阿德福韋酯的合成方法
2023-10-10 13:12:04
阿德福韋酯的合成方法
【專利摘要】阿德福韋酯的合成方法涉及一種阿德福韋酯的合成方法的改進。本發明提供一種反應條件溫和，操作方便，產率高的阿德福韋酯的合成方法。本發明的阿德福韋酯的合成方法是：步驟1、亞磷酸二乙酯合成；步驟2、對甲苯磺醯氧甲基膦酸二乙酯；步驟3、9-(2-羥乙基)腺嘌呤的合成；步驟4、9-[2-(二乙基膦醯甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成；步驟5、阿德福韋的合成；步驟6、阿德福韋酯的合成。
【專利說明】阿德福韋酯的合成方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種阿德福韋酯的合成方法的改進。
【背景技術】
[0002]阿德福韋酯，化學名為[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]磷酸
二-(特戍醯氧基甲基)酯，是美國GileadSciences公司研發的核苷類病毒抑制劑,2002年9月FDA批准用於治療B肝，是FDA近年來批准的第I個治療慢性B肝的新藥。阿德福韋酯是阿德福韋的酯類前體藥，口服後在體內迅速轉化為阿德福韋，具有廣譜抗病毒活性，能有效抑制嗜肝病毒、逆轉錄病毒及皰疹病毒。臨床主治B型肝炎病毒(HBV)感染，對野生HBV及拉米夫定(Iamivudi—ne)耐藥HBV療效均較好。
[0003]關於阿德福韋酯的合成，主要有2條路線:①Holy改良法:由1_氯_2_氯甲氧基乙烷與亞磷酸三乙酯經Arbuzov反應生成側鏈2-氯乙氧甲基磷酸二乙酯，此側鏈與腺嘌呤在Nail作用下，以二甲基甲醯胺(DMF)為溶劑縮合生成與三甲基溴矽烷反應後水解得到粗品，經離子交換柱色譜分離後得到純品，也可將粗品在乙腈或丙酮中重結晶，再和特戊酸氯甲酯在二環己基-嗎啉脒為催化劑，DMF為溶劑下進行縮合得到目標產物。此路線操作較繁瑣、不易控制，總收率較低。②Kelly等提出的合成路線:腺嘌呤與碳酸乙烯酯縮合生成9-(2-羥乙基)腺嘌呤，以亞磷酸二乙酯、多聚甲醛為原料先合成次甲基亞磷酸二乙酯，再與對甲苯璜醯氯作用生成對甲苯磺酸二乙氧基膦醯基甲酯；4與6在丁醇鈉作用下，再與特戊酸氯甲酯在IV -甲基吡咯烷酮溶劑中，三乙胺條件下進行縮合得到阿德福韋酯。
【發明內容】
[0004]本發明就是針對上述問題，提供了一種反應條件溫和，操作方便，產率高的阿德福韋酯的合成方法。
[0005]為實現本發明的上述目的，本發明採用如下技術方案，本發明的阿德福韋酯的合成方法是。
[0006]1、亞磷酸二乙酯合成。
[0007]2、對甲苯磺醯氧甲基膦酸二乙酯。
[0008]3,9-(2-羥乙基)腺嘌呤的合成。
[0009]4、9-[2_( 二乙基膦醯甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成。
[0010]5、阿德福韋的合成。
[0011]6、阿德福韋酯的合成。
[0012]反應瓶中，分別投入阿德福韋、特戊酸氯甲酯、N-甲基吡咯烷酮88g和三乙胺31g，室溫下攪拌12h，然後升溫至50~60°C攪拌4h。冷卻至室溫，加入乙酸異丙酯250mL，室溫攪拌I~2h。過濾，濾餅用50mL乙酸異丙酯洗滌，濾液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，得到的有機層用兀水硫酸鈉乾燥，靜置一夜。過濾，濾液減壓濃縮得油狀物，加入丙酮10mL，攪拌IOmin,充分攪拌均勻後，加入無水乙醚80mL析晶，此時溶液變渾濁，繼續攪拌7~8h。過濾，無水乙醚洗滌，得到白色固體粉末，即為目標化合物阿德福韋酯。
[0013]本發明的有益效果。
[0014]本發明以路線2報導的工藝為依據，並做了合理的改進，該方法所用各步原料和試劑易得，反應條件溫和，操作方便，不需要進行柱層析，製得的產品純度高，易於工業化生產，節約生產成本。以腺嘌呤為起始原料束計算，總收率達到17.5%。
【具體實施方式】
[0015]本發明的阿德福韋酯的合成方法是。
[0016]1、亞磷酸二乙酯合成。
[0017]2、對甲苯磺醯氧甲基膦酸二乙酯。
[0018]3、9-(2_羥乙基)腺嘌呤的合成。 [0019]4、9-[2_( 二乙基膦醯甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成。
[0020]5、阿德福韋的合成。
[0021]6、阿德福韋酯的合成。
[0022]反應瓶中，分別投入阿德福韋、特戊酸氯甲酯、N-甲基吡咯烷酮88g和三乙胺31g，室溫下攪拌12h，然後升溫至50~60°C攪拌4h ;冷卻至室溫，加入乙酸異丙酯250mL，室溫攪拌I~2h ;過濾，濾餅用50mL乙酸異丙酯洗滌，濾液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，得到的有機層用兀水硫酸鈉乾燥，靜置一夜；過濾，濾液減壓濃縮得油狀物，加入丙酮10mL，攪拌lOmin，充分攪拌均勻後，加入無水乙醚80mL析晶，此時溶液變渾濁，繼續攪拌7~8h ;過濾，無水乙醚洗滌，得到白色固體粉末，即為目標化合物阿德福韋酯。
