採用碳酸酐酶抑制劑和另外的活性劑的組合治療阻塞性睡眠呼吸暫停症候群的製作方法

2023-10-10 17:26:34

專利名稱：採用碳酸酐酶抑制劑和另外的活性劑的組合治療阻塞性睡眠呼吸暫停症候群的製作方法
技術領域：
本發明一般涉及用碳酸酐酶抑制劑治療睡眠呼吸暫停(sle印apnea)，且更具體地涉及用碳酸酐酶抑制劑和至少一種另外的活性劑的聯合治療阻塞性睡眠呼吸暫停症候群。本發明發現在醫學和藥物療法領域中的用途。
背景技術：
當個體呼吸非常淺或完全停止經呼吸10秒鐘或更長時期時，發生呼吸暫停，導致血氧水平下降。呼吸暫停通常發生在睡覺時並且使得個體醒來，或從深度睡眠轉變成更淺的睡眠狀態。「呼吸淺慢(Hypopneas) 」指的是也導致低氧血症的呼吸減少，但是比呼吸暫停的嚴重程度低。一般來說，呼吸暫停指的是氣流或胸腔壁運動減少，比基線減低大約25%，而呼吸淺慢指的是少於約70%的基線的減低。參見K. Banno等。(2007) Sleep Medicine8(4) : 400-426。睡眠障礙的國際分類(TheInternational Classification of SleepDisorders)-第2版(I⑶S_2)定義兩類睡眠相關呼吸障礙，中樞性睡眠呼吸暫停症候群(CSAS)和阻塞性睡眠呼吸暫停症候群(OSAS)。混合睡眠呼吸暫停包括CSAS和OSAS兩者。CSAS和OSAS之間的區別與引起呼吸失調的機制有關。CSAS涉及中樞神經系統(CNS)中的換氣控制的功能紊亂，伴有從CNS傳遞給呼吸肌的衝動減少。而0SAS，比CSAS常見得多，是由上氣道物理性阻塞引起的紊亂。所述阻塞典型地由維持上氣道開通的肌肉的異常控制和/或異常的顱面解剖學所致。OSAS的普通風險因子包括肥胖、變大的扁桃腺和扁桃腺肥大和顱面畸形。OSAS已經凸顯為常見的睡眠紊亂，其與過多的日間嗜睡以及包括動脈粥樣硬化、高血壓、心衰、夜間心律失常和心肌梗塞和中風的風險提高的更明顯的問題相關。參見，如睡眠呼吸暫停與心血管和腦血管疾病的關係{Sleep Apnea: Implications inCardiovascular and Cerebrovascular Disease),第 2 版，Bradley 等，編著。(InformaHealthcare USA, Inc. , 2010) (particularly Levitzky等,第 10 章,第 163 頁；Friedman等，第11章，第180頁；Lorenzo-Filho等，第13章，第219頁；Siccoli等，第14章，第237頁；Sorajja等，第15章，第261頁；和Yumino等，第17章，第302頁)。典型地，當睡眠時發生重複性呼吸暫停或呼吸淺表事件時，作出OSAS的診斷，並將發生5-15次事件/小時分類為輕度0SAS，發生15-30次事件/小時分類為中度0SAS，而超過30次事/小時分類為重度0SAS。Banno等。(2007)，引用成人中的睡眠相關呼吸疾病對症候群定義和在臨床研究中的測量技術的建議{Sleep-Related Brea thing Disorders in Adults:Recommendations for Syndrome Definition and Measurement Techniques in ClinicalResearch) , Report of an American Academy of Sleep Medicine Task Force (1999),Sleep 22(5) :667-689 中。通常米用持續正氣壓(ContinuousPositive Air Pressure) (CPAP)技術治療OSAS，其中採用為此目的而特別設計的機器將持續的壓縮空氣氣流給予患者。其他形式的治療包括口內下頜徙前裝置(intraoral mandibular advancement devices)和頡面外科(craniofacial surgery)。這些方法既麻煩又昂貴,且儘管已推薦和評價許多藥物,但是沒有藥物被證實成功治療OSAS。因此，存在一種簡單易行的治療患有OSAS個體的方法的需求。發明簡述
本發明述及本領域中的前述需求並提供罹患OSAS的患者一種藥物治療。該治療包括共同-給予碳酸酐酶抑制劑與另外的一種或多種活性劑，諸如莫達非尼(modafinil)和/或鎮靜劑，優選非苯並二氮雜類鎮靜劑。如在本文使用的術語「0SAS」，申請人指的是如上定義的阻塞性睡眠呼吸暫停症候群，但是並不打算排除正在被治療的個體患者也可具有某些程度的CSAS的可能性。此外，對於「治療0SAS」，申請人指的是⑴消除夜間呼吸暫停和/或呼吸淺慢，(2)減少每小時和/或每夜呼吸暫停和/或呼吸淺慢的次數，和/或(3)改善由正在接受治療的患者個體所經歷的每次呼吸暫停和/或呼吸淺表事件的程度(如可經例如通過增加氣流或胸腔壁運動的幅度所測定的)。雖然本文中的某些治療方法和藥物製劑也可減輕過多的日間嗜睡，特別地，當治療包括給予莫達非尼和/或擬交感胺，諸如芬特明，任何這樣的效果歸屬於本發明的方法，其依靠如上解釋的有效的(I)、(2)或(3)治療0SAS。於是，在一個方面，本發明提供在患者中通過共同-給予患者以下藥物治療OSAS的方法
