(M+H)+。
實施例70A5-(4-氟-3-甲氧基苯甲醯基)-6-(甲基硫基)-1-苯基-2(1H)-吡啶酮 用實施例64A的方法製備標題化合物，使用400mg(1.26mmol)實施例69A化合物、120mg(1.64mmol)丙炔酸和220mg(1.64mmol)1-氯-N，N，2-三甲基丙烯胺，獲得150mg(32％的理論產率)標題化合物。
LC-MS(方法D)Rt＝2.97minMS(ESIpos)m/z＝370.0(M+H)+。
實施例71A6-[(環丙基甲基)氨基]-5-(4-氟-3-甲氧基苯甲醯基)-1-苯基-2(1H)-吡啶酮 150mg(0.41mmol)實施例70A化合物溶於10ml乙醇中。加入140mg環丙基甲基胺(2.0mmol)和0.6ml三乙胺，於70℃攪拌混合物24小時。混合物冷卻到室溫後真空濃縮。所得粗產物經製備型HPLC(RP18-柱，洗脫劑乙腈/水梯度)提純，獲得160mg(99％理論產率)標題化合物。
HPLC(方法J)Rt＝4.53minMS(ESIpos)m/z＝393.0(M+H)+。
實施例72AN-(2，6-二氟-4-羥基苯基)-3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代丙亞胺醯胺 用實施例31A的方法製備標題化合物，使用含1.0g(2.78mmol)3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代硫代丙亞胺酸-S-4-氯苯酯鹽酸鹽(實施例42A)和421mg(2.99mmol)4-羥基-2，6-二氟苯胺的5ml乙酸，獲得770mg(67％的理論產率)標題化合物。
HPLC(方法J)Rt＝3.68min.
MS(ESI正離子)m/z＝327(M+H)+。
以下實施例用上述實施例11A或31A的方法製備









實施例128A(2E/Z)-3-苯氨基-1-(2，4-二氟苯基)-3-(乙基硫基)-2-丙烯-1-酮 按照S.S.Bhattarcharjee，C.V.Asokan，H.Ila，H.Junjappa，Synthesis 1982，12，1062-1064方法的改進方法製備標題化合物氬氣氛下，3.6g(32mmol)叔丁酸鉀懸浮於32ml四氫呋喃中，溶液冷卻到0℃。5.0g(32mmol)1-(2，4-二氟苯基)乙酮溶於32ml四氫呋喃後加入該冷卻溶液中。4.33g(32mmol)異硫氰酸苯溶於6.5ml四氫呋喃後滴加入該混合物。於0℃攪拌該反應混合物75分鐘。真空濃縮溶劑。氬氣氛下，殘餘物溶於140ml丙酮中。0℃下，4.7g(34mmol)碳酸鉀加入該溶液中。9.8g(64mmol)碘乙烷溶於10ml丙酮後滴加入該冷卻反應混合物，然後於室溫下攪拌該混合物2小時。然後過濾混合物，濾液真空濃縮至幹，粗產物溶於乙酸乙酯。該溶液用水洗滌，有機相經硫酸鈉乾燥，過濾。溶劑蒸發後，所得殘餘物經快速色譜法用二氧化矽(洗脫劑乙酸乙酯/環己烷1∶1)提純，獲得9.1g(59％的理論產率)(2E/Z)-3-苯氨基-1-(2，4-二氟苯基)-3-(乙基硫基)-2-丙烯-1-酮。
LC/MS(方法D)Rt＝4.59min.
MS(ESIpos)m/z＝320.0(M+H)+。
實施例129A5-(2，4-二氟苯甲醯基)-6-(乙基硫基)-1-苯基-2(1H)-吡啶酮 氬氣氛下，2g(28mmol)丙炔酸溶於50ml四氫呋喃，於0℃加入3.7g(28mmol)1-氯-N，N，2-三甲基丙烯胺。攪拌該冷卻反應混合物2小時後加入7.4g(18.5mmol)實施例128A化合物，然後加熱該混合物至回流12小時。混合物冷卻到室溫，真空濃縮，所得殘餘物溶於乙酸乙酯。有機相用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，通過硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮。粗產物經快速色譜法用二氧化矽(洗脫劑乙酸乙酯/環己烷1∶1)提純，獲得2.7g(38％的理論產率)5-(2，4-二氟苯甲醯基)-6-(乙基硫基)-1-苯基-2(1H)-吡啶酮。
LC/MS(方法D)Rt＝3.15min.
MS(ESIpos)m/z＝372.0(M+H)+。
實施例130A2-{4-[6-氨基-5-(4-氟苯甲醯基)-2-氧代-1(2H)-吡啶基]-3，5-二氟苯氧基}乙基氨基甲酸叔丁基酯 300mg(0.83mmol)6-氨基-1-(2，6-二氟-4-羥基苯基)-5-(4-氟苯甲醯基)-2(1H)-吡啶酮(實施例46)溶於10ml丙酮，依次加入205mg(0.92mmol)2-溴乙基氨基甲酸叔丁基酯、460mg(3.33mmol)碳酸鉀粉和250mg(1.67mmol)碘化鈉。該混合物加熱至回流24小時。然後加入乙酸乙酯和水。分離有機相，通過硫酸鈉乾燥後蒸發。所得固體殘餘物用乙醚洗滌，懸浮於甲醇中並攪拌，後過濾，獲得235mg(47％的理論產率)標題化合物。
HPLC(方法J)Rt＝4.81min.
MS(ESI正離子)m/z＝504(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝1.40(s，9H)，3.35(m，2H)，4.07(t，2H)，5.72(d，1H)，6.95-7.18(m，3H)，7.22-7.44(m，2H)，7.45-7.74(m，4H)。
製備實施例實施例15-苯甲醯基-1-(2-甲氧基乙基)-6-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2(1H)-吡啶酮
用實施例12A方法製備標題化合物，使用含170mg(0.61mmol)3，3-二[(2-甲氧基乙基)氨基]-1-苯基-2-丙烯-1-酮(實施例1A)、64mg(0.92mmol)丙炔酸和178mg(1.10mmol)1-(1H-咪唑-1-基羰基)-1H-咪唑的30ml THF，獲得52mg(22％的理論產率)5-苯甲醯基-1-(2-甲氧基乙基)-6-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.01min.
LC/MS(方法A)Rt3.54min.
MS(ESIposive)m/z＝331(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.10-3.42(m，8H)，3.49(t，2H)，3.64(t，2H)，4.28(t，2H)，5.72(d，1H)，7.31(d，1H)，7.46-7.61(m，5H)，8.61(t，1H)。
實施例25-苯甲醯基-1-苄基-6-(苄基氨基)-2(1H)-吡啶酮 用實施例12A的方法製備標題化合物，使用含200mg(0.58mmol)3，3-二(苄基氨基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮(實施例2A)、61mg(0.88mmol)丙炔酸和170mg(1.05mmol)1-(1H-咪唑-1-基羰基)-1H-咪唑的30ml THF，獲得109mg(43％的理論產率)5-苯甲醯基-1-苄基-6-(苄基氨基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt5.01min.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝4.33(d，2H)，5.46(s，2H)，5.80(d，1H)，6.89(m，2H)，7.13-7.50(m，14H)，9.33(t，1H)。
實施例36-苯氨基-5-苯甲醯基-1-苯基-2(1H)-吡啶酮 用實施例12A的方法製備標題化合物，使用含400mg(1.27mmol)3，3-二苯氨基-1-苯基-2-丙烯-1-酮(實施例3A)、134mg(1.91mmol)丙炔酸和371mg(2.29mmol)1-(1H-咪唑-1-基羰基)-1H-咪唑的20ml THF，獲得125mg(26％的理論產率)6-苯氨基-5-苯甲醯基-1-苯基-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.65min.
