納米級阿侖膦酸鈉及其製劑的製作方法

2023-10-10 04:20:39 2

專利名稱：納米級阿侖膦酸鈉及其製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及可降低抗骨質疏鬆藥臨床副作用的分散系及其製劑。具體地說，本發明所述的抗骨質疏鬆藥是指阿侖磷酸鈉(又名阿屈酸酯鈉)，本發明所述的分散系是指通過製劑技術領域裡的微粉化技術加工而成的納米級分散系。
背景技術：
阿侖磷酸鈉是一種白色結晶性粉末。在水中略溶，在熱水中溶解，在乙醇或丙酮中不溶，在氫氧化鈉試液中易溶。它是新一代骨質疏鬆症治療藥。
早在70年代初，二膦酸鹽就用於治療骨質疏鬆症。80年代開始系統應用於臨床，逐漸成為一類重要的防治骨質疏鬆症的阿侖膦酸鈉。二膦酸鹽治療骨質疏鬆症的機理主要是作用於破骨細胞，它能特異性聚集在破骨細胞表面，破壞其細胞膜，使之不再具有吸收骨質的活性，從而抑制骨吸收，降低骨轉換，並通過改變使破骨細胞活化的骨基質性質，從而抑制新生破骨細胞的形成。
二膦酸鹽治療骨質疏鬆症的作用機理主要是作用於破骨細胞，抑制骨吸收。它對破骨細胞的作用有幾方面(1)幹擾成熟破骨細胞的功能和抑制新生破骨細胞的形成；(2)在骨表面維持足夠的濃度梯度，直接影響破骨細胞活化啟動的細胞間過程；(3)改變使破骨細胞活化的骨基質的性質；(4)作用於成骨細胞，減少其對破骨細胞的刺激。
此外，二膦酸鹽尚有一定的增加骨量的作用，這可能是由於增加了骨外膜的骨沉積，從而補償了骨內膜的不足；也可能是抑制了骨吸收，使負鈣平衡變為正鈣平衡，導致骨礦量增加。
作為第三代二膦酸鹽治療骨質疏鬆症阿侖膦酸鈉，阿侖膦酸鈉是新型高效的骨吸收抑制劑，可以抑制破骨細胞的活性，減少骨吸收，不直接抑制成骨細胞活性，骨形成過程不受抑制。口服阿侖膦酸鈉10mg/天或70mg/周時，可十分有效地抑制與內源性雌激素減少相關的骨丟失，耐受性良好，是一種新的可供選擇的絕經後骨質疏鬆症的治療方法。它能抑制骨的重吸收，在臨床上用於治療惡性高血鈣，paget’s病和骨質疏鬆。
阿侖膦酸鈉靜脈給藥在血液中的滯留時間很短，約60％～70％很快濃集於骨，其餘部分(30％～40％)由腎臟排洩口服吸收的濃度。鼠、犬、猴的生物利用度分別為0.9％，1.8％，1.7％。人口服和靜脈給藥後，由尿回收率的比值計算，阿侖膦酸鈉生物利用度僅為0.7％。
阿侖膦酸鈉口服生物利用度如此低是由於它的極性大，脂溶性差，不能通過上皮細胞屏障經細胞轉運，只能經過上皮細胞間的緊密連接，經細胞旁轉運途徑吸收(緊密連接只能允許水，電解質和小分子量(≤150))通過。但它的分子量相對較大(MW＝325)阻礙了這種轉運；此外，在小腸生理pH下，阿侖膦酸鈉完全電離，刷狀緣膜所帶負電荷阻礙了它們以細胞旁途徑轉運。況且阿侖膦酸鈉在小腸內與鈣離子和其他二價陽離子絡合也降低了阿侖膦酸鈉的口服生物利用度。
阿侖膦酸鈉對食道有一定刺激作用。
此外，阿侖膦酸鈉在臨床應用中發現少數婦女發生腐蝕性食管炎，故本品不宜用於食管狹窄、弛緩不能或其他食管排空障礙的患者，對消化不良，吞咽困難或其他胃腸道疾病的婦女要慎用。