(a)有效治療量的碳酸酐酶抑制劑；和
(b)有效治療量的另外的活性劑，其選自莫達非尼、非苯並二氮雜類鎮靜劑，及其組合。莫達非尼可呈現其兩個對映異構體的外消旋混合物的形式，或其可為分離的對映異構體(即，R-對映異構體或S-對映異構體，如將在下文中詳細解釋的那樣)。莫達非尼也可為結晶形式，和/或呈現前藥、共軛體、活性代謝物的形式，或呈現為另一個這樣的衍生物、類似物或本領域普通技術人員已知的或可發現的相關化合物。在另一個方面，本發明提供在患者中通過共同-給予患者以下藥物治療OSAS的方法
(a)有效治療量的碳酸酐酶抑制劑；和
(b)有效治療量的莫達非尼。在另一個方面，本發明提供在患者中通過共同-給予患者以下藥物治療OSAS的方法
(a)有效治療量的碳酸酐酶抑制劑；
(b)如上的有效治療量的莫達非尼；和
(C)如上指出的有效治療量的非苯並二氮雜類鎮靜劑，如佐匹克隆、艾司佐匹克隆、唑吡坦、扎來普隆、加波沙朵、英地普隆等。在又一個方面，本發明提供在患者中通過共同-給予患者以下藥物治療OSAS的方法:
(a)有效治療量的碳酸酐酶抑制劑；和
(b)如上指出的有效治療量的非苯並二氮雜類鎮靜劑。在又一個方面，本發明提供在患者中通過共同-給予患者以下藥物治療OSAS的方法
(a)有效治療量的碳酸酐酶抑制劑；
(b)如上的有效治療量的莫達非尼；和 (C)有效治療量的擬交感胺，此處擬交感胺可為，例如，芬特明、安非他酮、對氯苯丁胺(chlorphentermine)等。任何碳酸酐酶抑制劑可被用於本方法和製劑中。不願受理論的約束，申請人推定，在聯合療法中包括碳酸酐酶抑制劑對於治療OSAS的效力源自身體對由藥物引起的代謝性酸中毒的反應(與OSAS患者經常經歷的呼吸性酸中毒形成對照)。即，在碳酸酐酶的抑制導致血液pH下降時(由碳酸酐酶催化的該反應是使二氧化碳可逆水解而產生碳酸氫根離子和質子)，身體通過更快和更深地呼吸以排除過多的二氧化碳的功能進行代償，並因此恢復平衡。託卩比酯(topiramate)、唑尼沙胺(zonisamide)和乙醯唑胺為可在本發明上下文中使用的許多碳酸酐酶抑制劑的代表。在本發明的另一個方面，提供用於在患者中治療阻塞性睡眠呼吸暫停症候群的方法，該方法包括口服給予患者有效治療量的碳酸酐酶抑制劑，其選自乙醯唑胺、布林唑胺、雙氯非那胺、二氯磺胺(dichlorphenamide)、多佐胺、呋塞米、咪唑、醋甲唑胺、苯丙氨酸、託吡酯和唑尼沙胺；和有效治療量的莫達非尼。在一個變化中，該方法還包括共同-給予有效治療量的芬特明。在本發明的另一個方面，提供用於在患者中治療阻塞性睡眠呼吸暫停的方法，該方法包括口服給予患者基於每天的、有效治療量的託吡酯和有效治療量的芬特明。在本發明的又一個方面，提供用於在患者中治療阻塞性睡眠呼吸暫停的方法，該方法包括口服給予患者基於每天的、有效治療量的託吡酯、有效治療量的芬特明和有效治療量的莫達非尼。本發明還涉及用於治療OSAS的本方法的藥物製劑
在本實施方案的一個方面，提供用於治療OSAS的藥物製劑，該製劑包含有效治療量的碳酸酐酶抑制劑、有效治療量的擬交感胺和有效治療量的莫達非尼。在本實施方案的一個方面，提供用於治療OSAS的藥物製劑，該製劑包含有效治療量的碳酸酐酶抑制劑、有效治療量的非苯並二氮雜類鎮靜劑和有效治療量的莫達非尼。在本實施方案的另一個方面，提供用於治療OSAS的藥物製劑，該製劑包含有效治療量的磺胺類碳酸酐酶抑制劑和有效治療量的莫達非尼。在本實施方案的另一個方面，提供用於治療OSAS的藥物製劑，該製劑包含有效治療量的磺胺類碳酸酐酶抑制劑和有效治療量的非苯並二氮雜類鎮靜劑。在本實施方案的又一個方面，提供藥物製劑，其包含託吡酯、芬特明、和莫達非尼。在本實施方案的又一個方面，提供藥物製劑，其包含託吡酯、安非他酮和莫達非尼。在本實施方案的又一個方面，提供藥物製劑，其包含唑尼沙胺、芬特明、和莫達非尼。在本實施方案的又一個方面，提供藥物製劑，其包含唑尼沙胺、安非他酮和莫達非尼。在本實施方案的又一個方面，提供藥物製劑，其包含唑尼沙胺和莫達非尼。在另一個實施方案中，本發明提供包裝的藥物製劑，其包含
碳酸酐酶抑制劑和(a)莫達非尼(modafinil), (b)非苯並二氮雜類鎮靜劑，(c)莫達非尼和非苯並二氮雜類鎮靜劑兩者，或(d)莫達非尼和擬交感胺；和
在治療OSAS中用於給予，如自我-給予活性劑的使用說明書。活性劑以對治療OSAS的治療學上有效的量存在，並且可為分開的劑型或合併在單一劑型中，此處劑型常常是，但不總是經口服給予的。給藥的使用說明書可包括參考逐步增量的(escalating)給藥方案，其中一個或多個活性劑在開始時給予較低的日劑量，在其後的多個預定的時間點漸進式增力口。理想地，提供滴定卡(titration card),其設定至少四周的推薦劑量。發明詳述