MS(ESI正離子)m/z＝367(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝6.06(d，1H)，6.70(m，2H)，6.79-7.04(m，3H)，7.10-7.30(m，5H)，7.37-7.65(m，6H)，10.47(s，1H)。
實施例46-氨基-5-苯甲醯基-1-(4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮 用實施例8A的方法製備標題化合物，使用150mg(0.46mmol，83％的純度)N-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺醯胺(實施例13A)和195mg(2.32mmol)丙炔酸甲酯在3ml甲醇中反應(反應時間3小時)。殘餘物用DCM/乙醚結晶，獲得100mg(67％的理論產率)6-氨基-5-苯甲醯基-1-(4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.03min.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝3.84(s，3H)，5.68(d，1H)，6.8(br.s，1H)，7.14(dd，2H)，7.25(d，2H)，7.43(d，1H)，7.44-7.56(m，5H)9.8(br.s，1H)。
實施例55-苯甲醯基-6-(環己基氨基)-2(1H)-吡啶酮 用實施例8A的方法製備標題化合物，使用含100mg(0.41mmol)N-環己基-3-氧代-3-苯基丙亞胺醯胺(實施例14A)和172mg(2.05mmol)丙炔酸甲酯的2ml甲醇，獲得8.3mg(7％的理論產率)5-苯甲醯基-6-(環己基氨基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.56min.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝1.18-1.97(m，10H)，3.99(m，1H)，5.47(d，1H)，7.33(d，1H)，7.41-7.59(m，5H)，10.84(d，1H)，11.25(s，1H)。
實施例66-氨基-5-苯甲醯基-1-苯基-2(1H)-吡啶酮 用實施例4介紹的方法製備標題化合物，將150mg(0.63mmol)3-氧代-N，3-二苯基丙亞胺醯胺(實施例15A)和265mg(3.15mmol)丙炔酸甲酯溶於3ml甲醇，獲得155mg(83％的理論產率)6-氨基-5-苯甲醯基-1-苯基-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.06min.
MS(ESI正離子)m/z＝291(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝5.69(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.34(m，2H)，7.46(d，1H)，7.43-7.66(m，8H)，9.8(br.s，1H)。
實施例76-氨基-5-苯甲醯基-1-(4-氟苯基)-2(1H)-吡啶酮 用實施例4介紹的方法製備標題化合物，將150mg(0.50mmol，85％的純度)N-(4-氟苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺醯胺(實施例16A)和209mg(2.49mmol)丙炔酸甲酯溶於3ml甲醇，獲得152mg(96％的理論產率)6-氨基-5-苯甲醯基-1-(4-氟苯基)-2(1H)-吡啶酮。
LC/MS(方法G)Rt2.58min.
MS(ESI正離子)m/z＝309(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝5.69(d，1H)，7.2(br.s，1H)，7.40-7.57(m，10H)，10.0(br.s，1H)。
實施例86-氨基-5-苯甲醯基-1-(4-溴苯基)-2(1H)-吡啶酮 用實施例4介紹的方法製備標題化合物，將175mg(0.55mmol)N-(4-溴苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺醯胺(實施例17A)和185.5mg(2.21mmol)丙炔酸甲酯溶於3ml甲醇，獲得132mg(65％的理論產率)6-氨基-5-苯甲醯基-1-(4-溴苯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.30min.
MS(DCI)m/z＝388.0(M+NH4)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝5.69(d，1H)，7.34(d，2H)，7.41-7.60(m，7H)，7.80(d，2H)10.0(br.s，1H)。
實施例96-氨基-5-苯甲醯基-1-(4-甲基苯基)-2(1H)-吡啶酮 用實施例4介紹的方法製備標題化合物，將200mg(0.79mmol)N-(4-甲基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺醯胺(實施例18A)和266.6mg(3.17mmol)丙炔酸甲酯溶於3ml甲醇，獲得147mg(60％的理論產率)6-氨基-5-苯甲醯基-1-(4-甲基苯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.19min.
MS(DCI)m/z＝322.0(M+NH4)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝2.42(s，3H)，5.68(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.21(d，2H)，7.36-7.58(m，8H)，10.0(br.s，1H)。
實施例106-氨基-1-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯甲醯基)-2(1H)-吡啶酮 用實施例4介紹的方法製備標題化合物，將200mg(0.60mmol)N-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亞胺醯胺(實施例11A)和200.1mg(2.39mmol)丙炔酸甲酯溶於3ml甲醇(反應時間1.5小時)，獲得120mg(52％的理論產率)6-氨基-1-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯甲醯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.36min.
MS(DCI)m/z＝406.0(M+NH4)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝5.70(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.28-7.38(m，4H)，7.47(d，1H)，7.50-7.59(m，2H)，7.80(d，2H)，9.8(br.s，1H)。
實施例116-氨基-5-(4-氟苯甲醯基)-1-(4-氟苯基)-2(1H)-吡啶酮 用實施例10介紹的方法製備標題化合物，將250mg(0.91mmol)N，3-二(4-氟苯基)-3-氧代丙亞胺醯胺(實施例19A)和153mg(1.82mmol)丙炔酸甲酯溶於6ml甲醇，獲得156mg(52％的理論產率)6-氨基-5-(4-氟苯甲醯基)-1-(4-氟苯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.13min.
MS(ESI正離子)m/z＝327.2(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝5.70(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.26-7.61(m，9H)，9.8(br.s，1H)。
實施例126-氨基-5-(4-氟苯甲醯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮 用實施例4介紹的方法製備標題化合物，將1.00g(3.49mmol)3-(4-氟苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙亞胺醯胺(實施例20A)和587mg(6.99mmol)丙炔酸甲酯溶於20ml甲醇，獲得660mg(56％的理論產率)6-氨基-5-(4-氟苯甲醯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.17min.
MS(ESI正離子)m/z＝339.0(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝3.84(s，3H)，5.69(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.12-7.27(m，4H)，7.29-7.38(m，2H)，7.45(d，1H)，7.52-7.59(m，2H)，10.0(br.s，1H)。
實施例135-苯甲醯基-6-(環丁基氨基)-1-甲基-2(1H)-吡啶酮 100mg(0.37mmol)5-苯甲醯基-6-(乙基硫基)-1-甲基-2(1H)-吡啶酮(實施例8A)溶於2ml乙醇。29mg(0.40mmol)環丁胺加入該溶液後攪拌16小時。真空蒸發溶劑，殘餘物用PE/乙醚結晶，獲得70mg(68％的理論產率)5-苯甲醯基-6-(環丁基氨基)-1-甲基-2(1H)-吡啶酮。
LC/MS(方法A)Rt4.34min.
MS(ESIposive)m/z＝283(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.61(m，1H)，1.72(m，1H)，2.07(m，2H)，2.39(m，2H)，3.42(s，3H)，4.26(m，1H)，5.72(d，1H)，7.33(d，1H)，7.43-7.58(m，5H)，10.45(d，1H)。
實施例145-苯甲醯基-6-[(1-異丙基-2-甲基丙基)氨基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮 用實施例13介紹的方法製備標題化合物，將100mg(0.37mmol)5-苯甲醯基-6-(乙基硫基)-1-甲基-2(1H)-吡啶酮(實施例8A)和46mg(0.40mmol)2，4-二甲基-3-戊胺溶於2ml乙醇。溶液回流20小時。粗產物經製備型HPLC(洗脫劑乙腈/水梯度)提純，獲得60mg(50％的理論產率)5-苯甲醯基-6-[(1-異丙基-2-甲基丙基)氨基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮。
LC/MS(方法G)Rt3.45min.
MS(ESI正離子)m/z＝327(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝0.90(d，6H)，0.92(d，6H)，1.94(dsept，2H)，3.48(s，3H)，3.79(dt，1H)，5.73(d，1H)，7.37(d，1H)，7.43-7.62(m，5H)，10.45(d，1H)。
實施例155-苯甲醯基-6-[(環己基甲基)氨基]-2(1H)-吡啶酮 100mg(0.41mmol)5-苯甲醯基-6-乙氧基-2(1H)-吡啶酮(實施例12A)溶於1.5ml甲苯中。70mg(0.62mmol)環己基甲胺加入該溶液後加熱至85℃ 6小時。真空蒸發溶劑，殘餘物經製備型HPLC(洗脫劑乙腈/水梯度)提純，獲得30mg(24％的理論產率)5-苯甲醯基-6-[(環己基甲基)氨基]-2(1H)-吡啶酮。
LC/MS(方法B)Rt4.6min.
MS(ESI正離子)m/z＝311(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.94-1.34(m，5H)，1.52-1.82(m，6H)，3.35(t，2H)，5.47(d，1H)，7.35(d，1H)，7.40-7.54(m，5H)，10.78(br.s，1H)，11.12(br.s，1H)。
實施例166-氨基-5-(2，4-二氟苯甲醯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮 用實施例4介紹的方法製備標題化合物，將150mg(0.48mmol)3-(2，4-二氟苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙亞胺醯胺(實施例21A)和81mg(0.97mmol)丙炔酸甲酯溶於2ml甲醇。反應完成後，加入乙醚，沉澱物過濾後經乾燥，獲得94mg(55％的理論產率)6-氨基-5-(2，4-二氟苯甲醯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.28min.