阿侖膦酸鈉的極低生物利用度和較強的黏膜刺激性已成為其難以在臨床上廣泛推廣的主要原因。對一些病人而言，複雜的服藥方法和長時間的站立或坐立是難以實現的。在一些特殊場所一部分用藥群體很難獲得足量的清水用於服用本品.由於其較強的黏膜刺激性，阿侖膦酸鈉同時也不宜用於食管狹窄或其他食管排空障礙的患者。這些都給患者用藥帶來極大的不變和發生臨床不良反應造成隱患。
同時，阿侖膦酸鈉極低生物利用度使得大部分口服後阿侖膦酸鈉未有效地被人體充分利用，而過量的阿侖膦酸鈉恰恰成為導致其副作用發生的主要原因。因而，提高生物利用度、減少黏膜刺激性成為該藥目前迫切需要解決的問題。

發明內容
本發明要解決的技術問題是通過對阿侖膦酸鈉進行微粉化加工來達到提高其生物利用度、減少胃腸道副作用的目的。
本發明的技術方案為將阿侖膦酸鈉晶體預粉碎成60目以下的粉末，粉碎後的粉末進一步採用粉碎技術將阿侖膦酸鈉粉碎成粒徑介於1～1000nm之間的微粉，使阿侖膦酸鈉處於納米態。
也可以是將阿侖膦酸鈉置於膠體磨或研缽中，加入適宜的輔料和適宜溶媒攪拌，使成糊狀後，通過加液研磨的方式將阿侖膦酸鈉於溶媒中研磨成納米態，將糊狀物乾燥，除去溶媒即可得固態的納米級阿侖膦酸鈉。
本發明所述的粉碎方法可以是流能磨、膠體磨、氣流粉碎、超聲波粉碎，其中優選氣流粉碎。
本發明所述的納米級阿侖膦酸鈉的分子大小在1～1000nm之間。
本發明所述的製劑劑型為口服液、分散片、泡騰片、口含片、口腔崩解片、腸溶片、膠囊、顆粒劑。
本發明所述的製劑規格有5mg、10mg、35mg、40mg、70mg等。
本發明的有益效果是通過微粉化技術使阿侖膦酸鈉處於納米態從而提高阿侖膦酸鈉的水溶性，使納米級阿侖膦酸鈉應用各種製劑，解決了阿侖膦酸鈉水溶性低、黏膜刺激性大、生物利用度低的缺點。
經測定，在室溫時，納米級阿侖膦酸鈉在水中的溶解度大大提高，由於提高了水溶性，用其製備的固體製劑具有崩解快、溶出好、生物利用度高等特點，也便於臨床應用。且刺激性大大降低，進而最大可能減少其臨床副作用。
為更好地說明本發明的技術方案，特給出以下實施例，但本發明並不僅限於此。
具體實施例方式實施例1直接粉碎製備納米級阿侖膦酸鈉(1)稱取阿侖膦酸鈉50g，移入行星式粉碎機中，形成60目以下的均勻粉末待用；(2)將上述粉末移入氣流粉碎機，開機使物料粉碎成100～400nm左右的微粉；實施例2加液研磨製備納米級阿侖膦酸鈉(1)稱取阿侖膦酸鈉50g，移入行星式粉碎機中，形成60目以下的均勻粉末待用；(2)將上述粉末置於膠體磨中，加入30g聚維酮和20ml蒸餾水研磨使成糊狀後，將糊狀物噴霧乾燥，除去溶媒即可得到分子直徑集中在200～400nm左右的固態的納米級阿侖膦酸鈉。
粉碎後的微粉可依下面處方、工藝製成口服液、分散片、泡騰片、口含片、口腔崩解片、腸溶片、膠囊、顆粒劑。
