一種尤利沙星滴眼液及其製備方法

2023-10-10 05:05:54 1

一種尤利沙星滴眼液及其製備方法
【專利摘要】本發明提供一種尤利沙星(Ulifloxacin)滴眼液及其製備方法，所述尤利沙星滴眼液，以尤利沙星為原料直接製備，每毫升含尤利沙星1-5毫克，其它為眼用製劑適宜輔料或注射用水。本發明所述尤利沙星滴眼液可有效預防和治療眼部敏感菌感染，特別是耐藥性不斷增加的銅綠假單胞菌在內的革蘭氏陰性菌感染，生物利用度高，眼內停留時間長，抗生素後效應突出，有利於減小藥物的單劑量，治療效果好同時成本低，生產工藝方便簡單、周期短，滿足規模化生產需要，對於治療日益耐藥的眼部感染性疾病有實際意義。
【專利說明】一種尤利沙星滴眼液及其製備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種尤利沙星滴眼液及其製備方法，屬於製藥【技術領域】。本發明所述尤利沙星滴眼液可有效預防和治療眼部敏感菌感染。
【背景技術】
[0002]感染性眼病是指由細菌、真菌、病毒、支原體、立克次體、螺旋體和寄生蟲等病原體所引起的眼及附屬器的一類炎症性疾病，是眼部常見病，常導致眼部組織不同程度損傷，可嚴重影響視力，甚至致盲。近年來，由於環境因素等原因，感染性眼病呈上升趨勢，且條件致病菌增加，病原種類更多，範圍更廣，隨著廣譜抗菌藥物的應用，細菌的耐藥性不斷增加。
[0003]眼及其附屬器的解剖結構特殊，一旦出現感染，很容易向深層組織及對側蔓延，加上環境因素、衛生條件、機體自身免疫力改變、廣譜抗菌藥物的應用及細菌生物特性的變遷等因素，感染性眼病的診斷和治療存在一定的困難。
[0004]據天津市眼科醫院檢驗科張斌等2012年5月報導，細菌是感染性眼病的主要病原菌，佔感染性樣本的87.73%。細菌感染中革蘭陽性球菌佔76.03%，表皮葡萄球菌所佔比例最高為46.15% ;革蘭陰性桿菌佔19.69%，以非發酵菌居多，其中銅綠假單胞菌佔28.98% (40 / 138);革蘭陽性桿菌佔4.28%。由銅綠假單胞菌引起的角膜潰瘍潛伏期短、發病急、進展快，極易致盲。結膜囊分泌物中的銅綠假單胞菌可以是致病菌，引起結膜炎；也可以是條件致病菌，存在於結膜囊中，當機體免疫力低下時引起眼部疾病。房水感染銅綠假單胞菌可引起眼內炎，嚴重者須摘除眼球。銅綠假單胞菌繁殖力強，嚴重時可引起醫院內的暴發與流行。分析感染性眼病病原菌的耐藥性結果顯示:革蘭陽性球菌的耐藥性較高，表皮葡萄球菌對青黴素、紅黴素、苯唑西林和諾氟沙星的耐藥率較高(>70.00%);革蘭陰性桿菌以銅綠假單胞菌為主，其對 氨苄西林/舒巴坦、複方磺胺甲噁唑、頭孢噻肟有很高的耐藥性，耐藥率達到100%。〔張斌等，感染性眼病的病原菌分布及耐藥性分析，中華臨床感染病雜誌，2012，5 (4):205-209) ο
[0005]銅綠假單胞菌耐藥性較強，常呈多耐藥，該菌耐藥機制複雜，主要有產生多種β -內醯胺酶、細胞外膜主動外排系統的表達、外膜蛋白改變導致通透性下降、青黴素結合蛋白的改變及形成生物膜等，對大多數β_內醯胺抗生素、氯黴素、磺胺類、利福平等存在耐藥性。研究表明銅綠假單胞菌對氟喹諾酮類具有同樣的耐藥機制，喹諾酮類藥物如左氧氟沙星、環丙沙星、洛美沙星，對銅綠假單胞菌的敏感性逐年有所下降。
[0006]眼科抗菌藥物種類較少，使用劑量、藥物濃度、使用頻率等與靜脈點滴用藥有所不同。細菌的耐藥性不斷增加，同一細菌的耐藥性隨治療而不斷變化，經驗診斷及治療難以奏效，越來越依賴實驗室的檢測報告。目前眼科常用的抗生素可以分為氯黴素類(代表藥物是氯黴素)、氨基糖甙類(代表藥物是慶大黴素)和喹諾酮類(代表藥物僅有氧氟沙星，環丙沙星，左氧氟沙星、諾氟沙星等幾種)等三大類。值得一提的是目前抗菌滴眼劑經過長期的臨床觀察後，發現都有不同程度的副作用和耐藥現象。如氯黴素滴眼液，應用歷史已很長，耐藥細菌多而使抗菌效果明顯降低；而且還有可能會引起全身造血機能破壞，嚴重時可能還會導致死亡，國內、外都已經有過這樣的藥物不良反應記錄。鹽酸環丙沙星滴眼液經長期運用也有耐藥細菌降而使抗菌效果明顯低，因氟喹諾酮類藥物在臨床各科廣泛、大量應用，主要致病菌對其耐藥率正在增加。〔復旦大學附屬華山醫院眼科，肖以欽等，抗菌藥物在眼科臨床的合理應用，上海醫藥，2010，31 (7)〕。
[0007]在選擇使用眼科抗生素藥物的時候，不但要考慮藥物的有效性，同時也要考慮藥物的耐藥性和安全性。醫生在治療感染性眼病時一般原則上針對性的以I種抗菌藥物治療為主，眼部細菌感染的藥物治療主要採用局部用藥。在眼部細菌感染的病原菌中，革蘭陽性菌以葡萄球菌為主，其次為鏈球菌、肺炎球菌等；革蘭陰性桿菌則以銅綠假單胞菌多見，其次為變形桿菌和大腸桿菌等。
