一種治療胃痛的藥物組合物、製備方法及其用途的製作方法

2023-10-10 17:49:19 3

專利名稱：一種治療胃痛的藥物組合物、製備方法及其用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種治療胃痛的藥物組合物，特別是涉及一種以植物中草藥為原料製成的治療胃痛的藥物組合物，以及本發明該藥物組合物的製備方法和用途。
背景技術：
胃痛是常見病多發病症。現代醫學的一些疾病均有胃痛症狀，如慢性淺表性胃炎及消化性潰瘍(胃潰瘍)等均有胃痛症狀。其致病因素較多。總觀其病症，中醫認為胃痛是因為肝氣犯胃，肝胃不和，氣滯血瘀，其治療當用疏肝解鬱，理氣和胃，活血止痛之法。
從上述分析可以看出，胃痛是一種複雜的疾病，很難用單獨的一、兩味藥進行治療，這也是鮮有根治胃痛的西藥的原因之一。一般西藥多用於緩解疼痛，但其產生的依賴性和副作用同樣不可忽視。
另外，隨著現代生活節奏的加快，競爭意識的增強，飲食不規律，情志等因素已成為胃痛消化性潰瘍發病的最主要因素，臨床中發病率高達40％以上。在治療消化性潰瘍這個問題上，無論國際國內、合成藥或中成藥都面臨著一個具體問題，那就是治癒率低，復發率高，所以提高消化性潰瘍的治癒率和減少其復發率是問題的關鍵。
目前，已有研究報導證實幽門螺桿菌是慢性胃炎、胃潰瘍的致病菌，且與胃潰瘍和胃炎的發作有密切關係。使用抗生素是幽門螺桿菌感染的主要治療方法，而這種單一治療療效不佳，易產生耐藥性，聯合用藥有效率雖高，但副作用大，一些特殊病人不能使用。因此，探討中醫藥對幽門螺旋桿菌感染治療方面的作用尤為重要，幽門螺旋桿菌感染屬祖國醫學「邪氣」侵襲範疇。
目前，在治療消化性潰瘍方面，尚無理想的治療藥物，目前無論國際或國內，主要藥物有四大類*抗酸作用，增加胃黏膜屏障作用
*酸分泌阻滯劑*解痙藥*胃動力藥因致病原因複雜不同，以上四類藥雖各有其有利的一面，但在消除症狀、促進癒合、降低復發方面均不理想。所以開發一種可以抗炎、鎮痛、直接殺滅幽門螺旋桿菌，對胃痛的治癒率高、復發率低的中藥製劑，是眾望所歸。目前市場上銷售的治療胃痛的中藥主要有以下幾種配方1.三叉苦、九裡香、黃芩、兩面針、木香、茯苓、白芍、地黃2.三椏苦、黃芩、九裡香、兩面針、木香、茯苓、白芍、地黃；3.黨參，白朮(炒)，附子(制)，肉桂，山藥，烏梅，砂仁，陳皮，補骨脂，山楂(炒)，黃芪，肉蓯蓉(制)；4.黨參，玄參，黃精(蒸)，白朮(炒)，烏梅，菟絲子，陳皮，山藥，乾薑，山楂，北沙參；5.木香，砂仁，白朮，陳皮，茯苓，半夏(制)，香附(醋制)，枳實(炒)，豆蔻(去殼)，厚樸(姜制)，廣藿香，甘草；6.黃芪、田七、牛黃、珍珠層粉等；7.紅參、香茶菜、枳殼(炒)；8.炙黃芪、肉桂、吳茱萸、丹參、延胡索、片薑黃、三稜、莪朮、黃連、木香、枳殼、烏藥等二十三味；9.猴頭菌培養物浸膏、海螵蛸、延胡索、白芍、香附、甘草。
這些中成藥均不能完全達到抗炎、鎮痛、直接殺滅幽門螺桿菌，對胃痛治癒率高、復發率低的要求。
本發明的藥物組合物對因肝胃不和、瘀熱阻絡所致胃痛療效顯著，復發率低。
抗消化性潰瘍試驗結果說明，本發明的藥物組合物對應激反應性及幽門結紮型大鼠急性胃潰瘍有明顯的抑制作用即保護作用(P＜0.05～0.01)；對醋酸燒灼型大鼠慢性胃潰瘍有明顯的拮抗作用即治療作用(P＜0.01)；對利血平型及消炎痛型大鼠胃潰瘍和胃黏膜損傷均有明顯的抑制作用即保護作用(前者P＜0.01，後者P＜0.05)。
幽門螺旋菌試驗結果說明，本發明的藥物組合物對幽門螺旋菌有明顯的抑菌作用。