規格為10mg∶20ml的口服液處方納米級阿侖膦酸鈉1.307g苯甲酸鈉2.5g阿斯巴甜0.02g粉末甜橙香精0.04g無菌水加至 5000ml共制250支製備工藝加入無菌水400mL溶解納米級阿侖膦酸鈉，過濾，加入處方量的苯甲酸鈉、阿斯巴甜，加熱攪拌溶解後，再加處方量的粉末甜橙香精，補加無菌水至全量，冷卻至40℃±2℃，過濾，灌裝，100℃流通蒸汽滅菌30min，即得。
規格為10mg的分散片處方納米級阿侖膦酸鈉1.307g低取代羥丙基纖維素 13g甘露醇 5g交聯聚維酮 10g十二烷基硫酸鈉 0.3g總計29.6g共制100片製備工藝稱取處方量的甘露醇、低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮分別置於粉碎機中粉碎過60目篩，與處方量納米級阿侖膦酸鈉混合均勻，待用；將上述物料於幹法造粒機32造粒，24目篩整粒。記錄幹顆粒重量，加入處方量十二烷基硫酸鈉，用幹混機使乾燥顆粒混合均勻後調整壓片機壓片，檢測合格後包裝。
以150ml水為溶出介質，轉槳轉速為75r/min，進行溶出度實驗。結果表明，同市售普通片相比，自製分散片5min溶出度可達到90％以上，遠大於市售普通片74％，具明顯的釋放優勢。可表明，自製分散片優於市售普通片。
規格為10mg的口崩片處方納米級阿侖瞵酸鈉 1.307g微粉矽膠 8g微晶纖維素5g乳糖 10g交聯聚維酮10g十二烷基硫酸鈉0.3g總計34.6g共制100片製備工藝稱取處方量的微晶纖維素、乳糖、微粉矽膠、交聯聚維酮分別置於粉碎機中粉碎過60目篩烘乾，與處方量納米級阿侖膦酸鈉混合均勻，待用；將上述物料於幹法造粒機32目造粒，24目篩整粒。記錄幹顆粒重量。加入處方量十二烷基硫酸鈉，用幹混機混合均勻後調整壓片機控制壓力為3kg，壓片，檢測合格後包裝。
12隻雄性家犬，體重15.4±2.3kg。隨機分為兩組，分別於試驗前晚8:00後禁食(不禁水)，於次晨7:00分別口服自製口崩片及靜脈給藥，服藥後自由飼水，4h後進統一早餐，服藥後4h進統一午餐。由尿回收率的比值計算生物利用度為9.6％，遠大於市售普通片的生物利用度(1.8％)。結果表明，自製的口崩片較市售片有更高的生物利用度。
規格為10mg的口含片處方納米級阿侖膦酸鈉 1.307g蔗糖 20g山梨醇 9g卡波姆 1.2g聚維酮 0.6g十二烷基硫酸鈉 0.3g
無水乙醇 20ml總計32.4g共制100片製備工藝稱取處方量的蔗糖、卡波姆、山梨醇、聚維酮分別置於粉碎機中粉碎過60目篩烘乾待用；將上述物料與納米級阿侖膦酸鈉用幹混機混合均勻後逐漸加入處方量無水乙醇24目篩制軟材，60℃烘乾後加入處方量十二烷基硫酸鈉混合均勻後，調整壓片機壓片，檢測合格後包裝。
規格為10mg的泡騰片處方納米級阿侖瞵酸鈉 1.307g甘露醇 8g山梨醇 3g微粉矽膠 2g聚維酮 1g檸檬酸 6g碳酸氫鈉 3g十二烷基硫酸鈉 0.2g無水乙醇 15ml總計24.5g共制100片製備工藝稱取處方量的甘露醇、山梨醇、微粉矽膠、檸檬酸、碳酸氫鈉、聚維酮分別置於粉碎機中粉碎過60目篩待用；將上述物料與納米級阿侖膦酸鈉用幹混機混合均勻後加入處方量無水乙醇24目篩制軟材，80℃烘乾後加入處方量十二烷基硫酸鈉混勻後，調整壓片機壓片，檢測合格後於溼度40％以下環境中包裝。