[0008]眼部細菌感染的種類和機體其它部位感染有很大不同，血-眼屏障和角膜上皮的存在使抗菌藥物在眼內的應用具有一定特殊性。每種抗菌藥物的抗菌譜與適應證不相同，眼部臨床診斷、細菌學檢查及其藥敏試驗可作為選藥的重要參考。選用抗菌藥物時必須了解所用藥物的抗菌譜、抗菌作用特點，以便選擇相應的有效藥物。對病原菌不明的感染應採用廣譜抗菌藥物或抗菌藥物聯合應用。對於嚴重的眼部感染，細菌培養又往往獲陰性結果，治療常憑經驗療法進行。此時，針對致病菌選藥有兩點須注意:其一，從感染的性質和部位分析可能的致病菌；其二，是患者用藥的療效。如一種抗菌藥物足量用藥3~5天後臨床症狀仍無明顯改善，則應考慮改用其它可能有效的抗菌藥物治療，以免貽誤病情。所以，開發新品種的更有效、安全的眼用藥物對於治療眼部細菌感染具有重要臨床治療價值。
[0009]尤利沙星國際通用名為Ulif 1xacin,化學名為6-氟-1-甲基_4_氧代_7_ (1-哌嗪基)-4Η-(1，3)硫氮雜環並(3，2-a)喹啉_3_羧酸，噻丁啶-喹啉羧酸衍生物。尤利沙星是國內上市藥物普盧利沙星的合成中間體，可以方便購得。尤利沙星結構式:
[0010]

O O
I t\`
Y


H3C
[0011]尤利沙星對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌具有廣譜抗菌作用，對厭氧菌、軍團菌和衣原體等均有活性，抗革蘭陰性菌體外活性在氟喹諾酮中是最為出色的。與環丙沙星、加替沙星和左氧氟沙星相比，尤利沙星在金葡菌、大腸埃希菌和銅綠假單胞菌細胞內更易於蓄積，短期殺菌作用更強；特別是對於眼科危害大的銅綠假單胞菌，優於環丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星。此外，該品種還具有較長的抗生素後效應，比環丙沙星更為持久。體內外實驗均表明，尤利沙星不僅抗菌譜廣，體內活性強，具有優良的殺菌作用和抗生素後效應、細胞毒性低、向中樞神經系統移動移行少等優點。
[0012]尤利沙星雖具有優良的抗菌活性，但注射應用也有結晶尿及腎損傷.據IshidaS等的研究，對大鼠為期四周靜注，3mg/kg劑量組沒有發現明顯問題，10、30mg/kg劑量組大鼠水消耗量和尿排量明顯增加，尿沉澱物中發現結晶性物質和小上皮細胞。所以，對大鼠的NOAEL (沒有觀察到不良反應的藥物水平)劑量應該是3mg/kg。尤利沙星化學修飾後改造成口服給藥的普盧利沙星(Prulifloxacin)，普盧利沙星由日本新藥公司和明治公司共同研究開發，其片劑劑型於2002年獲準在日本上市。普盧利沙星是第四代氟喹諾酮類抗菌藥，它是前體藥物，在體內經血清酶催化水解，去除C7位上修飾基團，得到活性成分尤利沙星。尤利沙星最大特點是對包括耐藥性不斷增加的銅綠假單胞菌在內的革蘭氏陰性菌具有較好的抗菌活性。普盧利沙星口服後代謝迅速，在體循環中一般檢測不到原形藥物，只能測定到其活性代謝物尤利沙星，血漿半衰期為7.7~8.9小時。
[0013]CN200610097346.3公開了普盧利沙星活性體注射劑，其中該發明直接用於靜脈注射的尤利沙星注射劑，使活性藥物尤利沙星直接進入血液，迅速發揮治療作用。
[0014]CN201010128827.2公開了一種新型穩定的尤利沙星鹽酸鹽在製備抗感染藥物中的應用，該發明以噻丁啶喹啉羧酸鹽的形式直接注射給藥，改善了溶解度，提高了該藥物的生物利用度，同時提高了治療效果。
[0015]CN201010133378.0公開了一種新型穩定的尤利沙星甲磺酸鹽在製備抗感染藥物中的應用，其中該發明以噻丁啶喹啉甲磺酸酸鹽的形式直接注射給藥。CN101003540公開了 6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4Η-[1，3]噻嗪[3，2_a]喹啉_3_羧酸甲磺酸鹽和製備方法及其用途，該鹽PH值為2..90左右。
[0016]目前，尚未有採用以尤利沙星為原料直接製備的尤利沙星滴眼液的相關報導，也沒有噻丁啶類滴眼劑申報臨床研究及上市使用。滴眼液屬外用製劑，與注射劑給藥途徑、作用部位都不同，應用方法也不同，在黏度、促進吸收、抑菌劑等方面材料應用及要求有明顯不同。

【發明內容】

[0017]本發明的目的是針對目前抗菌滴眼劑經過的臨床應用後，發現都有不同程度的副作用和耐藥現象，開發出滿足 規模化生產及臨床需要的尤利沙星滴眼液。