臨床試驗證明，本發明的藥物組合物對胃痛的總有效率為98％，有效率及治癒率為74％。試驗表明，本發明的藥物組合物在治療肝胃不和、瘀熱阻絡胃脘疼痛方面療效顯著，作用獨特，尤其是在治療胃潰瘍及殺滅胃幽門螺旋桿菌方面有較高治癒率和較低復發率。
本發明的藥物組合物作用機理獨到，即能抗炎、鎮痛、鎮靜，又能直接殺滅幽門螺旋桿菌，治癒率高，復發率低，無其他西藥製劑對肝、腎損害等副反應，也無抗生素等的耐藥性。

發明內容
本發明的目的是提供一種抗炎、鎮痛、直接殺滅幽門螺旋桿菌，針對胃痛治癒率高、復發率低治療的藥物組合物。
本發明的另一個目的是提供一種該治療胃痛的藥物組合物的製備方法。
本發明的再一個目的是提供該治療胃痛的藥物組合物在治療急性胃潰瘍、慢性胃潰瘍、藥物誘發的胃潰瘍及胃黏膜損傷、抑制胃排空功能和胃液分泌功能的藥物中的應用。
本發明的技術方案基於祖國醫學對胃脘痛機理的認識，參考發明人多年的經驗，篩選出舒肝和胃、理氣活血、清熱止痛，用於肝胃不和， 瘀熱阻絡所致的胃脘疼痛、噯氣、吞酸、嘈雜、飲食不振，燥煩易怒、口乾口苦等，以及胃潰瘍、慢性淺表性胃炎的藥物組合物。
本發明的藥物組合物的原料含有下列重量份的藥物柴胡4-27份、白芍4-24份、黃連2-18份、吳茱萸2-18份、香附6-36份、木香6-36份、川芎4-27份、大黃2-18份、延胡索9-54份、法落海13-72份、枳實8-45份、地黃8-45份、牡丹皮4-27份、薤白9-54份。
製備本發明的藥物組合物的配方的優選重量份配比範圍是柴胡4-6份、白芍4-6份、黃連2-5份、吳茱萸2-4份、香附6-8份、木香6-8份、川芎4-6份、大黃2-4份、延胡索9-11份、法落海13-15份、枳實8-10份、地黃8-10份、牡丹皮4-6份、薤白9-10份本發明的藥物組合物的最佳重量份配比是柴胡5.4份、白芍5.4份、黃連3.6份、吳茱萸3.6份、香附7.2份、木香7.2份、川芎5.4份、大黃3.6份、延胡索10.8份、法落海14.4份、枳實9份、地黃9份、牡丹皮5.4份、薤白10.8份。
本發明的藥物組合物的原料還可以含有理氣類中藥。
本發明的藥物組合物中的理氣類中藥可以是9-45重量份川楝子。
上述藥物組合物可以進一步含有藥學上可接受的載體。
本發明的藥物組合物為注射劑、片劑、膠囊劑、丸劑、溶液、懸浮劑、乳劑。
本發明的藥物組合物可用於治療急性胃潰瘍、慢性胃潰瘍、藥物誘發的胃潰瘍及胃黏膜損傷、抑制胃排空功能和胃液分泌功能的藥物中。
本發明的藥物組合物的製備方法是取香附、川芎、枳實、木香、牡丹皮，打碎，與吳茱萸一起，水蒸汽蒸餾提取揮髮油，而蒸餾後的藥液保留備用；揮髮油用β-環糊精包合；提取揮髮油後的藥渣與法落海、薤白、大黃、地黃一起，加水煎煮2-3次、濾過、合併濾液，與上述提揮髮油後的藥液合併，減壓濃縮，加乙醇使含醇量為60％-80％，攪拌後靜置，濾過，濾液回收乙醇，並減壓濃縮，得濃縮藥液；取柴胡、黃連、白芍、延胡索粉碎，用60％-80％乙醇加熱回流2次，第一次1.5-3小時，第二次0.5-1.5小時，濾過，合併提取液，回收乙醇，並減壓濃縮，與上述醇沉後濃縮藥液合併，減壓真空乾燥得幹膏；幹膏粉碎成細粉，與上述揮髮油β-環糊精包合物及剩餘延胡索細粉混勻，用乙醇製成顆粒，乾燥，整粒。