必須指出的是，如在本說明書和附屬的權利要求書中使用的，單數形式「一」、「一個」和「該」包括複數指稱對象，除非上下文另有明確所指。因而，例如，「活性劑」不僅指的是單個的活性劑，而且指兩個或更多個不同活性劑的組合，「劑型」指的是劑型的聯合以及指單一劑型等。除非另有所指，本文所用的所有技術和科學術語具有本發明所屬領域普通技術人 員通常理解的含義。對本發明的描述特別重要的特殊術語在下定義。除非另有定義，本文所用的所有技術和科學術語具有本發明所屬領域普通技術人員通常理解的含義。當談及活性劑時，申請人意欲術語「活性劑」不僅包括特定分子實體，而且還包括其藥學上可接受的、藥理學上的活性類似物，包括，但不限於鹽、酯、醯胺、前藥、共軛物、活性代謝物、晶形(包括多晶型物)、對映異構體和其他這樣的衍生物、類似物和相關的化合物。術語化合物的「有效量」和「有效治療量」意指活性劑的無毒的但是足以提供所需的效應的量，所述效應即對OSAS的治療，由消除夜間呼吸暫停和/或呼吸淺慢，減少每小時和/或每夜呼吸暫停和/或呼吸淺慢次數，和/或改善由正在接受治療的個體經歷的每次呼吸暫停和/或呼吸淺表事件的程度來表示。術語「單位劑型」指含單次給藥足以實現治療效應的一定量的活性劑的藥物製劑的任何形式。當製劑是片劑或膠囊劑時，劑型通常是這樣的片劑或膠囊劑的一種。將以有效的方式提供最有效的結果而沒有過量的給藥的頻率，將隨具體的活性劑的特徵，包括其藥理學特徵和其物理特徵兩者，諸如親水性而變化。術語「控釋」指的是其中藥物不是立即釋放的含藥製劑或其部分，即「控釋」製劑，給藥並不導致立即釋放藥物進入吸收池(absorption pool)。該術語可與如在Remington:The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed. (Easton, PA: MackPublishing Company, 1995)中定義的「非立即釋放」交替使用。一般來說，如在本文中使用的術語「控釋」包括持續釋放(sustained release)和延遲釋放(delayed release)製劑。術語「持續釋放」(與緩釋(extended release)同義)用於其常規意義，指的是提供在延長的時間段漸進釋放藥物的藥物製劑，且優選，儘管不是必需，導致在延長的時間段內基本持久恆定的血藥水平。術語「延遲釋放」也用於其常規意義，指的是藥物製劑給予患者後，在藥物從製劑釋放進入患者身體之前提供一段可檢測的時間延遲。「藥學上可接受的」意指不是生物學或其它不合需要的材料，即可將該材料整合進給予患者的藥用組合物中而不引起任何不合需要的生物學效應或以有害的方式與包含其的組合物中的任何其它組分相互作用。當使用術語「藥學上可接受的」時，指的是藥用載體或賦形劑，其暗示，所述載體或賦形劑符合所需毒理學和製造測試標準，或其納入美國食品藥品管理局制定的無活性成分指南(the Inactive Ingredient Guide)。如在「藥理學活性的」衍生物或類似物中的「藥理學活性劑」(或簡化為「活性劑」)，指的是具有如本化合物相同類型的藥理學活性和在程度上大約等價的衍生物或類似物。本發明涉及給予罹患OSAS的患者碳酸酐酶抑制劑和至少一種另外的活性劑。碳酸酐酶抑制劑一般為咪唑類(諸如就其本身而言的咪唑)、咪唑衍生物、氨基磺酸酯(諸如託吡酯)和磺胺類(諸如唑尼沙胺)。可有利地將任何碳酸酐酶抑制劑與本發明聯合使用。適宜的碳酸酐酶抑制劑的實例包括，但不限於乙醯唑胺(Diamox )、布林唑胺、雙氯非 那胺、二氯磺胺(Daranide )、多佐胺、呋塞米、咪唑、醋甲唑胺(Neptazane )、苯丙氨酸、託吡酯和唑尼沙胺。碳酸酐酶抑制劑也包括環加氧酶_2酶選擇性抑制劑(「cox 2抑制齊U」)，諸如塞來考昔、伐地考昔、羅非考昔、艾託考昔等。與本發明聯合使用的優選的碳酸酐酶抑制劑包括，但不限於乙醯唑胺、布林唑胺、雙氯非那胺、二氯磺胺、多佐胺、呋塞米、咪唑、醋甲唑胺、苯丙氨酸、託吡酯、唑尼沙胺、塞來考昔、伐地考昔、羅非考昔和艾託考昔，而乙醯唑胺、唑尼沙胺和託吡酯是特別優選的。在口服給藥時，依據本發明的方法有效治療OSAS的託卩比酯的日劑量,一般在約5 mg至約800 mg的範圍內，更典型地在約5 mg至約400mg的範圍內，優選在約25 mg至約250 mg的範圍內，而最佳在約25 mg至約100 mg範圍內。日劑量可為不細分的，這樣一天一次給予碳酸酐酶抑制劑，或可將日劑量分成二至四的單獨劑量。優選地，如將在下文討論的，或者每天一次或者每天兩次，以持續釋放形式給予託吡酯，以達到在上述範圍內的日劑量。應該認識到，託吡酯以及其他碳酸酐酶抑制劑的日劑量，通常表示以採用相同的給藥方式已知的和/或對先前已知的適應症所開具處方的日劑量的大約25%至200%，更通常25%至100%，而最典型地25%至75% (如，例如在臨床醫師辦公桌參考書(Physicians』 Desk Reference)中提出的)。在優選的實施方案中，碳酸酐酶抑制劑的劑量在療法啟動時逐漸增加，一般經約三至十周的時期，更通常經約三至約八周的時期，從相對低的最初劑量開始，以減少不需要的副作用的可能性。