[0018]本發明也提供以尤利沙星為原料直接配製的尤利沙星滴眼液的製備方法。
[0019]本發明中所述的尤利沙星滴眼液，每毫升含尤利沙星1-5毫克，其它為眼用製劑適宜輔料或注射用水。眼用製劑適宜輔料參見中國藥典2010版二部附錄IG眼用製劑和滴眼劑要求、附錄II藥用輔料。滴眼劑中可加入調節滲透壓、pH、黏度及增加藥物溶解度和製劑穩定性的輔料，並可加適宜濃度的抑菌劑和抗氧劑，所用輔料不應降低藥效或產生局部刺激，除另有規定外，滴眼劑應與淚液等滲。眼用製劑輔料常見如下:
[0020](I) pH 調節劑
[0021]常用的有磷酸鹽緩衝液、硼酸緩衝液、硼酸鹽緩衝液、醋酸-醋酸鈉緩衝液、鹽酸、醋酸、氫氧化鈉溶液等。
[0022](2)滲透壓調節劑
[0023]常用的有氯化鈉、葡萄糖、硼酸、硼砂等。甘油有調節滲調壓、穩定劑、
[0024]助溶劑等作用。
[0025](3)抑菌劑
[0026]眼用製劑中使用的抑菌劑原則上應該滿足以下要求:①有效性:抑菌劑應具有廣譜抗菌能力，對細菌(特別是綠膿菌)以及真菌的繁殖有抑制力或殺傷力，作用迅速。②安全性:在臨床規定的使用頻次和濃度內，不會對眼組織(特別是眼角膜)造成刺激及傷害。③穩定性:抑菌劑和主藥以及其他輔料等成份混合後不產生化學反應，對製劑的pH、滲透壓不造成負面影響；抑菌劑自身應比較穩定，耐熱，可長期保存。目前眼用製劑中使用的抑菌劑，幾乎都難以完全滿足上面這些理想的要求，因此，需要從抑菌劑和主藥以及其他成份的相容性、滅菌的影響及穩定性等角度出發，選擇儘可能滿足以上要求的抑菌劑。此外，由於眼用製劑中所含主藥及輔料的種類、PH值、可能汙染的細菌或真菌種類等不同，所需要的抑菌劑的有效濃度也會發生相應改變。
[0027]—般滴眼劑是多劑量製劑，一次使用後無法保持無菌，因此需要加入抑菌劑。所選的抑菌劑應抑菌作用迅速，抑菌效果可靠(Ih內能將金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌殺死)，有合適的ph，對眼睛無刺激，性質穩定，不與主藥和附加劑發生配伍禁忌。常見在眼用製劑中的抑菌劑根據其化學結構和性質可分為以下幾類:①對羥基苯甲酸酯類(尼泊金酯類)，如羥苯甲酯、羥苯乙酯等；②陽離子表面活性劑，如苯扎氯銨、苯扎溴銨等；③醇類，如三氯叔丁醇；④有機汞類，如硫柳汞、硝酸汞；⑤酸類，如山梨酸；⑥新型抑菌劑，polyquaternium(進口眼用製劑淚然處方中已有使用)。常用如苯扎氯銨、苯扎溴銨、氯化苯甲羥胺(0.01%~0.02%)、硫柳汞(0.005%~0.01%)、苯乙醇(0.5%)、三氯叔丁醇(0.35%~0.5%)、對羥基苯甲酸甲酯與對羥基苯甲酸丙酯混合物(對羥基苯甲酸甲酯0.03%~0.1%，對羥基苯甲酸丙酯0.01%)等。
[0028]單一的抑菌劑，常因處方的ph值不適合，或與其他成分有配伍禁忌不能達到迅速殺菌的目的。採用複合的抑菌劑可發揮協同作用。實踐證實較好的配伍如下:苯扎氯銨和依地酸鈉。依地酸鈉本身是沒有抑菌作用，但少量的依地酸鈉能使其他抑菌劑對綠膿桿菌的作用增強；苯扎氯銨和三氯叔丁醇再加依地酸鈉或羥苯酯類；苯氧乙醇和羥苯酯類。
[0029](4)黏度調節劑
[0030]又叫增稠劑、延效劑。適當增加滴眼劑的黏度，可使藥物在眼內停留時間延長，也可使刺激性減弱。常用甲基纖維素(me)、聚乙烯醇`(pva)、聚維酮(pvp)、等。有些增稠劑可能還有增溶或促進吸收的作用，如羥丙甲纖維素、玻璃酸鈉等。
[0031](5)其它(穩定劑、增溶劑與助溶劑)
[0032]對於不穩定藥物，需加抗氧劑和金屬螯合劑；溶解度小的藥物需加增溶劑或助溶劑；大分子藥物吸收不佳時可加吸收促進劑。
[0033]製備尤利沙星滴眼液必須綜合考慮各種因素，結合具體實驗效果來決定方案。尤利沙星的理化性質，尤利沙星為類白色或淡黃色固體，分子式C16H18FN3O3S,分子量351.4，在水中溶解度為25°C時2.7mg/ml屬微溶，在酸性環境溶解增加。尤利沙星對高溫、高溼有一定穩定性，具備可以配製每毫升含尤利沙星1-5毫克的製劑基本條件，但要綜合設計處方、工藝，靠具體實驗效果來決定方案。
[0034]滴眼液的pH值直接影響對眼部的刺激和藥物的療效。正常眼睛耐受的pH值為
5.0~9.0，pH6.0~8.0時眼睛無不適感，而人體淚液的pH值為7.4，小於5.0和大於11.4有明顯刺激性。PH值的選擇應兼顧藥物溶解性、穩定性、及對眼部的刺激性等多種因素。尤利沙星在PH5.5時，對大腸埃希氏菌和銅綠假單胞菌作用比pH7時強4-16倍，為了發揮對臨床難治的銅綠假單胞菌等感染的效果，同時增加尤利沙星溶解性能，本發明尤利沙星滴眼液偏酸性PH5-7，優選pH5.5±0.5。