MS(ESI正離子)m/z＝357(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.84(s，3H)，5.70(d，1H)，7.00(br.s，1H)，7.14(m，2H)，7.19-7.32(m，4H)，7.38(dt，1H)，7.50(m，1H)，10.04(br.s，1H)。
實施例176-氨基-5-(4-氟苯甲醯基)-1-(3-甲基苯基)-2(1H)-吡啶酮 用實施例4介紹的方法製備標題化合物，將250mg(0.80mmol，86％的純度)3-(4-氟苯基)-N-(3-甲基苯基)-3-氧代丙亞胺醯胺(實施例22A)和134mg(1.59mmol)丙炔酸甲酯溶於3ml甲醇，獲得96mg(37％的理論產率)6-氨基-5-(4-氟苯甲醯基)-1-(3-甲基苯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.35min.
MS(ESI正離子)m/z＝323(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝2.39(s，3H)，5.69(d，1H)，7.04-7.22(m，2H)，7.27-7.68(m，8H)，9.83(br.s，1H)。
實施例186-氨基-5-(4-氟苯甲醯基)-1-苯基-2(1H)-吡啶酮 用實施例4介紹的方法製備標題化合物，將150mg(0.57mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代-N-苯基丙亞胺醯胺(實施例23A)和96mg(1.15mmol)丙炔酸甲酯溶於3ml甲醇，獲得99mg(56％的理論產率)6-氨基-5-(4-氟苯甲醯基)-1-苯基-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.15min.
MS(ESI正離子)m/z＝309(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝5.71(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.26-7.38(m，4H)，7.46(d，1H)，7.52-7.67(m，5H)，9.5(br.s，1H)。
實施例196-氨基-5-(4-氟苯甲醯基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮 用實施例4介紹的方法製備標題化合物，將250mg(0.81mmol)N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亞胺醯胺(實施例24A)和135mg(1.61mmol)丙炔酸甲酯溶於3ml甲醇，獲得172mg(59％的理論產率)6-氨基-5-(4-氟苯甲醯基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.30min.
MS(ESI正離子)m/z＝357(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.93(s，3H)，5.68(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.13(m，1H)，7.28-7.40(m，4H)，7.45(d，1H)，7.51-7.58(m，2H)，9.5(br.s，1H)。
實施例206-氨基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-5-(4-氟苯甲醯基)-2(1H)-吡啶酮
用實施例4介紹的方法製備標題化合物，將500mg(1.39mmol，88％的純度)N-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亞胺醯胺(實施例25A)和234mg(2.78mmol)丙炔酸甲酯溶於5ml甲醇，獲得130mg(25％的理論產率)6-氨基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-5-(4-氟苯甲醯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.27min.
MS(ESI正離子)m/z＝369(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝3.75(s，3H)，3.85(s，3H)，5.65(d，1H)，6.69(dd，1H)，6.81(m，1H)，7.0(br.s，1H)，7.15(d，1H)，7.33(t，2H)，7.42(d，1H)，7.56(dd，2H)，10.0(br.s，1H)。
實施例20-1和20-2(-)-和(+)-6-氨基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-5-(4-氟苯甲醯基)-2(1H)-吡啶酮 實施例20化合物經製備型手性HPLC(柱KBD 6175，250mm×20mm；洗脫劑異己烷/乙酸乙酯60∶40；溫度23℃；流速ml/min；UV-監測254nm)提純折分為阻轉異構體。
實施例20-1(-)-6-氨基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-5-(4-氟苯甲醯基)-2(1H)-吡啶酮保留時間9.83min.
e.e.＝98.2％[α]D20.5＝-30.6°(c＝0.665g/100ml DCM)
實施例20-2(+)-6-氨基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-5-(4-氟苯甲醯基)-2(1H)-吡啶酮保留時間12.72min.
e.e.＞99％[α]D20.5＝+25.5°(c＝0.66g/100ml DCM)實施例216-氨基-1-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(4-氟苯甲醯基)-2(1H)-吡啶酮 用實施例4介紹的方法製備標題化合物，使200mg(0.63mmol)N-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亞胺醯胺(實施例30A)和158mg(1.88mmol)丙炔酸甲酯在2.5ml甲醇中反應。反應結束後，加入乙醚和環己烷，沉澱物過濾後乾燥，獲得163mg(71％的理論產率)6-氨基-1-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(4-氟苯甲醯基)-2(1H)-吡啶酮。
LC/MS(方法D)Rt2.52min.，m/z＝369(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝3.76(s，3H)，3.84(s，3H)，5.69(d，1H)，6.84(dd，1H)，6.94(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.14(d，1H)，7.27-7.42(m，2H)，7.46(d，1H)，7.51-7.61(m，2H)，10.08(br.s，1H)。
實施例226-氨基-1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟苯甲醯基)-2(1H)-吡啶酮 用實施例4介紹的方法製備標題化合物，用745mg(2.55mmol)N-(2，6-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亞胺醯胺(實施例31A)和653mg(7.65mmol)丙炔酸甲酯在8ml甲醇中反應。3.5小時後反應完成，真空除去溶劑，粗產物經色譜法通過二氧化矽(洗脫劑DCM/甲醇50∶1)提純，獲得380mg(43％的理論產率)6-氨基-1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟苯甲醯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.28min.
MS(ESI正離子)m/z＝345(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝5.74(d，1H)，6.85(br.s，1H)，7.33(t，2H)，7.41(t，2H)，7.55(d，1H)，7.61(mc，2H)，7.71(mc，1H)，9.5(br.s，1H)。
實施例236-氨基-5-(4-甲氧基苯甲醯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮 用實施例4介紹的方法製備標題化合物，使用250mg(0.84mmol)N-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺醯胺(實施例32A)和211mg(2.51mmol)丙炔酸甲酯在3ml甲醇中反應。反應完成後，加入乙醚，沉澱物過濾後乾燥，獲得245mg(79％的理論產率)6-氨基-5-(4-甲氧基苯甲醯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.19min.
MS(ESI正離子)m/z＝351(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝3.83(s，6H)，5.68(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.04(d，2H)，7.19(m，4H)，7.47(m，3H)，9.78(br.s，1H)。
實施例246-氨基-5-(3-甲氧基苯甲醯基)-1-苯基-2(1H)-吡啶酮 用實施例4介紹的方法製備標題化合物，使用250mmg(0.93mmol)3-(3-甲氧基苯基)-3-氧代-N-苯基丙亞胺醯胺(實施例33A)和235mg(2.80mmol)丙炔酸甲酯在4ml甲醇中反應。反應完成後，真空除去溶劑。殘餘物經製備型HPLC(洗脫劑乙腈/水梯度)提純，獲得90mg(30％的理論產率)6-氨基-5-(3-甲氧基苯甲醯基)-1-苯基-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.13min.
MS(ESI正離子)m/z＝321(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝3.80(s，3H)，5.70(d，1H)，6.94-7.16(m，3H)，7.0(br.s，1H)，7.26-7.71(m，7H)，10.05(br.s，1H)。
實施例256-氨基-5-苯甲醯基-1-(3-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮 用實施例4介紹的方法製備標題化合物，使用400mg(1.49mmol)N-(3-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺醯胺(實施例35A)和501mg(5.96mmol)丙炔酸甲酯在8ml甲醇中反應。反應完成後，真空除去溶劑。殘餘物由甲醇/乙醚結晶，獲得92mg(19％的理論產率)6-氨基-5-苯甲醯基-1-(3-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮。
LC/MS(方法D)Rt0.34min.，m/z＝321(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝3.80(s，3H)，5.69(d，1H)，6.85-6.99(m，2H)，7.0(br.s，1H)，7.12(m，1H)，7.43-7.58(m，7H)，10.06(br.s，1H)。
實施例266-氨基-5-苯甲醯基-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2(1H)-吡啶酮 用實施例4介紹的方法製備標題化合物，使用130mg(0.46mmol)N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺醯胺(實施例36A)和115mg(1.37mmol)丙炔酸甲酯在2ml甲醇中反應。反應完成後，加入乙醚和石油醚，沉澱物過濾後乾燥，獲得68mg(42％的理論產率)6-氨基-5-苯甲醯基-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.24min.