談及託吡酯，例如，典型的劑量方案如下給予每天約25 mg首次治療約5-7天；給予每天約50 mg,持續下一個約5-7天；給予每天約75 mg,持續下一個約5_7天；給予每天約100 mg，持續下一個5-7天；並且隨後，每天繼續給予本文前文指定範圍的維持劑量。在一個實施方案中，另外的活性劑是莫達非尼。莫達非尼是具有中樞神經系統活性的藥物並且被開發作為治療與嗜眠發作相關的日間過多嗜睡的藥物。莫達非尼主要的藥理學活性，如苯丙胺(amphetamine)-樣藥物那樣，是促進覺醒，最初用於治療患有嗜眠發作的患者，如所指出的，最近用於減少與OSAS相關的日間嗜睡和倒班工作睡眠障礙(shiftwork sleep disorder) (SWSD)。除了減少與OSAS相關的日間嗜睡以外,莫達非尼既未被核准用於治療OSAS本身，也未被確認用於治療阻塞性睡眠呼吸暫停本身。莫達非尼，也已知為2_[( 二苯基甲基)亞硫醯基]-N-乙醯胺或二苯甲基亞磺醯基(benzhydrylsulphinyl)乙醯胺，是合成的乙醯胺衍生物，在Lafon的美國專利號4，177，290中描述了其結構和合成。莫達非尼的化學式是C15H15NO2S且其分子量是273. 35g/mol。莫達非尼不溶於水和環己烷，難溶於或微溶於甲醇和丙酮。外消旋化合物的熔點為163-165 °C。莫達非尼在硫原子上具有不對稱中心，因而，作為兩個光學異構體存在，即對映異構體。已經描述各個單一的對映異構體的合成 ；參見，如Rebiere等的美國專利號7，317, 126,而在單獨給藥時R-對映異構體(也被稱為「阿莫達非尼(armodaf inil) 」已經顯示治療效用。也已經描述了莫達非尼的多種類似物和衍生物，包括多種結晶和多晶型物形式；參見Broquaire等的美國專利號6，992，219和Neckebrock的美國專利號7，132，570。所有這些形式、類似物、衍生物、對映異構體等，如在本文較早時指出的，意欲納入術語「莫達非尼」中。莫達非尼可作為Provigil 從商業渠道獲得,其由West Chester Pa.的Cephalon,Inc.製造和上市。Provigil 作為含100 mg或200 mg的莫達非尼的片劑供應。因此,提供在最終藥用容器中的一個或多個單位劑量的莫達非尼作為其活性成分的治療性包裝為商業上可獲得的。在伴隨的藥用容器提供的文獻是使用說明書，其給出用於治療日間嗜睡的莫達非尼日劑量是200 mg/天作為早上的單次劑量的用藥說明。當用碳酸酐酶抑制劑，諸如託吡酯時，本文，即在本方法的上下文中，莫達非尼的優選的口服日劑量，大約為已知的和/或對先前已知適應症的處方的日劑量的25%至200%，更通常為25%至100%，而最典型地為25%至75%。從而，在本文上下文中，莫達非尼優選的日劑量範圍在約50 mg至400 mg，更通常約50 mg至200 mg,而最典型地約50 mg至約150 mg。在給予阿莫達非尼，即莫達非尼的對映異構體純的或富集形式的R-對映異構體時，優選的日劑量將為以上指定的劑量的大約一半。在另一個實施方案中，與碳酸酐酶抑制劑共同-給予的另外的活性劑，如託吡酯，是非苯並二氮雜類鎮靜劑。用於本文的非苯並二氮雜類鎮靜劑的實例包括，但不限於佐匹克隆、艾司佐匹克隆、唑吡坦、扎來普隆、加波沙朵和英地普隆，本文優選的口服日劑量相應於這些活性劑的已知和/或處方的日劑量的25%至200%，更通常25%至100%，而最典型地25%至75%。在再一個實施方案中，另外的活性劑包括至少兩種活性劑的混合物。在這樣的情形的一個實例中，如上描述的，與莫達非尼和非苯並二氮雜類鎮靜劑兩者一起給予碳酸酐酶抑制劑。在本發明的又一個實施方案中，提供治療OSAS的方法，其包括聯合給予如上描述的有效治療量的碳酸酐酶抑制劑以及也如上描述的有效治療量的莫達非尼，其中所述方法還包括共同給予有效治療量的擬交感胺。擬交感胺，包括兒茶酚胺類，為模擬激活交感神經系統的藥物的作用的胺藥物，諸如腎上腺素和去甲腎上腺素。因而，擬交感胺包括苯丙胺、苄非他明、安非他酮、對氯苯丁胺、可爾特羅、安非拉酮、多巴胺、多巴酚丁胺(dobutamine)、麻黃鹼、腎上腺素、麻黃寧(epinine)、乙基去甲腎上腺素、芬氟拉明(fenfluramine)、非諾多泮(fenoldapam)、輕基苯丙胺、異波帕胺、異他林、異丙腎上腺素、美芬丁胺、奧西那林、間羥胺、甲氧明、甲氧非那明、米多君、去甲腎上腺素、苯甲曲秦(phendimetrazine)、苯甲嗎啉(phenmetrazine)、芬特明、苯腎上腺素、苯乙胺、苯丙醇胺、普瑞特羅、丙己君、普羅託醇(protokylol)、利託君、特布他林(terbutaline)、異庚胺(tuaminoheptane)、酪胺(tyramine)及其酸加成鹽,或者有機鹽或者無機鹽。一些上述擬交感胺的常見酸加成鹽包括，但不限於多巴酚丁胺鹽酸鹽、腎上腺素酒石酸氫鹽、乙基去甲腎上腺素鹽酸鹽、甲磺酸非諾多泮、羥基苯丙胺氫溴酸鹽、異丙腎上腺素鹽酸鹽、美芬丁胺硫酸鹽、間羥胺酒石酸氫鹽、甲氧明鹽酸鹽、去甲腎上腺素酒石酸氫鹽、苯腎上腺素鹽酸鹽和特布他林硫酸鹽。