[0035]在具體實驗中，發現尤利沙星在水中不易溶解，其水溶液也不夠穩定，尤利沙星水溶液特別對光照和加熱不是很穩定，會隨時間推移產生一些降解產物，降解會影響療效及
產生毒副作用。
[0036]為了解決一系列技術難題，通過反覆研究，篩選出一下尤利沙星滴眼液技術方案:尤利沙星滴眼液，每毫升含有尤利沙星1-5毫克，其它為適宜眼用輔料及注射用水。，優選尤利沙星滴眼液，每隻成品每毫升含有尤利沙星1-5毫克，適宜眼用輔料為滲透壓調節劑1-20毫克，抑菌劑適量(0.0001-5毫克)，黏度調節劑0.2-0.5毫克及注射用水。滲透壓調節劑選自氯化鈉、葡萄糖、硼酸、氯化鉀及甘油；黏度調節劑選自甲基纖維素、聚乙烯、聚維酮、羥丙甲纖維素、玻璃酸鈉；抑菌劑選自苯扎氯銨、苯扎溴銨、硫柳汞、苯乙醇、三氯叔丁醇、對羥基苯甲酸酯類。該尤利沙星滴眼液pH為5-7，pH調節劑選自磷酸鹽緩衝液(磷酸鹽緩衝液、沙氏磷酸鹽緩衝液)、硼酸系列緩衝液(硼酸緩衝液、硼酸鹽緩衝液、巴氏硼酸鹽緩衝液)、吉斐氏緩衝液、醋酸鹽系列緩衝液(醋酸-醋酸鈉緩衝液、醋酸鹽緩衝液)、醋酸鈉-硼酸緩衝液、鹽酸、醋酸、氫氧化鈉溶液； [0037]優選技術方案之一是:每隻成品每毫升含有尤利沙星2毫克，滲透壓調節劑9毫克，抑菌劑0.7毫克，黏度調節劑0.35毫克。其中滲透壓調節劑為氯化鈉9毫克、葡萄糖12毫克或氯化鈉4毫克與葡萄糖7毫克混合物；抑菌劑為對羥基苯甲酸甲酯0.5毫克和對羥基苯甲酸丙酯0.15毫克；黏度調節劑為甲基纖維素0.35毫克。所述尤利沙星滴眼液pH值為5.0-7.0，優選pH值為5.5±0.5。pH調節劑選自磷酸鹽緩衝液(如磷酸鹽緩衝液、沙氏磷酸鹽緩衝液)、硼酸系列緩衝液(硼酸緩衝液、硼酸鹽緩衝液、巴氏硼酸鹽緩衝液)、吉斐氏緩衝液、醋酸鹽系列緩衝液(醋酸-醋酸鈉緩衝液、醋酸鹽緩衝液)、醋酸鈉-硼酸緩衝液、鹽酸、醋酸、氫氧化鈉溶液等。
[0038]本發明的製備方法是以尤利沙星為原料製備，每毫升含尤利沙星1-5毫克，其它為眼用輔料及注射用水。根據尤利沙星溶於酸性介質的性質，採用主、輔料單獨配製的方法:尤利沙星加適量注射用水，調PH值6~7全溶；再與滲透壓調節劑、黏度調節劑、抑菌劑溶液等混合，加注射用水至足量，半成品檢查含量、PH值合格後，經100°C 30min流通蒸氣滅菌，無菌分裝，包裝即得。
[0039]本發明所述尤利沙星滴眼液可有效預防和治療眼部敏感菌感染，具有以下特點:
[0040]1、抗菌譜廣。尤利沙星滴眼液對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌具有廣譜抗
[0041]菌作用，比第三代氟喹諾酮如環丙沙星、左氧氟沙星等對軍團菌和衣原體
[0042]等均有活性，抗革蘭陰性菌體外活性在氟喹諾酮中是最為出色的。與環丙
[0043]沙星、加替沙星和左氧氟沙星相比，尤利沙星在金葡菌、大腸埃希菌和銅
[0044]綠假單胞菌細胞內更易於蓄積，短期殺菌作用更強；特別是對於眼科危害
[0045]大的銅綠假單胞菌，優於環丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星。
[0046]2、具有長效的特點，較長的抗生素後效應。尤利沙星滴眼液不僅抗菌譜廣，體內活性強，具有優良的殺菌作用，而且體內代謝時間長還具有抗生素後效應，具有長效的特點。
[0047]3、毒副作用低。尤利沙星滴眼液細胞毒性低、向中樞神經系統移動移行少等優點，且刺激性小，適合在眼部使用。
[0048]4、本尤利沙星滴眼液以尤利沙星為原料直接製備，生產工藝方便簡單、周期短，質量穩定，滿足規模化生產需要。
[0049]總之，本尤利沙星滴眼液對特別是耐藥性不斷增加的銅綠假單胞菌在內的革蘭氏陰性菌感染，生物利用度高，眼內停留時間長，抗生素後效應突出，有利於減小藥物的濫用，治療效果好同時成本低，生產工藝方便簡單、周期短，滿足規模化生產需要，對於治療日益耐藥的眼部感染性疾病有實際意義。
[0050]本發明尤利沙星滴眼液，以尤利沙星為原料製備，每毫升含尤利沙星1-5毫克，其它為適宜眼用輔料及注射用水。尤利沙星滴眼液通過處方設計，實驗篩選，含量測定、穩定性實驗、毒性實驗結果等滿足如下條件:
[0051](一)含量測定
[0052]本品尤利沙星含量為標示量的90-110%。
[0053](二)穩定性實驗
[0054]本品經模擬上市包裝，在室溫長期留樣24個月，各項指標與O天比較無明顯變化。有效期暫定為2年。