[0023]作為本發明的一種優選方案，步驟I中亞磷酸二乙酯合成方法是。
[0024]反應瓶中，投入無水乙醇，氯仿，冰鹽浴條件下攪拌，於5°C開始滴加三氯化磷，使反應溫度控制在5~10°C之間，40min滴完；反應沒備要增加吸收氯化氫氣體裝置；滴加三氯化磷結束後，繼續攪拌0.5h，撤去冰鹽浴，室溫繼續攪拌2h，後於50°C下減壓抽走氯化氫氣體2h ;冷卻至搴溫，慢速加入SOmL飽和碳酸氫鈉水溶液，然後加人碳酸氫鈉固體粉末調節反應溶液PH值在7~8 ;過濾濾去析出的鹽，濾液置分液漏鬥中分出氯仿層，水層用氯仿IOOmL萃取I次，合併氯仿層，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和水各洗I遍，取氯仿層，減壓蒸出並回收氯仿，剩餘物即為目標產物。
[0025]作為本發明的另一種優選方案，步驟2中對甲苯磺醯氧甲基膦酸二乙酯的合成方法是。
[0026]反應瓶中，投入亞磷酸二乙酯、多聚甲醛和三乙胺、甲苯，裝好冷凝管，於氮氣保護下緩慢升溫至50°C，然後升溫至105~110°C，回流反應3h ;反應結束後冰鹽浴冷卻至(TC，投入對甲苯磺醯氯，加入甲苯，開始滴加三乙胺，並控制內溫小於5°C，再於O~5°C下攪拌2h及室溫下攪拌12h ;過濾，用甲苯洗滌濾餅，合併母液，依次用5%碳酸鈉水溶液、水洗滌後，分層得到有機相；減壓蒸餾有機相州收甲苯，得到淡黃色油狀物直接用於後續反應。
[0027]本發明描述的方法和系統的各種變化對本領域普通技術人員來說是顯而易見的，因此，沒有偏離本發明的內涵和外延；雖然本發明已經通過具體的優選實施例進行了描述，但是，應當理解，要求保護的本發明不應該限定於這些具體的實施方案，實際上，所屬【技術領域】的普通技術人員來說，是顯而易見的，從而，均包括在本發明權利要求書的保護範圍之內。
【權利要求】
1.阿德福韋酯的合成方法，其特徵在於: (1)亞磷酸二乙酯合成； (2)對甲苯磺醯氧甲基膦酸二乙酯； (3)9-(2-羥乙基)腺嘌呤的合成； (4)9-[2-(二乙基膦醯甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成； (5)阿德福韋的合成； (6)阿德福韋酯的合成: 反應瓶中，分別投入阿德福韋、特戊酸氯甲酯、N-甲基吡咯烷酮88g和三乙胺31g，室溫下攪拌12h,然後升溫至50~60°C攪拌4h ;冷卻至室溫,加入乙酸異丙酯250mL,室溫攪拌1~2h ;過濾，濾餅用50mL乙酸異丙酯洗滌，濾液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，得到的有機層用兀水硫酸鈉乾燥，靜置一夜；過濾，濾液減壓濃縮得油狀物，加入丙酮10mL，攪拌lOmin，充分攪拌均勻後，加入無水乙醚SOmL析晶，此時溶液變渾濁，繼續攪拌7~8h ;過濾，無水乙醚洗滌，得到白色固體粉末，即為目標化合物阿德福韋酯。
2.根據權利要求1所述的阿德福韋酯的合成方法，其特徵在於: 步驟I中亞磷酸二乙酯合成方法: 反應瓶中，投入無水乙醇，氯仿，冰鹽浴條件下攪拌，於5°C開始滴加三氯化磷，使反應溫度控制在5~10°C之間，40min滴完；反應沒備要增加吸收氯化氫氣體裝置；滴加三氯化磷結束後，繼續攪拌0.5h，撤去冰鹽浴，室溫繼續攪拌2h，後於50°C下減壓抽走氯化氫氣體2h ;冷卻至搴溫，慢速加入SOmL飽和碳酸氫鈉水溶液，然後加人碳酸氫鈉固體粉末調節反應溶液PH值在7~8;過濾濾去析出的鹽，濾液置分液漏鬥中分出氯仿層，水層用氯仿IOOmL萃取I次，合併氯仿層，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和水各洗I遍，取氯仿層，減壓蒸出並回收氯仿，剩餘物即為目標產物。
3.根據權利要求1所述的阿德福韋酯的合成方法，其特徵在於: 步驟2中對甲苯磺醯氧甲基膦酸二乙酯的合成方法是: 反應瓶中，投入亞磷酸二乙酯、多聚甲醛和三乙胺、甲苯，裝好冷凝管，於氮氣保護下緩慢升溫至50°C，然後升溫至105~110°C，回流反應3h ;反應結束後冰鹽浴冷卻至(TC，投入對甲苯磺醯氯，加入甲苯，開始滴加三乙胺，並控制內溫小於5°C，再於O~5°C下攪拌2h及室溫下攪拌12h ;過濾，用甲苯洗滌濾餅，合併母液，依次用5%碳酸鈉水溶液、水洗滌後，分層得到有機相；減壓蒸餾有機相州收甲苯，得到淡黃色油狀物直接用於後續反應。
【文檔編號】C07F9/6561GK103804415SQ201210443512
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2012年11月8日 優先權日:2012年11月8日
【發明者】姜丹寧, 戴媛媛 申請人:姜丹寧