MS(ESI正離子)m/z＝335(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝1.99(s，3H)，3.82(s，3H)，5.69(d，1H)，6.94(dd，1H)，7.0(br.s，1H)，7.06(d，1H)，7.16(d，1H)，7.36-7.62(m，6H)，10.04(br.s，1H)。
實施例276-氨基-5-(2，4-二氟苯甲醯基)-1-苯基-2(1H)-吡啶酮
用實施例4介紹的方法製備標題化合物，將660mg(2.41mmol)N-(2，6-二氟苯基)-3-苯基-3-氧代丙亞胺醯胺(實施例43A)和607mg(7.22mmol)丙炔酸甲酯溶於20ml甲醇。回流過夜後反應完成。真空除去溶劑，粗產物用乙醚回流。沉澱物過濾後獲得481mg(61％的理論產率)6-氨基-5-(2，4-二氟苯甲醯基)-1-苯基-2(1H)-吡啶酮。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝5.70(d，1H)，6.90(br.s.，1H)，7.15-7.25(m，2H)，7.30-7.40(m，3H)，7.50-7.40(m，4H)，10.0(br.s，1H)。
實施例286-氨基-5-(2，4-二氟苯甲醯基)-1-(2，6-二氟苯基)-2(1H)-吡啶酮 用實施例4介紹的方法製備標題化合物，將902mg(2.91mmol)N-(2，6-二氟苯基)-3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代丙亞胺醯胺(實施例44A)和734mg(8.75mmol)丙炔酸甲酯溶於10ml甲醇。回流5小時後反應完成。真空除去溶劑，殘餘物溶於乙酸乙酯，用1N氫氧化鈉洗滌。粗產物經製備型HPLC提純，獲得207mg(15％的理論產率)6-氨基-5-(2，4-二氟苯甲醯基)-(2，6-二氟苯基)-2(1H)-吡啶酮。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝5.76(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.24(mc，1H)，7.33-7.81(m，6H)，10.0(br.s，1H)。
實施例296-氨基-5-苯甲醯基-1-(3，4-二甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮 用實施例4介紹的方法製備標題化合物，將250mg(0.84mmol)N-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺醯胺(實施例45A)和211mg(2.51mmol)丙炔酸甲酯溶於4ml甲醇。反應完成後，真空除去溶劑，加入乙醚，沉澱物過濾後乾燥，獲得218mg(68％的理論產率)6-氨基-5-苯甲醯基-1-(3，4-二甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt3.97min.
MS(ESI正離子)m/z＝351(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝3.76(s，3H)，3.84(s，3H)，5.67(d，1H)，6.86(dd，1H)，6.96(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.14(d，1H)，7.36-7.61(m，6H)，10.08(br.s，1H)。
實施例306-氨基-5-(3-甲氧基苯甲醯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮 按照實施例4介紹的方法製備標題化合物，將250mg(0.83mmol)3-(3-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙亞胺醯胺(實施例46A)和209mg(2.49mmol)丙炔酸甲酯溶於4ml甲醇。反應完成後，加入乙醚和環己烷，沉澱物過濾後乾燥，獲得184mg(63％的理論產率)6-氨基-5-(3-甲氧基苯甲醯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.12min.
MS(ESI正離子)m/z＝351(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝3.80(s，3H)，3.84(s，3H)，5.67(d，1H)，6.95-7.05(m，2H)，7.0(br.s，1H)，7.13(d，3H)，7.25(d，2H)，7.39-7.49(m，2H)，10.10(br.s，1H)。
實施例316-氨基-5-苯甲醯基-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮 按照實施例4介紹的方法製備標題化合物，將200mg(0.61mmol)N-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺醯胺(實施例47A)和154mg(1.83mmol)丙炔酸甲酯溶於3ml甲醇。反應完成後，加入乙醚和PE，沉澱物過濾後乾燥，獲得158mg(73％的理論產率)6-氨基-5-苯甲醯基-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.29min.
MS(ESI正離子)m/z＝355(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝3.94(s，3H)，5.68(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.30-7.36(m，2H)，7.42-7.58(m，7H)，10.09(br.s，1H)。
實施例326-氨基-5-苯甲醯基-1-(4-(三氟甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮 按照實施例4介紹的方法製備標題化合物，將93mg(0.29mmol)3-氧代-3-苯基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙亞胺醯胺(實施例48A)和73mg(0.87mmol)丙炔酸甲酯溶於1.5ml甲醇。反應完成後，加入乙醚，沉澱物過濾後乾燥，獲得34mg(31％的理論產率)6-氨基-5-苯甲醯基-1-(4-(三氟甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮。
LC/MS(方法D)Rt3.10min.，m/z＝375(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝5.68(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.40-7.65(m，10H)，10.09(br.s，1H)。
實施例336-氨基-5-苯甲醯基-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮 按照實施例4介紹的方法製備標題化合物，將45mg(0.14mmol)N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺醯胺(實施例49A)和37mg(0.43mmol)丙炔酸甲酯溶於0.5ml甲醇。反應完成後，加入乙醚和石油醚，沉澱物過濾後乾燥，獲得29mg(59％的理論產率)6-氨基-5-苯甲醯基-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.12min.
MS(ESI正離子)m/z＝339(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.76(s，3H)，5.51(d，1H)，6.97(m，1H)，7.0(br.s，1H)，7.13-7.42(m，8H)，9.87(br.s，1H)。
實施例346-氨基-5-苯甲醯基-1-(4-羥基苯基)-2(1H)-吡啶酮 100mg(0.31mmol)6-氨基-5-苯甲醯基-1-(4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮(實施例4)溶於1ml 1，2-二氯乙烷後冷卻至-78℃。向該溶液滴加入469mg(0.18ml，1.87mmol)三溴硼烷。反應混合物升溫至室溫，然後回流4小時。加入DCM和水。水相用DCM和乙酸乙酯萃取。合併的有機相通過硫酸鈉乾燥後過濾，蒸發溶劑。所得粗產物經製備型HPLC(洗脫劑乙腈/水梯度)提純，獲得55mg(58％的理論產率)標題化合物。
HPLC(方法J)Rt3.83min.
LC/MS(方法D)Rt2.28min.，m/z＝307(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝5.67(d，1H)，6.8(br.s，1H)，6.94(d，2H)，7.10(d，2H)，7.42(d，1H)，7.45-7.57(m，5H)，9.95(br.s，2H)。
實施例356-氨基-5-苯甲醯基-1-[4-(戊氧基)苯基]-2(1H)-吡啶酮 按照實施例4介紹的方法製備標題化合物，將150mg(0.46mmol)3-氧代-N-[4-(戊氧基)苯基]-3-苯基丙亞胺醯胺(實施例50A)和115mg(1.37mmol)丙炔酸甲酯溶於2ml甲醇。反應完成後，真空除去溶劑。加入乙醚，沉澱物過濾後乾燥，獲得104mg(59％的理論產率)6-氨基-5-苯甲醯基-1-[4-(戊氧基)苯基]-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.95min.
MS(ESI正離子)m/z＝377(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝0.92(t，3H)，1.28-1.52(m，4H)，1.68-1.85(m，2H)，4.04(t，2H)，5.67(d，1H)，7.17(mc，4H)，7.0(br.s，1H)，7.42-7.59(m，6H)，10.10(br.s，1H)。
實施例366-氨基-1-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基苯甲醯基)-2(1H)-吡啶酮 按照實施例4介紹的方法製備標題化合物，將275mg(0.83mmol)N-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-3-氧代丙亞胺醯胺(實施例51A)和209mg(2.49mmol)丙炔酸甲酯溶於4ml甲醇。反應完成後，真空除去溶劑。殘餘物溶於DCM，加入乙醚，沉澱物過濾後乾燥，獲得69mg(21％的理論產率)6-氨基-1-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基苯甲醯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.06min.
LC/MS(方法D)Rt2.57min.，m/z＝381(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.76(s，3H)，3.80(s，3H)，3.84(s，3H)，5.67(d，1H)，6.84(dd，1H)，6.92-6.99(m，2H)，7.0(br.s，1H)，7.00(d，1H)7.06-7.12(m，1H)，7.14(d，1H)，7.37-7.47(m，2H)，9.97(br.s，1H)。
實施例376-氨基-5-苯甲醯基-1-(2，3-二氫-1，4-苯並二氧雜環己烯-6-基)-2(1H)-吡啶酮 按照實施例4介紹的方法製備標題化合物，將250mg(0.70mmol)N-(2，3-二氫-1，4-苯並二氧雜環己烯-6-基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺醯胺(實施例52A)和177mg(2.10mmol)丙炔酸甲酯溶於4ml甲醇。反應完成後，加入乙醚和石油醚，沉澱物過濾後乾燥，獲得129mg(53％的理論產率)6-氨基-5-苯甲醯基-1-(2，3-二氫-1，4-苯並二氧雜環己烯-6-基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.12min.