[0055](三)pH
[0056]尤利沙星滴眼液pH值為5.0-7.0。綜合考慮尤利沙星滴眼液溶解性、穩定性、及抗菌特性，pH值優選5.5 ±0.5。
[0057](四)毒性試驗
[0058]1、過敏試驗:對參加試驗的豚鼠20隻，每隔日肌注尤利沙星滴眼液0.5ml，共三次，然後分成兩組，第一組 在首次注射後第14日腹腔注射Iml滴眼液，第二組在首次注射後第21日頸靜脈注射Iml滴服液，立即觀察反應。結果都未出現用爪搔鼻、噴嚏、豎毛、抽搐、呼吸困難、大小便失禁、休克和死亡等過敏反應。
[0059]2、刺激性試驗:A、給成年健康日本大耳白兔20隻，每組10隻兩眼分別用尤利沙星滴眼液及生理鹽水各2滴滴眼，隔一定時間後，栓查淚液分泌及結膜反應情況。結果與生理鹽水為對照比較，淚液分泌和結膜反應均正常。給藥1、2、4、24、48、72h及7天，檢查成年健康日本大耳白兔眼睛結果表明，結膜、角膜、虹膜刺激反應，尤利沙星滴眼液對眼無刺激性。
B、15名自願受試者，每天滴3次，每次2滴，連續3天，結果給藥後受試者眼局部無不適，未見異常體徵。
[0060]3、亞急性毒性試驗:對小鼠10隻，日滴服兩次，連續15日後，檢查體重及肝臟均未見毒性反應。
【具體實施方式】
[0061]以下通過【具體實施方式】進一步說明本發明，但不作為本發明的限制。以下尤利沙星滴眼液製備用輔料為符合滴眼劑眼用輔料要求，試劑為分析純。
[0062]實施例1
[0063]尤利沙星滴眼液，每毫升含有尤利沙星3mg，聚乙烯吡咯烷酮40mg、羥苯乙酯0.3mg0
[0064]處方:
[0065]尤利沙星30g
[0066]聚乙烯吡咯烷酮(即聚維酮PVP) 400g
[0067]輕苯乙酯3g
[0068]醋酸20mL[0069]甘油適量
[0070]醋酸緩衝液適量
[0071]注射用水加至10L。
[0072]製備工藝:
[0073]取尤利沙星30g溶於含醋酸20mL的2L注射用水中；另取聚乙烯吡咯烷酮400g、羥苯乙酯3g、甘油300ml溶於5L注射用水，加熱溶解；將二液合併，濾過，自濾器加入醋酸緩衝液，加注射用水至10L，半成品檢查含量合格，調節pH值至5.0，經100°C 30min流通蒸氣滅菌，冷卻至室溫，用0.22um微孔濾膜過濾，無菌分裝，包裝即得。
[0074]PVP合成高分子既溶於水，又溶於大部分有機溶劑、毒性很低，具有優異的溶解性能及生理相容性。以PVP為載體的尤利沙星滴眼液具有一定的黏度，流動性小，滴入眼內可在眼球表面形成一層薄藥膜，具有一定延遲釋放作用，延長藥物在眼內的作用時間和提高藥物的穩定性，可減少刺激性， 縮短療程，迅速解除病灶的充血和水腫，用藥方便，減少用藥次數。
[0075]實施例2
[0076]尤利沙星滴眼液，成品每毫升含有尤利沙星lmg，聚乙烯吡咯烷酮40mg、羥苯乙酯0.4mg。
[0077]處方:
[0078]尤利沙星5g
[0079]聚乙烯吡咯烷酮200g
[0080]輕苯乙酯2g
[0081]醋酸IOmL
[0082]甘油適量
[0083]醋酸鹽緩衝液適量
[0084]注射用水加至5L。
[0085]製備工藝:
[0086]取尤利沙星5g溶於含醋酸IOmL的IL注射用水中；另取聚乙烯吡咯烷酮200g、羥苯乙酯1.5g、甘油150ml溶於3L注射用水，加熱溶解；將二液合併，濾過，自濾器加入醋酸緩衝液，加注射用水至約5L，調節pH值至6.5±0.5，半成品檢查含量合格，經100°C 30min流通蒸氣滅菌，冷卻至室溫，用0.22um微孔濾膜過濾，無菌分裝，包裝即得。
[0087]實施例3
[0088]尤利沙星滴眼液，成品每毫升含有尤利沙星lmg，聚乙烯吡咯烷酮40mg、羥苯乙酯0.3mg0
[0089]處方:
[0090]尤利沙星IOg
[0091 ] 聚乙烯吡咯烷酮400g
[0092]輕苯乙酯3g
[0093]醋酸20mL
[0094]甘油適量
[0095]醋酸緩衝液適量[0096]注射用水加至10L。
[0097]製備工藝:
[0098]取尤利沙星IOg溶於含醋酸20mL的2L注射用水中；另取聚乙烯吡咯烷酮400g、羥苯乙酯3g、甘油300ml溶於5L注射用水，加熱溶解；將二液合併，濾過，自濾器加入醋酸緩衝液，加注射用水至配製量10L，調節pH值至5.5，經100°C 30min流通蒸氣滅菌，冷卻至室溫，半成品檢查含量合格，用0.22um微孔濾膜過濾，無菌分裝，包裝即得。
[0099]實施例4