本發明的藥物組合物的優選製備方法是取香附、川芎、枳實、木香、牡丹皮，打碎，與吳茱萸一起，水蒸汽蒸餾提取揮髮油，而蒸餾後的藥液保留備用；揮髮油用β-環糊精包合；提取揮髮油後的藥渣與法落海、薤白、大黃、地黃一起，加相當生藥6.4倍量水，煎煮2次，第一次2小時，第二次1小時，濾過、合併濾液，與上述提揮髮油後的藥液合併，減壓濃縮至相對密度為1.05～1.10(50℃)，加乙醇使含醇量為70％，攪拌後靜置12小時，濾過，濾液回收乙醇，並減壓濃縮至相對密度為1.30～1.38(50℃)，得濃縮藥液；取柴胡、黃連、白芍、延胡索粉碎，用70％乙醇加熱回流2次，第一次2小時，第二次1小時，濾過，合併提取液，回收乙醇，並減壓濃縮至相對密度為1.30～1.38(50℃)，與上述醇沉後濃縮藥液合併，80℃以下減壓真空乾燥得幹膏；幹膏粉碎成細粉，與上述揮髮油β-環糊精包合物及剩餘延胡索細粉混勻，用乙醇製成顆粒，70℃以下乾燥，整粒。
其中所述的柴胡為傘形科植物柴胡Bupleurum chinense DC.的乾燥根。主產於遼寧、河北、河南等地，以北柴胡為佳。
黃連為毛茛科植物黃連Coptis chinensis Franch，三角葉黃連Coptis deltoidea C.V.Cheng et Hsiao的乾燥根莖。主產於四川等地，以雞爪連為佳。
香附為莎草科植物莎草Cyperus rotundus L.的乾燥根莖。主產於山東、浙江、湖南、河南等地，以醋香附為佳。
白芍為毛茛科植物芍藥Paeonia lactiflora Pall.的乾燥根。主產於浙江、安徽、四川等地。
法落海為傘形科當歸屬植物阿壩當歸Angelica apaensis Shanet yuan的乾燥根及根莖。主產於雲南、四川等地。
枳實為芸香科植物酸橙Citrus aurantium L.及其栽培變種或甜橙Citrus sinensis Osbeck的乾燥幼果。主產於福建、陝西、廣西等地，以麩炒枳實為佳。
大黃為蓼科植物掌葉大黃Rheum palamatum L.、唐古特大黃Rheumtanguticum Maxim ex Balf或藥用大黃Rheum officinale Baill.的乾燥根及根莖。主產於青海、甘肅等地。
延胡索為罌粟科植物延胡索Corydalis yanhusuo W.T.的乾燥塊莖。主產於浙江等地，以醋延胡索為佳。
川芎為傘形科植物川芎Ligusticum chuanxiong Hort的乾燥根莖。主產於四川等地。
地黃為玄參科植物地黃Rehmannia glutinosa Libosch.的新鮮或乾燥塊莖。主產於河南、河北。
牡丹皮為毛茛科植物牡丹皮Peaonia suffruticosa Andr.的乾燥根皮。主產於河南。
吳茱萸為芸香科植物吳茱萸Evodia rutaecarpa(Juss.)Benth、石虎Evodia rutaecarpa(Juss.)Benth.var.officinalis(Dode)Huang或疏毛吳茱萸Evodia rutaecarpa、(Juss.)Benth.var.bodinieri(Dode)Huang的乾燥將近成熟果實。主產於陝西、河北，以制吳茱萸為佳。
薤白為百合科植物小根蒜Allium macrostemon Bge.的乾燥鱗莖。主產於遼寧、河北。
木香為菊科植物木香Aucklandia lappa Kecne.的乾燥根。主產於雲南、廣西、四川等地。
本發明的配方中柴胡、白芍為君。柴胡，白芍苦、辛、微寒，入肝膽經。疏肝解鬱清熱。《本經》雲柴胡「主心腹，去腸中結氣。」而有理氣之功用。《藥性論》雲柴胡(清)「熱氣……下氣消食。」《本草正義》雲「肝膽木鬱，橫逆為患，乃以柴胡之升騰疏洩者治之。」《本草經百路錄》指出「柴胡，腸胃之藥也，觀《經》中所言治效，皆主腸胃，以其氣味輕清，能於頑土中疏理滯氣，故其功如此。」《本草正》雲「柴胡，用此者用其涼散，平肝之熱。」然肝臟體陰用陽、用柴胡，還需陰藥白芍共用。白芍苦酸微寒，養血斂陰，柔肝止痛。《滇南本草》說白芍「瀉脾熱，止腹痛……收肝逆痛。」《本草正》「白芍……瀉肝火之實，退虛熱。」柴胡與白芍同用，體用兼顧，調肝疏之力更強。肝平則諸症可解。故二藥共為君藥。