MS(ESI正離子)m/z＝349(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝4.31(s，4H)，5.66(d，1H)，6.76(dd，1H)，6.89(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.05(d，1H)，7.36-7.61(m，6H)，10.07(br.s，1H)。
實施例386-氨基-5-(4-甲氧基苯甲醯基)-1-苯基-2(1H)-吡啶酮 按照實施例4介紹的方法製備標題化合物，將100mg(0.32mmol)3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-N-苯基丙亞胺醯胺(實施例53A)和81.8mg(0.97mmol)丙炔酸甲酯溶於2ml甲醇。反應完成後，加入乙醚，沉澱物過濾後乾燥，獲得65mg(61％的理論產率)6-氨基-5-(4-甲氧基苯甲醯基)-1-苯基-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.02min.
MS(ESI正離子)m/z＝321(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝3.83(s，3H)，5.70(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.05(d，2H)，7.27-7.69(m，2H)，7.43-7.69(m，6H)，9.57(br.s，1H)。
實施例396-氨基-5-苯甲醯基-1-(2-溴-4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮 按照實施例4介紹的方法製備標題化合物，將130mg(0.34mmol)N-(2-溴-4-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺醯胺(實施例54A)和85mg(1.01mmol)丙炔酸甲酯溶於2ml甲醇。反應完成後，加入乙醚，沉澱物過濾後乾燥，獲得80mg(58％的理論產率)6-氨基-5-苯甲醯基-1-(2-溴-4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.38min.
MS(ESI正離子)m/z＝399(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝3.82(s，3H)，5.69(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.30-7.64(m，9H)，10.04(br.s，1H)。
實施例406-氨基-1-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯甲醯基)-2(1H)-吡啶酮 按照實施例4介紹的方法製備標題化合物，將114mg(0.39mmol)N-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙亞胺醯胺(實施例55A)和97.42mg(1.16mmol)丙炔酸甲酯在2ml甲醇中反應。反應完成後，真空除去溶劑，粗產物經二氧化矽色譜法(洗脫劑DCM)提純，獲得18mg(10％的理論產率)6-氨基-1-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯甲醯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.16min.
MS(ESI正離子)m/z＝339(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝3.83(s，3H)，5.69(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.04(d，2H)，7.33-7.62(m，7H)，9.51(br.s，1H)。
實施例416-氨基-5-苯甲醯基-01-(2，4-二甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮 按照實施例4介紹的方法製備標題化合物，將409mg(1.37mmol)N-(2，4-二甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺醯胺(實施例56A)和346mg(4.11mmol)丙炔酸甲酯溶於4ml甲醇。反應完成後，真空除去溶劑，粗產物經色譜法用二氧化矽(洗脫劑DCM和DCM/甲醇50∶1)提純，獲得27mg(5％的理論產率)6-氨基-5-苯甲醯基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.11min.
MS(ESI正離子)m/z＝351(M+H)+1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.81(s，3H)，3.87(s，3H)，5.86(d，1H)，6.64-6.72(m，2H)，7.11-7.20(m，1H)，7.40-7.62(m，6H)，10.4(br.s，1H)。
實施例426-氨基-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-5-(4-氟苯甲醯基)-2(1H)-吡啶酮 按照實施例4介紹的方法製備標題化合物，將2.47g(6.64mmol)N-(4-溴-2，6-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亞胺醯胺(實施例57A)和1.68g(19.9mmol)丙炔酸甲酯溶於20ml甲醇。回流4小時後，沉澱物濾出(位置異構體)後蒸發濾液。然後加入乙醚，再過濾收集沉澱物，獲得0.67g(23％的理論產率)標題化合物。經色譜法(矽膠，DCM/甲醇100∶1洗脫劑)提純後，由母液獲得第二批化合物0.17g(6％的理論產率)。
HPLC(方法J)Rt＝4.61min.
MS(ESI正離子)m/z＝423(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝5.74(d，1H)，7.33(t，2H)，7.56(d，1H)，7.60(dd，2H)，7.85(d，2H)，9.1(br.s，2H)。
實施例436-氨基-1-(2，6-二氟-4-甲基苯基)-5-(4-氟苯甲醯基)-2(1H)-吡啶酮 100mg(0.24mmol)6-氨基-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-5-(4-氟苯甲醯基)-2(1H)-吡啶酮(實施例42)溶於2ml脫氣DMF中。依次加入72mg(0.71mmol)三乙胺、59mg(0.47mmol)三甲基環硼氧烷(trimethylboroxine)、5.3mg(0.02mmol)乙酸鈀和21.6mg(0.07mmol)三-2-甲苯膦，混合物加熱到120℃ 6小時。真空除去揮發性成分，殘餘物經製備型HPLC提純，獲得43.6mg(51％的理論產率)標題化合物。
HPLC(方法J)Rt＝4.42min.
MS(ESI正離子)m/z＝359(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝2.44(s，3H)，5.73(d，1H)，6.8(br.s，1H)，7.21-7.40(m，4H)，7.54(d，1H)，7.60(mc，2H)，9.0(br.s，1H)。
實施例446-氨基-5-(2，4-二氟苯甲醯基)-1-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮 按照實施例4介紹的方法製備標題化合物，將200mg(0.59mmol)N-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代丙亞胺醯胺(實施例59A)和148mg(1.76mmol)丙炔酸甲酯溶於3ml甲醇。回流3小時後，過濾沉澱物，濃縮濾液，殘餘物用DCM和乙醚處理。抽吸收集沉澱物，獲得64mg(26％的理論產率)標題化合物。製備型層色譜法(洗脫劑DCM/甲醇100∶2)提純後，由濾液再分離獲得32mg(14％的理論產率)標題化合物。
HPLC(方法J)Rt＝4.50min.
MS(ESI正離子)m/z＝393(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝3.88(s，3H)，5.73(d，1H)，7.08(d，2H)，7.23(dt，1H)，7.30-7.47(m，2H)，7.57(mc，1H)，8.13(br.s，1H)，10.1(br.s，1H)。
實施例456-氨基-1-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-5-(4-氟苯甲醯基)-2(1H)-吡啶酮 按照實施例4介紹的方法製備標題化合物，將600mg(1.86mmol)N-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亞胺醯胺(實施例60A)和470mg(5.6mmol)丙炔酸甲酯溶於35ml甲醇。回流4小時後，沉澱物過濾後再經製備型HPLC(洗脫劑乙腈/水梯度)提純，獲得160mg(23％的理論產率)標題化合物。
HPLC(方法J)Rt＝4.48min.
MS(ESI正離子)m/z＝374(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.88(s，3H)，5.72(d，1H)，7.07(d，2H)，7.33(m，2H)，7.53(d，1H)，7.59(m，2H)，8.13(br.s，1H)，9.90(br.s，1H)。
實施例466-氨基-1-(2，6-二氟-4-羥基苯基)-5-(4-氟苯甲醯基)-2(1H)-吡啶酮 按照實施例4介紹的方法製備標題化合物，將1.14g(3.70mmol)N-(2，6-二氟-4-羥基苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亞胺醯胺(實施例62A)和933mg(11.1mmol)丙炔酸甲酯溶於30ml甲醇。回流4小時後，真空濃縮溶液，殘餘物溶於乙酸乙酯後用氫氧化鈉溶液洗滌，有機相經硫酸鎂乾燥，過濾後蒸發至幹。殘餘物懸浮於甲醇中，過濾後乾燥，獲得500mg(35％的理論產率)標題化合物。
HPLC(方法J)Rt＝4.28min.
MS(ESI正離子)m/z＝361(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝5.72(d，1H)，6.71(d，2H)，7.33(m，2H)，7.51(d，1H)，7.59(m，2H)，10.20(br.s，1H)，10.90(s，1H)。
實施例476-氨基-1-{2，6-二氟-4-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯基}-5-(4-氟苯甲醯基)-2(1H)-吡啶酮 30mg(0.08mmol)6-氨基-1-(2，6-二氟-4-羥基苯基)-5-(4-氟苯甲醯基)-2(1H)-吡啶酮(實施例46)溶於2ml丙酮，加入15.9mg(0.09mmol)4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽和42.8mg(0.31mmol)碳酸鉀。該混合物加熱至回流15小時。然後加入乙酸乙酯和水。分離有機相，經硫酸鈉乾燥後蒸發。該粗產物經製備型HPLC(柱250mm×30mm，YMC-GelODS-AQ S-5/15μm；洗脫劑ACN/水)提純，獲得14mg(38％的理論產率)標題化合物。
LC/MS(方法F)Rt＝2.65min.