[0100]尤利沙星滴眼液，每隻成品每毫升含有尤利沙星2mg，聚乙烯吡咯烷酮40mg、羥苯乙酷 0.3mg、甘油 0.03ml。
[0101]處方:
[0102]尤利沙星50g
[0103]聚乙烯吡咯烷酮400g
[0104]羥苯乙酯3g
[0105]醋酸20mL
[0106]甘油適量
[0107]醋酸緩衝液適量
[0108]注射用水加至IOL
[0109]製備工藝:
[0110]取尤利沙星50g溶於含醋酸20mL的2L注射用水中；另取聚乙烯吡咯烷酮400g、羥苯乙酯3g、甘油300ml溶於5L注射用水，加熱溶解；將二液合併，濾過，自濾器加入醋酸緩衝液，加注射用水至配製量10L，調節pH值至5.5±0.5，經100°C 30min流通蒸氣滅菌，冷卻至室溫，半成品檢查含量合格，用0.22um微孔濾膜過濾，無菌分裝，包裝即得。
[0111]實施例5
[0112]尤利沙星滴眼液，每隻成品每毫升含有尤利沙星lmg，對羥基苯甲酸甲酯0.42mg、對羥基苯甲酸丙酯0.065mg、氯化鈉3.8mg、甘油0.01ml。
[0113]處方:
[0114]尤利沙星IOg
[0115]對羥基苯甲酸甲酯4.2g
[0116]對羥基苯甲酸丙酯0.65g
[0117]氯化鈉38g
[0118]甘油100ml
[0119]硼酸緩衝液適量
[0120]注射用水加至10L。
[0121]製備工藝:
[0122] 取尤利沙星IOg溶於加熱4L注射用水中；另取對羥基苯甲酸甲酯4.2g、對羥基苯甲酸丙酯0.65g、氯化鈉38g、甘油100ml，加入5L注射用水，加熱溶解；將二液合併，濾過，自濾器加入硼酸緩衝液，加注射用水至10L，半成品檢查含量合格，調節pH值至5.5±0.5，經100°C 30min流通蒸氣滅菌，冷卻至室溫，用0.22um微孔濾膜過濾，無菌分裝，包裝即得。
[0123]實施例6[0124]尤利沙星滴眼液，每隻成品每毫升含有尤利沙星3mg，賴氨酸5mg、三氯叔丁醇
4.4mg、氯化鈉6.4mg、l, 2丙二醇0.22g、甲基纖維素0.3mg、卵磷脂0.5mg。
[0125]處方:
[0126]尤利沙星 15g
[0127]賴氨酸25g
[0128]三氯叔丁醇22g
[0129]氯化鈉32g
[0130]1,2 丙二醇 Llg
[0131]甲基纖維素1.5g
[0132]卵磷脂2.5g
[0133]磷酸鹽緩衝液適量
[0134]注射用水加至5L
[0135]製備工藝:
[0136]取尤利沙星15g溶於含賴氨酸25g、卵磷脂2.5g的注射用水中；另取處方量三氯叔丁醇、氯化鈉、1，2丙二醇、甲基纖維素1.5g溶於適量注射用水，攪拌溶解；將二液合併，濾過，加入適量磷酸鹽緩衝液，`加注射用水至配製量，調節PH值至5.5±0.5，半成品檢查含量合格，經100°C 30min流通蒸氣滅菌，冷卻至室溫，用0.22um微孔濾膜過濾，無菌分裝，包裝即得。
[0137]實施例7
[0138]尤利沙星滴眼液，每隻成品每毫升含有尤利沙星2mg，卵磷脂0.5mg、賴氨酸3mg、氯化鈉9mg、對羥基苯甲酸甲酯0.5mg和對羥基苯甲酸丙酯0.16mg、甲基纖維素0.35mg。
[0139]製備工藝:
[0140]取尤利沙星IOg溶於含賴氨酸15g、卵磷脂2.5g的注射用水中；另取氯化鈉45g、對羥基苯甲酸甲酯2.5g和對羥基苯甲酸丙酯0.Sg、甲基纖維素1.75g溶於適量注射用水，攪拌溶解；將二液合併，濾過，加入適量磷酸鹽緩衝液，加注射用水至配製量5L，調節pH值至5.5±0.5，半成品檢查含量合格，經100°C 30min流通蒸氣滅菌，冷卻至室溫，用0.22um微孔濾膜過濾，無菌分裝，包裝即得。
[0141]實施例8
[0142]尤利沙星滴眼液，每隻成品每毫升含有尤利沙星Img，卵磷脂0.5mg、賴氨酸3mg、葡萄糖12毫克、對羥基苯甲酸甲酯0.5mg和對羥基苯甲酸丙酯0.16mg、甲基纖維素0.35mg0
[0143]製備工藝:
[0144]取尤利沙星5g溶於含賴氨酸15g、卵磷脂2.5g的注射用水中；另取葡萄糖60克、對羥基苯甲酸甲酯2.5g和對羥基苯甲酸丙酯0.Sg、甲基纖維素1.75g溶於適量注射用水，攪拌溶解；將二液合併，濾過，加入適量磷酸鹽緩衝液，加注射用水至配製量5L，調節pH值至5.5±0.5，半成品檢查含量合格，經100°C 30min流通蒸氣滅菌，冷卻至室溫，用0.22um微孔濾膜過濾，無菌分裝，包裝即得。
[0145]實施例9
[0146]尤利沙星滴眼液，每隻成品每毫升含有尤利沙星5mg，卵磷脂0.5mg、賴氨酸3mg、葡萄糖12毫克、對羥基苯甲酸甲酯0.5mg和對羥基苯甲酸丙酯0.16mg、甲基纖維素0.35mg0