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優選地，擬交感胺是芬特明、安非他酮或對氯苯丁胺，而芬特明和安非他酮是特別優選的。在一個作為例證的實施方案中，給予的碳酸酐酶抑制劑是託吡酯，而給予的擬交感胺是芬特明，其中託吡酯的日劑量如上給出的那樣，而共同-給予的芬特明的相應日劑量是使託吡酯的日劑量對芬特明的日劑量的重量比例範圍在約2. 5:1至約20:1，典型地在約5:1至約20:1範圍內。在另一個作為例證的實施方案中，給予的碳酸酐酶抑制劑是託吡酯，而給予的擬交感胺是安非他酮，其中託吡酯的優選的日劑量如上給出的那樣，而共同-給予的相應的安非他酮的日劑量是使託吡酯的日劑量對安非他酮的日劑量的重量比例範圍在約1:5至約3:1，優選的範圍在約1:4至約2:1，最優選的範圍在約1:4至約I. 5:1。可採用任何適當的給藥模式實施活性劑的給藥。因而，例如，可經口服或腸胃外給藥，儘管口服給藥是優選的。基於預定的給藥模式，藥物製劑可為固體、半-固體或液體，諸如，例如，片劑、膠囊劑、囊片劑、液體劑、混懸劑、乳劑、栓劑、顆粒劑、丹劑(pellet)、磁珠劑(bead)、散劑等，優選呈現適宜於單次給予精準劑量的單位劑型。可採用藥物製劑領域已知的、並在相關的教材和文獻,如在Remington:藥物科學與實踐Science and Practice of Pharmacy)(Easton, PA: Mack Publishing Co. , 1995)中描述的常規方法製備適宜的藥物製劑和劑型。口服給藥和由此的口服劑型一般是優選的，且包括片劑、膠囊劑、囊片劑、溶液劑、混懸劑和糖漿劑，並且也包括多數的顆粒劑、磁珠劑、散劑或可或可不包囊的丸劑。優選的口服劑型是膠囊劑和片劑。如上指出的，將本發明組合物配製為易於給藥和均勻劑量的單位劑型是特別有利的。如本文使用的，術語「單位劑型」指的是適宜作為針對將要治療的個體的單一劑量的物理上的離散單位。即，將組合物配製成各自含活性劑的預定量的、「單位劑量」的量的離散劑量單位，所述量是經計算的，與必需的藥用載體組合以產生想要的治療效應。本發明的單位劑型的規格取決於將要遞送的活性劑的獨特的特徵。還可通過參考各組分的慣常的劑量和給藥模式確定劑量。應該指出的是，在一些情況下，組合的兩個或更多個單一劑量單位提供有效治療量的活性劑，如兩種片劑或膠囊劑合一起可提供有效治療劑量的各個活性劑，這樣在每個片劑或膠囊劑中的單位劑量大約為治療有效量的50%。可採用標準的片劑加工工藝和設備生產片劑。優選直接壓片和制粒技術。除了活性劑，片劑一般還將包含惰性的、藥學上可接受的載體材料，諸如粘合劑、滑潤劑、崩解劑、填充劑、穩定劑、表面活性劑、著色劑等。膠囊劑也是優選的口服劑型，在這種情況下，可將液體或固體形式的含活性劑的組合物(包括粒子料，諸如顆粒、珠粒、粉末或小丸)裝入膠囊。適宜的膠囊劑可或者為硬的或者為軟的，並且一般由明膠、澱粉或纖維素材料製成，優選明膠膠囊劑。兩半式(Two-piece)硬明膠膠囊劑優選用例如明膠帶等密封。參見，例如，在本文前文引用的Remington:藥物科學和實踐(The Science and Practice of Pharmacy),其描述了製備形成膠囊的藥品的材料和方法。
如果需要，可配製其中片劑、膠囊劑、囊片劑或顆粒劑的口服劑型，以提供使碳酸酐酶抑制劑和/或另外的活性劑的控制釋放，並且在優選的實施方案中，本製劑是控釋口服劑型。一般地，提供持續釋放的劑型，即從給患者身體的劑型經延長的時間段逐漸釋放一個或多個活性劑，特別是碳酸酐酶抑制劑的劑型，典型地提供在約4至約12小時範圍，典型地在約6至約10小時的範圍的時間段內基本恆定的血藥水平。在特別優選的實施方案中，在口服給予含碳酸酐酶抑制劑的劑型後血藥水平確實逐漸增加，以使血藥峰值水平(一般地，對於託吡酯為約50-200 μ g/ml，對於唑尼沙胺為約1-5 μ g/ml，或對於乙醯唑胺為約10-35 μ g/ml)直到至少過去4-6小時才能達到，血藥水平的增加率大致是線性的。另外，在優選的實施方案中，血藥水平在持續釋放期的末尾平穩地逐漸增加。一般地，如將為本領域普通技術人員所認識到的是，通過將活性劑分散在可逐漸水解的材料，諸如親水聚合物的基質中，或通過用這樣的材料對含藥固體劑型進行包衣，配製持續釋放劑型。用於提供持續釋放的衣料或基質的親水聚合物包括，例如纖維素性聚合物，諸如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、醋酸纖維素和羧甲基纖維素鈉；丙烯酸聚合物和共聚物，優選由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸烷基酯等形成的共聚物，如丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯的共聚物；和乙烯基聚合物和共聚物，諸如聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基乙酸酯和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。