MS(ESI正離子)m/z＝374(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.46-2.52(m，4H)，2.73(t，2H)，3.59(t，4H)，4.20(t，2H)，5.72(d，1H)，6.8(br.s，1H)，7.08(d，2H)，7.33(t，2H)，7.53(d，1H)，7.60(mc，2H)，9.7(br.s，1H)。
實施例48{4-[6-氨基-5-(4-氟苯甲醯基)-2-氧代-1(2H)-吡啶基]-3，5-二氟苯氧基}乙酸叔丁酯 50mg(0.13mmol)6-氨基-1-(2，6-二氟-4-羥基苯基)-5-(4-氟苯甲醯基)-2(1H)-吡啶酮(實施例46)和27.7mg(0.14mmol)溴乙酸叔丁酯溶於2ml丙酮後加入53.5mg(0.39mmol)碳酸鉀。該混合物加熱至回流1小時，加入乙酸乙酯和水，分離有機相，用硫酸鈉乾燥並蒸發。殘餘物經製備型HPLC(柱250mm×30mm.，YMC-Gel ODS-AQ S-5/15μm；洗脫劑ACN/水)提純，獲得34mg(56％的理論產率)標題化合物。
LC/MS(方法I)Rt＝4.32min.
MS(ESI正離子)m/z＝475(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.50(s，9H)，4.83(s，2H)，5.72(d，1H)，7.07(d，2H)，7.33(t，2H)，7.53(d，1H)，7.60(mc，2H)，8.3(br.s，1H)，9.5(br.s，1H)。
實施例49{4-[6-氨基-5-(4-氟苯甲醯基)-2-氧代-1(2H)-吡啶基]-3，5-二氟苯氧基}乙酸 30mg(0.06mmol){4-[6-氨基-5-(4-氟苯甲醯基)-2-氧代-1(2H)-吡啶基]-3，5-二氟苯氧基}乙酸叔丁酯(實施例48)溶於3ml DCM後加入444mg(3.89mmol)三氟乙酸。該混合物於室溫攪拌過夜。真空除去溶劑後加入乙醚兩次，再次真空除去溶劑，獲得25mg(95％的理論產率)標題化合物。
LC/MS(方法I)Rt＝4.09min.
MS(ESI正離子)m/z＝419(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝4.77(s，2H)，5.66(d，1H)，6.8(br.s，1H)，7.01(d，2H)，7.26(t，2H)，7.46(d，1H)，7.53(mc，2H)，9.6(br.s，1H)，13.15(br.s，1H)。
實施例506-氨基-1-(2，6-二氯苯基)-5-(4-氟苯甲醯基)-2(1H)-吡啶酮 360mg(82mmol)實施例65A化合物溶於3ml DMSO。加入過量氨(1.4ml 7N甲醇溶液)和0.3ml三乙胺，於90C在密封試管中攪拌該混合物2天。真空濃縮混合物，殘餘物經製備型HPLC(RP18-柱，洗脫劑乙腈/水梯度)提純，獲得235mg(76％的理論產率)標題化合物。
HPLC(方法J)Rt＝4.46min.
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝5.93(d，1H)，7.10-7.25(m，2H)，7.42-7.72(m，5H+d，1H)。
實施例516-氨基-1-(2，6-二-氟-4-羥基苯基)-5-(2，4-二氟苯甲醯基)-2(1H)-吡啶酮
用實施例4介紹的方法製備標題化合物，將750mg(2.30mmol)N-(2，6-二氟-4-羥基苯基)-3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代丙亞胺醯胺(實施例72A)和580mg(6.90mmol)丙炔酸甲酯溶於10ml甲醇。回流4小時後，真空濃縮溶液，殘餘物溶於乙酸乙酯，用氫氧化鈉溶液洗滌，有機相用硫酸鎂乾燥，過濾後蒸發至幹。所得殘餘物懸浮於甲醇，過濾後乾燥，獲得250mg(28％的理論產率)標題化合物。
HPLC(方法J)Rt＝4.25min.
MS(ESI正離子)m/z＝379(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝5.72(d，1H)，6.72(d，2H)，7.15-7.45(m，3H)，7.56(q，1H)，8.05(br.s，1H)，10.10(br.s，1H)，10.90(s，1H)。
根據上述實施例12的方法製備以下實施例












下列實施例根據上述實施例50的方法製備
按照已知標準方法由上述化合物(見「原料」欄)製備下列實施例





實施例1325-(2，4-二氟苯甲醯基)-6-(乙基氨基)-1-苯基-2(1H)-吡啶酮 50mg(0.13mmol)5-(2，4-二氟苯甲醯基)-6-(乙基硫基)-1-苯基-2(1H)吡啶酮(實施例129A)溶於5ml乙醇中。加入0.4ml乙胺(2M THF溶液，0.8mmol)和0.070ml N-乙基-N，N-二異丙胺，於室溫攪拌混合物3天。真空濃縮混合物，粗產物經製備型HPLC(RP18-柱，洗脫劑乙腈/水梯度)提純，獲得21mg(43％的理論產率)5-(2，4-二氟苯甲醯基)-6-(乙基氨基)-1-苯基-2(1H)-吡啶酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.07(t，3H)，2.45(m，2H)，5.81(d，1H)，6.91(m，1H)，6.99(m，1H)，7.25-7.45(m，4H)，7.46-7.58(m，2H+d，1H)，11.33(s，1H，NH)。
實施例1336-[(環丙基甲基)氨基]-5-(2，4-二氟苯甲醯基)-1-苯基-2(1H)-吡啶酮 50mg(0.13mmol)5-(2，4-二氟苯甲醯基)-6-(乙基硫基)-1-苯基-2(1H)吡啶酮(實施例129A)溶於5ml乙醇中。加入60mg(0.8mmol)環丙基甲胺和0.070ml N-乙基-N，N-二異丙胺，混合物於室溫下攪拌24小時。真空濃縮混合物，粗產物經製備型HPLC(RP18柱，洗脫劑乙腈/水梯度)提純，獲得21mg(70％的理論產率)6-[(環丙基甲基)氨基]-5-(2，4-二氟苯甲醯基)-1-苯基-2(1H)-吡啶酮。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝0.037(m，2H)，0.52(m，2H)，0.91(m，1H)，2.24(m，2H)，5.82(d，1H)，6.91(m，1H)，7.00(m，1H)，7.18-7.62(m，6H+d，1H)，11.51(s，1H，NH)。
用上述實施例133的方法製備以下實施例


實施例1446-氨基-1-[2，6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-5-(4-氟苯甲醯基)-2(1H)-吡啶酮 1.00g(2.78mmol)6-氨基-1-(2，6-二氟-4-羥基苯基)-5-(4-氟苯甲醯基)-2(1H)-吡啶酮(實施例46)溶於40ml丙酮溶液，依次加入424mg(3.05mmol)2-溴乙基甲基醚、1.53g(11.1mmol)粉狀碳酸鉀和832mg(5.55mmol)碘化鈉。混合物加熱至回流24小時。然後加入乙酸乙酯和水。分離有機相，通過硫酸鈉乾燥後蒸發。所得固體殘餘物用乙醚洗滌，於甲醇中懸浮後攪拌，過濾，獲得630mg(53％的理論產率)標題化合物。
HPLC(方法J)Rt＝4.38min.
MS(ESI正離子)m/z＝419(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.34(s，3H)，3.69(m，2H)，4.23(m，2H)，5.72(d，1H)，7.08(m，2H)，7.33(t，2H)，7.47-7.68(m，3H)，9.1(br.s，1H)。
實施例1456-氨基-1-[2，6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-5-(2，4-二氟苯甲醯基)-2(1H)-吡啶酮 50mg(0.132mmol)6-氨基-1-(2，6-二氟-4-羥基苯基)-5-(2，4-二氟苯甲醯基)-2(1H)-吡啶酮(實施例51)溶於4ml丙酮中，依次加入18mg(0.132mmol)2-溴乙基甲基醚、73mg(0.528mmol)粉狀碳酸鉀和15mg(0.092mmol)碘化鉀。混合物加熱至回流24小時。過濾混懸液，所得固體殘餘物用丙酮洗滌，再真空濃縮濾液。粗產物經製備型HPLC(柱250mm×30mm，YMC-Gel ODS-AQ S-5/15μm；洗脫劑乙腈/水)提純，獲得3.6mg(6.2％的理論產率)標題化合物。
HPLC(方法J)Rt＝4.44min.