規格為10mg的腸溶片處方納米級阿侖膦酸鈉 1.307g可壓性澱粉 9g微晶纖維素 9.7g十二烷基硫酸鈉 0.172g幹澱粉 1.6g總計21.772g共制100片製備工藝稱取處方量的可壓性澱粉、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉、幹澱粉分別置於粉碎機中粉碎過120目篩，與納米級阿侖膦酸鈉混合均勻後調整壓片機壓片，噴腸溶衣，檢測合格後包裝。
規格為10mg的膠囊處方納米級阿侖膦酸鈉 1.307g硬脂酸鎂 6g羧甲基澱粉鈉 4g十二烷基硫酸鈉 3.5g總計14.807g共制100粒製備工藝稱取處方量的硬脂酸鎂、羧甲基澱粉鈉、十二烷基硫酸鈉分別置於粉碎機中粉碎過120目篩，與納米級阿侖膦酸鈉混合均勻後，裝膠囊殼。
規格為10mg的顆粒劑處方納米級阿侖膦酸鈉 1.307g糖粉 60g甘露醇 40gβ-環糊精0.01g蔗糖硬脂酸酯 0.006g10％PVP酒精溶液 50ml總計101.323共制100袋製備工藝稱取處方量的納米級阿侖膦酸鈉、糖粉、甘露醇、β-環糊精過60目篩混合均勻，蔗糖硬脂酸酯用少許溫水溶化，加10％PVP酒精溶液制軟材，過24目篩制粒，60℃乾燥2小時，24目篩整粒，檢測合格後鋁塑複合膜包裝。
根據以上處方可制規格為5mg、10mg、35mg、40mg、70mg的製劑。
權利要求
1.納米級阿侖膦酸鈉及其製劑，其特徵在於將阿侖膦酸鈉晶體預粉碎成60目以下的粉末，粉碎後的粉末進一步採用粉碎技術將阿侖膦酸鈉粉碎成粒徑介於1～1000nm之間的微粉，使阿侖膦酸鈉處於納米態。也可以是將阿侖膦酸鈉置於膠體磨或研缽中，加入適宜的輔料和適宜溶媒攪拌，使成糊狀後，通過加液研磨的方式將阿侖膦酸鈉於溶媒中研磨成納米態，將糊狀物乾燥，除去溶媒即可得固態的納米級阿侖膦酸鈉。
2.根據權利要求1所述的納米級阿侖膦酸鈉及其製劑，其特徵在於粉碎方法可以是流能磨、膠體磨、氣流粉碎、超聲波粉碎，其中優選氣流粉碎。
3.根據權利要求1所述的納米級阿侖膦酸鈉及其製劑，其特徵在於阿侖膦酸鈉的分子大小在1～1000nm之間。
4.根據權利要求1所述的納米級阿侖膦酸鈉及其製劑，其特徵在於所說的製劑劑型為口服液、分散片、泡騰片、口含片、口腔崩解片、腸溶片、膠囊、顆粒劑。
5.根據權利要求1所述的納米級阿侖膦酸鈉及其製劑，其特徵在於製劑規格有5mg、10mg、35mg、40mg、70mg等。
全文摘要
本發明是納米級阿侖瞵酸鈉及其製劑，是通過微粉化技術製成納米級阿侖膦酸鈉，其分子大小在1～1000nm之間。它解決了水溶性問題，並達到提高其生物利用度、減少胃腸道副作用的目的，從而可製成口服液、分散片、泡騰片、口含片、口腔崩解片、腸溶片、膠囊、顆粒劑等製劑。
文檔編號A61K9/48GK1745753SQ200410076789
公開日2006年3月15日 申請日期2004年9月12日 優先權日2004年9月12日
發明者劉超, 段宏瑾, 武榮華, 袁光宇 申請人:劉超, 段宏瑾, 武榮華