本文優選的持續釋放劑型由可從Rohm Pharma (Germany)以〃Eudragit〃商品名獲得的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物組成。Eudragit系列E、L、S、RL、RS和NE共聚物，作為溶解於有機溶劑、水性分散劑中或作為乾粉劑為可用到的。優選的丙烯酸酯聚合物是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，諸如Eudragit L和Eudragit S系列聚合物。依據本發明的用於胃腸外給藥的製劑包括滅菌水性和非水性溶液劑、混懸劑和乳齊U。可注射的水性溶液劑包含水溶性形式的活性劑。非水性溶劑或溶媒的實例包括脂肪油類，諸如橄欖油和玉米油、合成的脂肪酸酯類，諸如油酸乙酯或甘油三酸酯，低分子量醇類，諸如丙二醇，合成的親水聚合物，諸如聚乙二醇、脂質體等。
胃腸外製劑也可含輔助劑，諸如助溶劑、防腐劑、潤溼劑、乳化劑、分散劑和穩定齊U，而水性混懸劑可含增加混懸劑的粘度的物質，諸如羧基甲基纖維素鈉、山梨醇和右旋糖酐。通過摻入殺菌劑、經除菌濾器過濾、輻射或加熱，使可注射的製劑滅菌。也可採用滅菌的可注射用介質製備它們。活性劑也可為乾燥的，如冷凍乾燥法，形成可在經注射給藥之前即用適宜的溶媒再水合的製劑。也可採用常規的透皮藥物傳遞系統，通過皮膚給予活性劑，其中所述活性劑被包含在貼在皮膚上用作藥物傳遞裝置的層狀結構中。在這樣的結構中，藥物組合物被包含在層，或在上背層(upper backing layer)之下的「忙庫」中。層狀結構可包含單一的忙庫，或其可包含多個貯庫。在一個實施方案中，貯庫包含藥學上可接受的接觸粘合材料的聚合物基質，所述材料起著在藥物傳遞過程中使系統粘附於皮膚的作用。或者，含藥貯庫和皮膚接觸粘合劑呈現為分開的和獨特的各層，粘合劑在貯庫下面，在此情況下，其或者可為如上描述的聚合性基質，或其可為液體或水凝膠貯庫，或其可呈現為某種其他形式。透皮藥物傳遞系統還可含皮膚滲透促進劑。除了之前描述的製劑之外，可將所述活性劑配製成控釋，優選經延長的時間段持續釋放活性劑的忙庫製劑(depot preparation)。這些持續釋放的劑型一般經植入法(如皮下或肌肉內或經肌肉內注射)給藥。與本文的活性劑組合，即碳酸酐酶抑制劑與(I)莫達非尼，(2)莫達非尼和非苯並二氮雜類鎮靜劑，(3)非苯並二氮雜類鎮靜劑或(4)莫達非尼和擬交感胺諸如芬特明，另外的活性劑將在某些情況下減少實現治療效應所需的碳酸酐酶抑制劑的量，如擬交感胺，諸如芬特明或安非他酮可減少碳酸酐酶抑制劑，諸如託吡酯、唑尼沙胺、或乙醯唑胺的最小有效量。如本發明方法涉及聯合療法，可在一天的相同的或不同的時間分別地給予各活性 齊U，或在單一的藥物製劑中給予它們。在該實施方案中，其中與莫達非尼和與碳酸酐酶抑制齊 ，諸如託吡酯一起給予擬交感胺，一般優選的是，在早於給予碳酸酐酶抑制劑的那天，給予擬交感胺。在類似的方法中，所述劑型可含碳酸酐酶抑制劑以及莫達非尼和擬交感胺，並且擬交感胺優選為即釋形式而碳酸酐酶抑制劑和莫達非尼任選為控釋形式。作為實例，用於每天給藥一次的本發明的聯合劑型可含α)本文較早前指定的治療有效量的莫達非尼，
(2)控釋(如持續釋放)形式的、範圍在約5 mg至約800 mg託卩比酯,優選約25 mg至約250 mg託吡酯和最佳約25 mg至約100 mg託吡酯，和(3)或者即釋形式的芬特明，或者控釋形式的安非他酮，以提供如上指定的託吡酯對芬特明的重量比例，或託吡酯對安非他酮的重量比例的量存在的另外的活性劑。在本發明的其他製劑中，兩個或更多個另外的活性齊U，其可為或可不為相同的藥物類別(如擬交感胺)，可連同碳酸酐酶抑制劑一起存在於組合中。在這樣的情況下，相對於如果僅使用單個添加的藥物時所需的量而言，將一般地減少所存在的任一或各個單一的另外的活性劑的有效量。這樣的每天給藥一次的製劑的特別實例包括如下
(1)200 mg託卩比酯、15 mg芬特明；50 mg莫達非尼；
(2)200 mg託批酯、10 mg芬特明；200 mg莫達非尼；
(3)150 mg託卩比酯、15 mg芬特明；50 mg莫達非尼；
(4)150 mg託批酯、10 mg芬特明；100 mg莫達非尼；
(5)100 mg託卩比酯、15 mg芬特明；50 mg莫達非尼；
(6)100 mg託卩比酯、10 mg芬特明；200 mg莫達非尼；
(7)200 mg託批酯、300 mg安非他酮；100 mg莫達非尼；
(8)200 mg託吡酯、250 mg安非他酮；200 mg莫達非尼；
(9)200 mg託批酯、200 mg安非他酮；100 mg莫達非尼；