[0147]製備工藝:
[0148]取尤利沙星25g溶於含賴氨酸15g、卵磷脂2.5g的注射用水中；另取葡萄糖60克、對羥基苯甲酸甲酯2.5g和對羥基苯甲酸丙酯0.Sg、甲基纖維素1.75g溶於適量注射用水，攪拌溶解；將二液合併，濾過，加入適量磷酸鹽緩衝液，加注射用水至配製量5L，調節pH值至5.5±0.5，半成品檢查含量合格，經100°C 30min流通蒸氣滅菌，冷卻至室溫，用0.22um微孔濾膜過濾，無菌分裝，包裝即得。
[0149]實施例10
[0150]尤利沙星滴眼液，每隻成品每毫升含有尤利沙星3mg，卵磷脂0.5mg、賴氨酸3mg、葡萄糖7毫克、氯化鈉4毫克、對羥基苯甲酸甲酯0.5mg和對羥基苯甲酸丙酯0.16mg、甲基纖維素0.35mg。
[0151]製備工藝:
[0152]取尤利沙星15g溶於含賴氨酸15g、卵磷脂2.5g的注射用水中；另取葡萄糖35克、氯化鈉20克、對羥基苯甲酸甲酯2.5g和對羥基苯甲酸丙酯0.Sg、甲基纖維素1.75g溶於適量注射用水,加熱攪拌溶解；將二液合併,濾過,加入適量磷酸鹽緩衝液,加注射用水至配製量5L，調節pH值至5.5±0.5，半成品檢查含量合格，經100°C 30min流通蒸氣滅菌，冷卻至室溫，用0.22um微孔濾膜過濾，無菌分裝，包裝即得。
[0153]實施例11
[0154]尤利沙星滴眼液，每隻成品每毫升含有尤利沙星3mg，葡萄糖12毫克、對羥基苯甲酸甲酯0.5mg和對羥基苯甲酸丙酯0.16mg、甲基纖維素0.35mg。
[0155]製備工藝:
[0156]取尤利沙星15g溶於含賴氨酸15g、卵磷脂2.5g的注射用水2L中；另取葡萄糖35克、氯化鈉20克、對羥基苯甲酸甲酯2.5g和對羥基苯甲酸丙酯0.Sg、甲基纖維素1.75g溶於適量注射用水，加熱攪拌溶解；將二液合併，濾過，加入適量磷酸鹽緩衝液，加注射用水至配製量5L，調節pH值至5.5±0.5，半成品檢查含量合格，經100°C 30min流通蒸氣滅菌，冷卻至室溫，用0.22um微孔濾膜過濾，無菌分裝，包裝即得。
[0157]實施例12
[0158]尤利沙星滴眼液，每隻成品每毫升含有尤利沙星lmg，葡萄糖12毫克、5%的苯扎溴銨0.004ml、甲基纖維素0.35mg。
[0159]製備工藝:
[0160]取尤利沙星5g溶於注射用水2L中；另取葡萄糖60克、5%的苯扎溴銨20ml、甲基纖維素1.75g溶於適量注射用水，加熱攪拌溶解；將二液合併，濾過，加入適量磷酸鹽緩衝液，加注射用水至配製量5L，調節pH值至5.5±0.5，半成品檢查含量合格，經100°C 30min流通蒸氣滅菌，冷卻至室溫，用0.22um微孔濾膜過濾，無菌分裝，包裝即得。
[0161]實施例13
[0162]尤利沙星滴眼液，每隻成品每毫升含有尤利沙星lmg，氯化鈉7毫克、5%的苯扎溴銨0.004ml、羥丙甲基纖維素3mg。
[0163]製備工藝:[0164]取尤利沙星5g溶於注射用水2L中；另取氯化鈉35克、5%的苯扎溴銨20ml、羥丙甲基纖維素15g溶於適量注射用水，加熱攪拌溶解；將二液合併，濾過，加入適量磷酸鹽緩衝液，加注射用水至配製量5L，調節pH值至5.5±0.5，半成品檢查含量合格，經100°C 30min流通蒸氣滅菌，冷卻至室溫，用0.22um微孔濾膜過濾，無菌分裝，包裝即得。
[0165]實施例14
[0166]尤利沙星滴眼液，每隻成品每毫升含有尤利沙星lmg，玻璃酸鈉I毫克、苯扎氯銨
0.5mg、氯化鈉 5mg。
[0167]製備工藝:
[0168]取尤利沙星Ig溶於50°C注射用水700ml中；另取氯化鈉5克、苯扎氯銨0.5g、玻璃酸鈉Ig溶於200ml注射用水，50°C加熱攪拌溶解；將二液合併，濾過，冷卻，加入適量磷酸鹽緩衝液，冷卻加注射用水至配製量1L，調節pH值至5.5±0.5，半成品檢查含量合格，經IOO0C 30min流通蒸氣滅菌，冷卻至室溫，用0.22um微孔濾膜過濾，無菌分裝，包裝即得。
[0169]實施例15
[0170]尤利沙星滴眼液，每隻成品每毫升含有尤利沙星lmg，玻璃酸鈉I毫克、硫柳汞
0.01mg、氯化鈉 5mg。
[0171]製備工藝:
[0172]取尤利沙星Ig溶於50°C注射用水700ml中；另取氯化鈉5克、硫柳汞0.01g、玻璃酸鈉Ig溶於200ml注射用水，50°C加熱攪拌溶解；將二液合併，濾過，冷卻，加入適量磷酸鹽緩衝液，冷卻加注射用水至配製量1L，調節pH值至5.5±0.5，半成品檢查含量合格，經IOO0C 30min流通蒸氣滅菌，冷卻`至室溫，用0.22um微孔濾膜過濾，無菌分裝，包裝即得。