香附辛、甘、苦、平，入肝經，理氣解鬱止痛，主治肝胃不和，氣鬱不舒，胸腹痞滿，脅肋脹痛等。《滇南本草》雲其「調血中之氣，開鬱氣而調諸氣。寬中消食，止嘔吐，和中養胃，進食。」《本草匯言》雲香附「善主心腹之痛，積聚鬱結，痞滿」。《醫林篆要.藥性》指出香附「補肝破鬱，宜達氣血，肝家之主藥。」故而助君藥疏肝理氣，和胃止痛為臣藥。木香入脾、胃、肝經、行氣止痛，調中導滯，主治胸脅痞滿，脘腹疼痛。《月華子》說它「治心腹一切氣」、「健脾消食」。《本草衍義補遺》說木香「行肝經氣。」朱丹溪說「氣鬱不達者，宜之」故可助柴胡、木香理氣止痛，且又和胃為臣藥。川芎，味辛入肝經，活血祛瘀，行氣開鬱止痛。李時珍說「芎窮，血中之氣藥，肝苦急以辛補之……辛以散之，故氣鬱者宜之。」川芎治療胸腹痛。因其解鬱而助君藥疏肝理氣。川芎活血化瘀，故可治因氣滯引起的血瘀之症更加合適。故亦為臣藥。因肝胃鬱熱，故用黃連、吳茱萸(左金丸之義)疏肝清熱。《素問.至真要大論》說「諸逆衝上，皆屬於火，諸嘔吐酸，皆屬於熱。」故用黃連苦寒、清熱，降逆止嘔，但又不是用左金丸，用吳茱萸開鬱散結，又溫胃下氣降逆，而治痞滿。以助柴胡疏肝之功。故五味藥為臣藥。
枳實破氣消積，一般不單用。若與柴胡同用可加強其疏肝理氣之功能。《綱目》雲枳實「大抵其功能利氣……氣行則痞脹消，氣通則痛則止」。薤白亦入胃經，理氣、寬胸、散結止痛，治胸脘痞悶，脘腹疼痛，助柴胡、香附、木香理氣止痛之力，故為佐藥。
此方中，雖柴胡用量較枳實，法落海、薤白量稍小，但在此方中之功能，除活血之外，柴胡功能較多、較全面，而其它藥功能作用較單一，故用之為君。方中有七味寒涼之品，六位是溫性藥。寒溫藥並用，既治療寒熱錯雜之症，又相互佐制，避免再傷胃氣。故此方配伍得當，諸藥共湊疏肝解鬱，理氣和胃，活血止痛之功效。
為了更好的理解本發明的實質，下面將用本發明的藥物組合物的藥理藥效毒理的動物學實驗及臨床藥理實驗及結果來說明其在治療胃痛方面的優異效果。
取柴胡5.4重量份、白芍5.4重量份、黃連3.6重量份、吳茱萸3.6重量份、香附7.2重量份、木香7.2重量份、川芎5.4重量份、大黃3.6重量份、延胡索10.8重量份、法落海14.4重量份、枳實9重量份、地黃9重量份、牡丹皮5.4重量份、薤白10.8重量份，所有原料藥共1008克。然後將香附、川芎、枳實、木香、牡丹皮，打碎，與吳茱萸一起，水蒸汽蒸餾提取揮髮油，而蒸餾後的藥液保留備用；揮髮油用β-環糊精包合；提取揮髮油後的藥渣與法落海、薤白、大黃、地黃一起，加水煎煮2次、濾過、合併濾液，與上述提揮髮油後的藥液合併，減壓濃縮，加乙醇使含醇量為70％，攪拌後靜置，濾過，濾液回收乙醇，並減壓濃縮，得濃縮藥液；取柴胡、黃連、白芍、延胡索粉碎，用70％乙醇加熱回流2次，第一次2小時，第二次1小時，濾過，合併提取液，回收乙醇，並減壓濃縮，與上述醇沉後的濃縮藥液合併，減壓真空乾燥，製得幹膏。所述幹膏粉碎成細粉，與上述揮髮油β-環糊精包合物及剩餘延胡索細粉混和均勻，用乙醇製成顆粒，乾燥，整粒，裝入膠囊，製成1000粒備用。
根據該藥的臨床應用，按照「中藥新藥藥理學研究指南」中「治療胃脘痛中藥的藥效學研究」的要求，並參照「治療消化性潰瘍中藥的藥效學研究」的要求，對該藥的主要藥效學進行了實驗研究，觀察了該藥對急性胃潰瘍的影響、對慢性胃潰瘍的影響，對藥物誘發胃潰瘍或胃黏膜損傷的影響、對胃功能影響(包括胃排空功能及胃液分泌功能)的影響及對幽門螺旋桿菌的影響和對鎮痛作用的影響。
試驗材料(一)藥品1.受試藥物本發明的藥物組合物，北京華爾孚製藥公司提供。實驗用藥粉每克含10.18g生藥，臨用時用蒸餾水配製成所需濃度。