(10)200 mg託批酯、150 mg安非他酮；50 mg莫達非尼；
(11)200 mg託批酯、100 mg安非他酮；400 mg莫達非尼；
(12)100 mg託批酯、300 mg安非他酮；200 mg莫達非尼；
(13)100 mg託批酯、250 mg安非他酮；100 mg莫達非尼；
(14)100 mg託批酯、200 mg安非他酮；50 mg莫達非尼；
(15)100 mg託批酯、150 mg安非他酮；200 mg莫達非尼；和(16)100 mg託批酯、100 mg安非他酮；100 mg莫達非尼。如可從前文推斷的那樣，除了含50 mg、100 mg、150 mg或200 mg莫達非尼之外，代表性的託吡酯/芬特明製劑典型地含100 mg至200 mg託吡酯和100 mg至300 mg安非他酮；10 mg至15 mg芬特明；或100 mg至300 mg安非他酮和5 mg至10 mg芬特明。本文提及的所有專利、專利申請和出版物通過全文參考結合於本文。然而，在包含明確定義(express definition)的專利、專利申請或出版物通過參考結合於本文時,這些明確定義應該被理解為適用於找到它們的、結合的專利、專利申請或出版物中，而不適用於本申請的正文的其餘部分，尤其是本申請的權利要求書中。
應該理解的是，在已經結合其優選的特別的實施方案描述本發明時，之前的敘述意欲舉例闡述本發明而不是限制本發明的範圍。本領域技術人員應該理解，可作出各種變化，並且可取代等價物而不背離本發明的範疇，並且還應理解，其他方面、優勢和修改對於本發明所屬領域技術人員而言將是顯而易見的。可如本文描述的那樣，和/或如在Najarian的美國專利號7，056, 890和7，533,818 中和在 Tam 等的美國專利公布號 2008/0255093、Najarian 等的 2008/0312163中描述的那樣(全部共同轉讓給Vivu, Inc. (Mountain View, CA)),製備含有碳酸酐酶抑制劑和至少一種另外的活性劑的製劑。可採用已知的體外和體內技術，如例如在參見，如睡眠呼吸暫停與心血管和腦血管疾病的關係{Sleep Apnea: Implications inCardiovascular and Cerebrovascular Disease),第 2 版，Bradley 等，編著。(InformaHealthcare USA, Inc. , 2010)中描述的那樣，對本發明的聯合療法治療OSAS進行評估。
實施例可實施本領域已知的和/或在有關文獻和教材中描述多種技術以證明本文的組合在治療OSA中的效用。在大鼠中評價甦醒促進活性(Wake Promoting Activity):可實施由Edgar等.(1997) J. Pharmacol. Exper. Therap. 283:757-769描述的方法學，以評價本發明組合物的甦醒促進活性。具體地，使雄性Wistar大鼠麻醉和用植入物進行手術準備用於記錄慢性EEG (腦電圖)和EMG (肌電圖)活性。在手術導入植入物後的一周內，使大鼠保持於受控環境並給予抗生素預防感染。在使術後康復的那周之後，對從4至8隻大鼠的各組評價組合物，經一個或兩個分開的試驗期實施評價。用不同的組合物試驗每一隻動物最多十周，連續試驗間隔至少七天。各實驗中包括對照組，對照組接受莫達非尼和/或非苯並二氮雜類鎮靜劑，但是無碳酸酐酶抑制劑或擬交感胺。採用選擇的給藥模式在每天的同一時間進行給藥，如腹膜內注射體積大約5 mL/kg。通過手動測定睡眠和甦醒活性採用可用到的軟體，如由 University of Michigan, Ann Arbor 的 Mark Opp 開發的 Icelus 軟體,進行睡眠 /甦醒計分。採用商業上可獲得的或另外已知的手段探測EEG和EMG信號；ICelUS程序顯示探測到的在六秒鐘時間段的EEG和EMG值。依據EEG頻率和振幅特徵的視覺分析和EMG活性，將覺醒狀態計分為甦醒的，快速動眼期(REM)或慢波或非-REM睡眠(NREM)，如本領域現在已知的(參見 Opp 等·(1994) Amer. J. Physiol. 266:R688-95 ；van Gelder (1991)Sleep 14:48-55 ；Edgar 等.(1997) J. Pharmacol. Exp. Ther. 283:757-69 等)。可使用兩個因素確定受試組合物是否展示出甦醒-增強活性。第一個因素是在給藥後三十分鐘期間的醒覺時間的相對量；第二個因素是在給藥後頭三個小時內總的醒覺時間)。將所有活性值與各個試驗的相應的對照組值進行對比。採用任一種評價模式，期望本發明的組合物展示出更多的醒覺時間，因而，證明在上述試驗中的甦醒-促進活性的效用。也期望本發明的組合物採用已知的或將要開發的備選試驗證明甦醒-促進活性的效用。在罹患OSA的病人中評價摧患OSA的患者參與睡眠研究，其中整夜監測吸氣和呼氣兩者期間的氣流和壓力。採用呼吸運動描記器(pneumotacograph)檢測氣流和壓力，將所述描記器納入覆蓋在患者鼻子和嘴巴的面罩內，並通過檢測通過線性電阻的壓力下降而工作。在採用該方法評價本發明的組合物之前，分析各個患者的呼吸暫停的程度、頻率以及 氣流和壓力的變化的時間。當檢測到氣流為零時，呼吸暫停即發生了 ；此通常在呼氣的中間和末尾發生。呼吸暫停事件的頻率產生呼吸暫停指數(Al)，其被定義為每單位時間呼吸暫停事件的次數，通常為每小時時間呼吸暫停事件的次數。給予患者本發明組合物以評價其降低呼吸暫停事件的嚴重程度(如通過檢測氣流相對增加)以及Al。