[0173]實施例16
[0174]尤利沙星滴眼液，每隻成品每毫升含有尤利沙星lmg，氯化鈉7毫克、5%的苯扎溴銨0.004ml、羥丙甲基纖維素3mg。
[0175]製備工藝:
[0176]取尤利沙星5g溶於注射用水2L中；另取氯化鈉35克、5%的苯扎溴銨20ml、羥丙甲基纖維素15g溶於適量注射用水，加熱攪拌溶解；將二液合併，濾過，加入適量吉斐氏緩衝液，加注射用水至配製量5L，調節pH值至5.5±0.5，半成品檢查含量合格，經100°C 30min流通蒸氣滅菌，冷卻至室溫，用0.22um微孔濾膜過濾，無菌分裝，包裝即得。
[0177]實施例17
[0178]尤利沙星滴眼液，每隻成品每毫升含有尤利沙星lmg，氯化鈉7毫克、5%的苯扎溴銨0.004ml、羥丙甲基纖維素3mg。
[0179]製備工藝:
[0180]取尤利沙星5g溶於注射用水2L中；另取氯化鈉35克、5%的苯扎溴銨20ml、羥丙甲基纖維素15g溶於適量注射用水，加熱攪拌溶解；將二液合併，濾過，加入適量醋酸鈉-硼酸緩衝液，加注射用水至配製量5L，調節pH值至5.5，半成品檢查含量合格，經100°C 30min流通蒸氣滅菌，冷卻至室溫，用0.22um微孔濾膜過濾，無菌分裝，包裝即得。
[0181]以上所述實施例僅表達了本發明的幾種實施方式，其描述較為具體和詳細，但並不能因此而理解為對本發明專利範圍的限制。應當指出的是，對於本領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明構思的前提下，還可以做出若干變形和改進，這些都屬於本發明的保護範圍。因此，本發明專利 的保護範圍應以所附權利要求為準。
【權利要求】
1.一種尤利沙星滴眼液，其特徵在於，以尤利沙星為原料製備，每毫升含尤利沙星1-5毫克，其它為適宜眼用輔料及注射用水。
2.如權利要求1所述的尤利沙星滴眼液，其特徵在於，所述眼用輔料含PH調節劑、滲透壓調節劑、黏度調節劑、抑菌劑，所述滲透壓調節劑選自氯化鈉、葡萄糖、硼酸、氯化鉀、甘油；黏度調節劑選自甲基纖維素、聚乙烯醇、聚維酮、羥丙甲纖維素、玻璃酸鈉；抑菌劑選自苯扎氯銨、苯扎溴銨、硫柳汞、苯乙醇、三氯叔丁醇、對羥基苯甲酸酯類；PH調節劑選自磷酸鹽緩衝液、硼酸系列緩衝液、吉斐氏緩衝液、醋酸鹽系列緩衝液、醋酸鈉-硼酸緩衝液、鹽酸、醋酸、氫氧化鈉溶液。
3.如權利要求1所述的尤利沙星滴眼液，其特徵在於，所述黏度調節劑選自甲基纖維素、聚乙烯醇、聚維酮、羥丙甲纖維素、玻璃酸鈉。
4.如權利要求1所述的尤利沙星滴眼液，其特徵在於，所述滲透壓調節劑選自氯化鈉、葡萄糖、硼酸、氯化鉀、甘油。
5.如權利要求1所述的尤利沙星滴眼液，其特徵在於，所述pH調節劑選自磷酸鹽緩衝液、硼酸系列緩衝液、吉斐氏緩衝液、醋酸鹽系列緩衝液、鹽酸、醋酸、氫氧化鈉溶液。
6.如權利要求1所述的尤利沙星滴眼液，其特徵在於，每毫升含有尤利沙星1-5毫克，適宜眼用輔料為滲透壓調節劑1-20毫克、抑菌劑適量、黏度調節劑0.2-0.5毫克及注射用水。
7.如權利要求1所述的尤利沙星滴眼液，其特徵在於，pH值5-7。
8.如權利要求1所述的尤利沙星滴眼液，其特徵在於，pH值5.5±0.5。
9.如權利要求1所述的尤利沙星·滴眼液的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟:尤利沙星加適量注射用水，使全溶；再與適宜眼用輔料混合溶解，加注射用水至足量，半成品檢查含量、PH值合格後，經流通蒸氣滅菌，無菌分裝，包裝即得。
10.如權利要求9所述的尤利沙星滴眼液的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟:取尤利沙星5-25g溶於含醋酸IOmL的IL注射用水中；另取聚乙烯吡咯烷酮200g、羥苯乙酯·1.5g、甘油150ml溶於3L注射用水，加熱溶解；將二液合併，濾過，自濾器加入醋酸緩衝液，冷卻加注射用水至配製量5L，調節pH值至5.5±0.5，半成品檢查含量合格，經100°C 30min流通蒸氣滅菌，用0.22um微孔濾膜過濾，無菌分裝，包裝即得。
【文檔編號】A61K47/32GK103705449SQ201310739855
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2013年12月26日 優先權日:2013年12月26日
【發明者】羅成, 應軍, 倪慶純 申請人:廣州醫藥研究總院有限公司