MS(ESI正離子)m/z＝437(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.34(s，3H)，3.70(m，2H)，4.23(m，2H)，5.72(d，1H)，7.10(m，2H)，7.20-7.60(m，4H)，8.10(br.s，1H)，10.10(br.s，1H)。
實施例1466-氨基-5-(2，4-二氟苯甲醯基)-1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2，6-二氟苯基}-2(1H)-吡啶酮 50mg(0.132mmol)6-氨基-1-(2，6-二氟-4-羥基苯基)-5-(2，4-二氟苯甲醯基)-2(1H)-吡啶酮(實施例51)溶於4ml丙酮中，依次加入21mg(0.145mmol)2-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽、73mg(0.528mmol)粉狀碳酸鉀和15mg(0.092mmol)碘化鉀。混合物加熱至回流24小時。然後加入乙酸乙酯和水。有機相分離後，通過硫酸鎂乾燥再濃縮。粗產物經製備型HPLC(柱250mm×30mm，YMC-gel ODS-AQS-5/15μm；洗脫劑乙腈/水)提純，獲得7.8mg(13.2％的理論產率)標題化合物。
HPLC(方法J)Rt＝4.09min.
MS(ESI正離子)m/z＝450(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.24(s，6H)，2.68(m，2H)，4.17(m，2H)，5.72(d，1H)，7.06(m，2H)，7.22(m，1H)，7.30-7.45(m，2H)，7.55(m，1H)，8.00(br.s，1H)，10.00(br.s，1H)。
實施例1476-氨基-1-{2，6-二氟-4-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯基}-5-(2，4-二氟苯甲醯基)-2(1H)-吡啶酮 50mg(0.132mmol)6-氨基-1-(2，6-二氟-4-羥基苯基)-5-(2，4-二氟苯甲醯基)-2(1H)-吡啶酮(實施例51)溶於4ml丙酮中，依次加入27mg(0.145mmol)4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽、73mg(0.528mmol)粉狀碳酸鉀和15mg(0.092mmol)碘化鉀。混合物加熱至回流24小時。該混合物真空濃縮，加入乙酸乙酯和水。有機相分離後，硫酸鎂乾燥，濃縮。所得粗產物經製備型HPLC(柱250mm×30mm，YMC-GelODS-AQ S-5/15μm；洗脫劑乙腈/水)提純，獲得15.1mg(22.9％的理論產率)標題化合物。
HPLC(方法J)Rt＝4.12min.
MS(ESI正離子)m/z＝492(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.46-2.52(m，4H)，2.73(t，2H)，3.58(t，4H)，4.22(t，2H)，5.72(d，1H)，7.07(d，2H)，7.22(m，1H)，7.30-7.45(m，2H)，7.55(m，1H)，8.10(br.s，1H)，10.10(br.s，1H)。
實施例1486-氨基-5-(4-二氟苯甲醯基)-1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2，6-二氟苯基}-2(1H)-吡啶酮 100mg(0.278mmol)6-氨基-1-(2，6-二氟-4-羥基苯基)-5-(4-氟苯甲醯基)-2(1H)-吡啶酮(實施例46)溶於5ml丙酮中，依次加入44mg(0.305mmol)2-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽、156mg(1.11mmol)粉狀碳酸鉀和10mg(0.18mmol)碘化鉀。混合物加熱至回流24小時。混懸液真空濃縮，加入乙酸乙酯和水。有機相分離後，硫酸鎂乾燥，濃縮。粗產物經製備型HPLC(柱250mm×30mm，YMC-Gel ODS-AQS-5/15μm；洗脫劑乙腈/水)提純，獲得62mg(51.8％的理論產率)標題化合物。
HPLC(方法J)Rt＝4.01min.
MS(ESI正離子)m/z＝432(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.26(s，6H)，2.71(m，2H)，4.18(m，2H)，5.72(d，1H)，7.07(m，2H)，7.35(m，2H)，7.50-7.70(m，3H)，8.00(br.s，1H)，9.70(br.s，1H)。
按照已知標準方法由上述化合物(見「原料」欄下)製備以下實施例
實施例1552-{4-[6-氨基-5-(4-氟苯甲醯基)-2-氧代-1(2H)-吡啶基]-3，5-二氟苯氧基}乙胺鹽酸鹽 200mg(0.40mmol)2-{4-[6-氨基-5-(4-氟苯甲醯基)-2-氧代-1(2H)-吡啶基]-3，5-二氟苯氧基}乙基氨基甲酸叔丁基酯(實施例130A)溶於3ml二噁烷中，加入5ml鹽酸(4N的二噁烷溶液)。於室溫攪拌混合物24小時。過濾沉澱物，固態產物用乙醚洗滌後真空乾燥，獲得110mg(55％的理論產率)標題化合物。
HPLC(方法J)Rt＝4.00min.
MS(ESI正離子)m/z＝404(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.25(m，2H)，4.33(t，2H)，4.48(br.s，3H)，5.72(d，1H)，7.10(m，2H)，7.33(m，2H)，7.45-7.68(m，2H+d，1H)，8.31(br.s，2H)。
A.關於藥用組合物的操作實例本發明化合物可如下所述轉化為藥用製劑片劑組分100mg實施例1化合物、50mg乳糖(一水合物)、50mg玉米澱粉(天然)、10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(BASF，Ludwigshafen，Germany)和2mg硬脂酸鎂。
片劑重量212mg，直徑8mm，曲率半徑12mm。
製備活性成分、乳糖和澱粉的混合物用含5％PVP(m/m)的水溶液制粒。乾燥後，細粒與硬脂酸鎂混合5分鐘。該混合物用常規壓片機製片(片劑規格如上所述)。模製壓力通常為15kN。
口服混懸液組分1000mg實施例1化合物、1000mg乙醇(96％)、400mg Rhodigel(黃原膠，FMC，Pennsylvania，USA)和99g水。
10ml口服混懸液含一個劑量的100mg本發明化合物。
製備Rhodigel懸浮於乙醇後，向混懸液加入活性組分。加入水並攪拌。攪拌持續6小時直至Rhodigel完全膨脹。
權利要求
1.一種結構式(I)化合物 其中R1代表氫、C1-C9-烷基、C6-C10-芳基、雜芳基、C3-C8-環烷基或雜環基，其中C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、雜芳基、雜環基或C3-C8-環烷基可被0-3個R1-1取代基取代，其中R1-1獨立選自C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈炔基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳氧基、滷素、氰基、硝基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、雜芳基、雜環基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷氧基羰基氨基、羥基、COR1-2，其中R1-1為C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C6-C10-芳基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環烷基氨基、C6-C10-芳基氨基和C6-C10-芳氧基時，其可被0-2個獨立選自以下的取代基取代C6-C10-芳基、羥基、C1-C6-烷氧基、羥基羰基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C3-C8-環烷基羰基、雜芳基羰基、雜環基羰基、C6-C10-芳基羰基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、氨基羰基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基羰基、C3-C8-環烷基氨基羰基、C6-C10-芳基氨基羰基、C3-C8-環烷基、雜芳基或雜環基，其中雜芳基或雜環基可被0-2個獨立選自C1-C6-烷基和C1-C6-烷基羰基的取代基取代，且其中R1-2為C1-C6-烷基、羥基、C1-C6-烷氧基、C6-C10-芳氧基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環烷基氨基或C6-C10-芳基氨基、C3-C8-環烷基、雜芳基或雜環基，其中R1-2為C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C6-C10-芳氧基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、C3-C8-環烷基、雜芳基或雜環基時，其可被0-2個獨立選自氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環烷基氨基、羥基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基或C1-C6-烷基羰基的取代基取代，R2代表氫、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、雜芳基、C3-C8-環烷基或雜環基，其中單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、雜芳基、雜環基或C3-C8-環烷基可被0-3個R2-1取代基取代，其中R2-1獨立選自C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、羥基羰基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳氧基、滷素、氰基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、羥基、C3-C8-環烷基、雜芳基、雜環基、氨基羰基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基羰基、C3-C8-環烷基氨基羰基、C6-C10-芳基氨基羰基、C3-C8-環烷基羰基、雜芳基羰基或雜環基羰基，其中R2-1可被0-2個獨立選自以下的取代基取代羥基、滷素、C1-C6-烷基、C6-C10-芳基、C3-C8-環烷基、雜芳基、雜環基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環烷基氨基、C6-C10-芳基氨基，R3代表氫或C1-C6-烷基，R4代表-COR4-1，其中R4-1代表C6-C10-芳基或雜芳基，其中R4-1可被0-3個獨立選自以下的取代基取代滷素、氨基、C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈炔基、C1-C6-烷氧基、羥基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、三氟甲基、氰基和硝基，其中C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈炔基和C1-C6-烷氧基可被0-3個獨立選自羥基、氨基、二甲基氨基、C1-C4-烷氧基和1，3-二氧戊環的取代基取代，或者R4-1可被C6-C10-芳基或雜芳基取代，而取代基可任選被0-3個獨立選自滷素、胺、C1-C6-烷氧基、羥基或C6-C10-芳基的取代基取代，前提是R1、R2和R3不同時為氫。