權利要求
1.一種用於在患者中治療阻塞性睡眠呼吸暫停症候群的方法，該方法包括共同-給予患者有效治療量的碳酸酐酶抑制劑和有效治療量的另外的活性劑，所述活性劑選自莫達非尼、非苯並二氮雜類鎮靜劑，及其組合。
2.權利要求I的方法，其中所述另外的活性劑是莫達非尼。
3.權利要求2的方法，其中所述莫達非尼呈現為兩種對映異構體的外消旋混合物的形式。
4.權利要求I的方法，其中所述莫達非尼是對映異構體純的或對映異構體富集的形式的R-莫達非尼。
5.權利要求2的方法，其中所述莫達非尼呈現為結晶形式。
6.權利要求2的方法，其中所述莫達非尼包含莫達非尼多晶型物。
7.權利要求I的方法，其中所述另外的活性劑包括非苯並二氮雜類鎮靜劑。
8.權利要求7的方法，其中所述非苯並二氮雜類鎮靜劑選自佐匹克隆、艾司佐匹克隆、唑吡坦、扎來普隆、加波沙朵、英地普隆，及其組合。
9.權利要求I的方法，該方法還包括共同-給予有效治療量的擬交感胺。
10.權利要求9的方法，其中所述擬交感胺選自苯丙胺、苄非他明、安非他酮、對氯苯丁胺、可爾特羅、安非拉酮、多巴胺、多巴酚丁胺、麻黃鹼、腎上腺素、麻黃寧、乙基去甲腎上腺素、芬氟拉明、非諾多泮、羥基苯丙胺、異波帕胺、異他林、異丙腎上腺素、美芬丁胺、奧西那林、間羥胺、甲氧明、甲氧非那明、米多君、去甲腎上腺素、苯甲曲秦、苯甲嗎啉、芬特明、苯腎上腺素、苯乙胺、苯丙醇胺、普瑞特羅、丙己君、普羅託醇、利託君、特布他林、異庚胺、酪胺，及其組合。
11.權利要求10的方法，其中所述擬交感胺是芬特明。
12.權利要求I的方法，其中所述碳酸酐酶抑制劑是氨基磺酸酯化合物或磺醯脲化合物。
13.權利要求I的方法，其中所述碳酸酐酶抑制劑選自乙醯唑胺、布林唑胺、雙氯非那胺、二氯磺胺、多佐胺(dorzolamide)、呋塞米、咪唑、醋甲唑胺、苯丙氨酸、託卩比酯、唑尼沙胺、塞來考昔、伐地考昔、羅非考昔和艾託考昔。
14.權利要求13的方法，其中所述碳酸酐酶抑制劑是託吡酯。
15.權利要求2的方法，其中所述碳酸酐酶抑制劑是託吡酯。
16.權利要求I的方法，其中所述碳酸酐酶抑制劑和另外的活性劑被同時給予。
17.權利要求16的方法，其中所述碳酸酐酶抑制劑和另外的活性劑以還包含藥學上可接受的賦形劑的單一藥物製劑給予。
18.權利要求17的方法，其中所述藥物製劑是控釋劑型。
19.權利要求18的方法，其中所述藥物製劑是每天給藥一次的單位劑型，並且所述製劑每天給予一次。
20.權利要求I的方法，其中所述碳酸酐酶抑制劑和另外的活性劑經口服給予。
21.權利要求15的方法，其中所述託吡酯的有效治療量的範圍大約在5mg至800 mg,而莫達非尼的有效治療量的範圍大約在50 mg至400 mg。
22.權利要求21的方法，其中所述託吡酯的有效治療量的範圍大約在5mg至400 mg,而莫達非尼的有效治療量的範圍大約在50 mg至100 mg。
23.權利要求22的方法，該方法還包括給予範圍大約在2.5 mg至15 mg的有效治療量的分特明。
24.—種用於在患者中治療阻塞性睡眠呼吸暫停症候群的方法，該方法包括經對患者口服給藥 有效治療量的碳酸酐酶抑制劑，所述碳酸酐酶抑制劑選自乙醯唑胺、布林唑胺、雙氯非那胺、二氯磺胺、多佐多佐胺、呋塞米、咪唑、醋甲唑胺、苯丙氨酸、託吡酯和唑尼沙胺；和 有效治療量的非苯並二氮雜類鎮靜劑。
25.權利要求24的方法，其中所述碳酸酐酶抑制劑是託吡酯。
26.—種藥物製劑，其包含有效治療量的碳酸酐酶抑制劑，和以下藥物的至少一種(a)有效治療量的擬交感胺；(b)有效治療量的莫達非尼；和(C)有效治療量的非苯並二氮雜類鎮靜劑。
27.權利要求26的製劑，其包含託吡酯、芬特明和莫達非尼。
28.—種包裝的藥物製劑，其包含 碳酸酐酶抑制劑和(a)莫達非尼，(b)非苯並二氮雜類鎮靜劑，(C)莫達非尼和非苯並二氮雜類鎮靜劑兩者，或(d)莫達非尼和擬交感胺；和 在治療OSAS中用於給予活性劑的使用說明書。
全文摘要
本發明一般涉及用於治療罹患阻塞性睡眠呼吸暫停症候群(OSAS)的患者的方法和藥物製劑。OSAS的治療通過聯合給予患者至少一種另外的活性劑和碳酸酐酶抑制劑進行。另外的活性劑的實例包括莫達非尼、艾司佐匹克隆、唑吡坦、扎來普隆和芬特明。
文檔編號A61P11/16GK102781446SQ201180012737
公開日2012年11月14日 申請日期2011年1月7日 優先權日2010年1月7日
發明者C.H.鮑登, L.威爾遜, P.譚, T.納加裡安 申請人:維瓦斯公司