2.權利要求1的結構式(I)化合物，其中R1代表C6-C10-芳基或雜芳基，其中C6-C10-芳基或雜芳基可被0-3個R1-1取代基取代，其中R1-1獨立選自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳氧基、滷素、氰基、硝基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、雜芳基、雜環基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷氧基羰基氨基、羥基、COR1-2，其中R1-1為C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C6-C10-芳基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環烷基氨基、C6-C10-芳基氨基和C6-C10-芳氧基時，其可被0-2個獨立選自以下的取代基取代C6-C10-芳基、羥基、C1-C6-烷氧基、羥基羰基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C3-C8-環烷基羰基、雜芳基羰基、雜環基羰基、C6-C10-芳基羰基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、氨基羰基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基羰基、C3-C8-環烷基氨基羰基、C6-C10-芳基氨基羰基、C3-C8-環烷基、雜芳基或雜環基，其中雜芳基或雜環基可被0-2個獨立選自C1-C6-烷基和C1-C6-烷基羰基的取代基取代，且其中R1-2為C1-C6-烷氧基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環烷基氨基或C6-C10-芳基氨基、C3-C8-環烷基、雜芳基或雜環基，其中R1-2為C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、C3-C8-環烷基、雜芳基或雜環基時，其可被0-2個獨立選自以下的取代基取代氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環烷基氨基、羥基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基或C1-C6-烷基羰基，R2代表氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、C1-C8-烷基、雜芳基或雜環基，其中單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、C1-C8-烷基、雜芳基或雜環基可被0-2個R2-1取代基取代，其中R2-1獨立選自C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、羥基羰基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳氧基、滷素、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、羥基、C3-C8-環烷基、雜芳基、雜環基、氨基羰基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基羰基、C3-C8-環烷基氨基羰基、C6-C10-芳基氨基羰基、雜芳基羰基或雜環基羰基，且其中R2-1可被0-2個獨立選自滷素、C1-C6-烷基、C6-C10-芳基、C3-C8-環烷基、雜芳基、雜環基、C1-C6-烷基羰基和C1-C6烷氧基的取代基取代，R3代表氫，R4代表-COR4-1，其中R4-1代表苯基，其中R4-1可被0-3個獨立選自滷素、氨基、C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈炔基、C1-C6-烷氧基、羥基和三氟甲基的取代基取代。
3.權利要求1或2的結構式(I)化合物，其中R1代表苯基，其中苯基可被0-3個R1-1取代基取代，其中R1-1獨立選自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、羥基、COR1-2，其中R1-1為C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基時，其可被0-2個獨立選自以下的取代基取代羥基、C1-C6-烷氧基、羥基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、雜芳基羰基、雜環基羰基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、氨基羰基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基羰基、C3-C8-環烷基氨基羰基、C6-C10-芳基氨基羰基、雜芳基或雜環基，其中雜芳基或雜環基可被0-2個獨立選自C1-C6-烷基和C1-C6-烷基羰基的取代基取代，且其中R1-2為C1-C6-烷氧基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環烷基氨基或C6-C10-芳基氨基、雜芳基或雜環基，其中R1-2為C1-C6-烷氧基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、雜芳基或雜環基時，其可被0-2個獨立選自氨基、C3-C8-環烷基氨基、羥基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基或C1-C6-烷基羰基的取代基取代，R2代表C1-C8-烷基，其中C1-C8-烷基可被0-2個R2-1取代基取代，其中R2-1獨立選自C1-C6-烷氧基、滷素、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、羥基、C3-C8-環烷基、雜芳基、雜環基，且其中R2-1可被0-2個獨立選自滷素、C1-C6-烷基、C6-C10-芳基、C3-C8-環烷基、雜芳基、雜環基、C1-C6-烷基羰基和C1-C6-烷氧基的取代基取代，R3代表氫，R4-1代表苯基，其中R4-1可被0-2個獨立選自氟、氯、溴、甲基和羥基的取代基取代。
4.權利要求1、2或3的通式(Ia)化合物， 其中R1代表苯基，或R1代表 其中R1-1代表甲基、甲氧基、氟或氯，或者R1代表 其中R1-1代表氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、2-羥基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-嗎啉代乙氧基、2-氨基乙氧基、2-羧基甲氧基或2-二甲基氨基乙氧基，或者R1代表 其中R1-1獨立選自甲基、甲氧基、氟和氯，R1-2獨立選自氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、2-羥基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羧基甲氧基、-CH2CH2-NR1-2-1R1-2-2和-O-CH2CH2-NR1-2-1R1-2-2，其中R1-2-1和R1-2-2代表烷基或者R1-2-1和R1-2-2與它們連接的氮原子一起形成雜環基環，或者R1代表 其中R1-1獨立選自甲基、甲氧基、氟和氯，或者R1代表 其中R1-1獨立選自甲基、甲氧基、氟和氯，R1-2獨立選自氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、2-羥基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羧基甲氧基、-CH2CH2-NR1-2-1R1-2-2和-O-CH2CH2-NR1-2-1R1-2-2，其中R1-2-1和R1-2-2代表烷基或者R1-2-1和R1-2-2與它們連接的氮原子一起形成雜環基環，並且R4-1代表2，4-二氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基或4-氟-3-氯苯基。
5.權利要求1、2或3的通式(Ib)化合物， 其中R1代表苯基，或者R1代表 其中R1-1代表甲氧基、氟或氯，或者R1代表 其中R1-1獨立選自甲基、甲氧基、乙氧基、2-羥基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羧基甲氧基和-CH2CH2-NR1-2-1R1-2-2，其中R1-2-1和R1-2-2代表烷基或者R1-2-1和R1-2-2與它們連接的氮原子一起形成雜環基環，或者R1代表 其中R1-1獨立選自甲氧基、氟和氯，R1-2獨立選自甲基、甲氧基、乙氧基、2-羥基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羧基甲氧基、-CH2CH2-NR1-2-1R1-2-2和-O-CH2CH2-NR1-2-1R1-2-2，其中R1-2-1和R1-2-2代表烷基或者R1-2-1和R1-2-2與它們連接的氮原子一起形成雜環基環，或者R1代表 其中R1-1獨立選自甲氧基、氟和氯，R2代表氨基、C1-C6-烷基或C3-C8-環烷基，其中C1-C6-烷基可被0-3個R2-1取代基取代，其中R2-1獨立選自C1-C6-烷氧基、C6-C10-芳基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、羥基、C3-C8-環烷基、雜芳基，優選吡啶基、呋喃基，更優選咪唑基，並且R4-1代表2，4-二氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基或4-氟-3-氯苯基。
6.權利要求1、2或3的通式(I)化合物，其中R4為-C(O)C6H5，其中R4可被0-3個獨立選自氟、氯、溴、羥基或甲基的取代基取代。
7.一種合成權利要求1、2或3的通式(I)化合物的方法，其特徵為通式(II)化合物 其中R1、R2、R3和R4-1含義與權利要求1、2或3相同，與以下化合物反應[F] 丙炔酸，在存在1，1-羰基二咪唑條件下，或[G] 丙炔酸C1-C6-烷基酯，或[H] 3-烷氧基丙烯酸C1-C6-烷基酯，或[I] 3-氨基丙烯酸C1-C6-烷基酯，或[O] 丙炔醯氯，或[P] α-氯丙烯醯氯。
8.一種組合物，該組合物包括至少一種權利要求1、2或3的通式(I)化合物和藥物學上可接受的稀釋劑。
9.權利要求8的組合物，其用於治療急慢性炎症病變。
10.一種製備權利要求8和9組合物的方法，其特徵為權利要求1、2或3的通式(I)化合物與常規助劑一起形成合適的使用劑型。
11.權利要求1、2或3的通式(I)化合物用於製備藥物的用途。
12.權利要求11的用途，其中製備的藥物用於治療急慢性炎症病變。
13.權利要求12的用途，其中病變為哮喘或COPD。
14.一種控制人和動物急慢性炎症病變的方法，該方法是給予抗炎有效量的至少一種權利要求1-3任一項的化合物。
全文摘要
本發明涉及單環芳醯基吡啶酮(結構式I)、其製備方法及其藥物用途，尤其用於治療COPD的藥物用途。
文檔編號C07D401/04GK1653047SQ03810486
公開日2005年8月10日 申請日期2003年3月3日 優先權日2002年3月14日
發明者C·阿隆索－阿利亞, M·米歇爾斯, H·施羅克, K·-H·施勒默, J·貝爾, M·F·費茨格拉爾德, S·多德, A·吉爾 申請人:拜耳醫藥保健股份公司