2.陽性對照藥其它藥物及試劑氣滯胃痛衝劑，遼寧省本溪第三製藥廠生產，批號961106。
醋酸，北京化工廠產品，批號為840913。
利血平注射液，北京第四製藥廠產品，批號為930612。
消炎痛粉劑，北京富強制藥廠產品，批號為960214。
酚紅，軍事醫學科學院出品，批號為901203。
甲基硫酸新斯的明注射液，中國信宜藥廠產品，批號為960124。
幽門螺旋菌菌種，幽門螺旋菌NCTC11639標準株，中國預防醫學科學院流行病學微生物學研究所提供；幽門螺旋菌990409臨床分離株，由中國人民解放軍空軍航空醫學研究所分離鑑定。
戊巴比妥鈉，中國醫藥公司北京採購供應站分裝，批號為861209。
(二)實驗動物1.小鼠，昆明種，一級，雌雄各半，體重18-22g，合格證為京動管字第01-3064。中國中醫研究院動物中心提供。
2.大鼠，Wistar種，一級，雌雄各半，體重150-220g，合格證為醫動字第013084。首都醫科大學動物中心提供。
(三)儀器721分光光度計，上海第三分析儀器廠出品，UV-754分光光度計，上海第三分析儀器廠出品。
方法與結果(一)抗消化型潰瘍試驗一、抗急性胃潰瘍試驗1.本發明的藥物組合物對大鼠應激性胃潰瘍的影響表1 本發明的藥物組合物對大鼠應激性胃潰瘍的影響(X±SD)組別 劑量 動物數潰瘍指數抑制率(g生藥/Kg) (只) (mm)(％)對照組 8 11.88±3.52本發明的藥6.3(相當於臨床人用量的5倍) 8 7.63±2.45*35.79物組合物本發明的藥3.2(相當於臨床人用量的2.5倍) 108.10±1.20**31.79物組合物本發明的藥1.6(相當於臨床人用量的1.25倍)108.70±3.56*26.74物組合物與對照組比較*P＜0.05、**P＜0.01由表可見，本發明的藥物組合物各劑量組的潰瘍指數即潰瘍長度總和的毫米數，均明顯低於生理鹽水對照組(P＜0.05～P＜0.01)，抑制百分率也呈相應變化。說明本發明的藥物組合物對大鼠水浸應激性胃潰瘍有明顯的抑制作用，亦即本發明的藥物組合物對水浸應激反應法所致大鼠胃潰瘍的形成具有保護作用。
2.本發明的藥物組合物對大鼠幽門結紮型胃潰瘍的影響表2 本發明的藥物組合物對大鼠幽門結紮型胃潰瘍的影響(X±SD)組別 劑量 動物數 潰瘍指數抑制率(g生藥/Kg)(只) (mm)(％)對照組 10 11.66±4.64本發明的 6.3(相當於臨床人用量的5倍)10 4.44±4.52*61.96藥物組合物氣滯胃痛衝劑 6.8(相當於臨床人用量的5倍)10 5.46±3.76*53.20與對照組比較*P＜0.05、**P＜0.01由表可見，本發明的藥物組合物劑量組潰瘍面積均小於生理鹽水對照組，與氣滯胃痛衝劑組相似，且還稍低於氣滯胃痛衝劑組；抑制百分率也呈相應變化，本發明的藥物組合物劑量組也稍高於氣滯胃痛衝劑組。說明本發明的藥物組合物對大鼠幽門結紮所致大鼠胃潰瘍的形成有較好的保護作用，並有一定的量效關係，其中本發明的藥物組合物劑量組作用稍優於氣滯胃痛衝劑。
二、抗慢性胃潰瘍試驗3、本發明的藥物組合物對大鼠醋酸燒灼型胃潰瘍的影響表3 本發明的藥物組合物對大鼠醋酸燒灼型胃潰瘍的影響(X±SD)
組別劑量 動物數潰瘍指數 抑制率(g生藥/Kg) (只) (mm) (％)對照組 8 77.00±10.43本發明的6.3(相當於臨床人用量的5倍) 7 53.43±14.00**30.61藥物組合物本發明的3.2(相當於臨床人用量的2.5倍) 8 43.00±23.45**44.16藥物組合物本發明的1.6(相當於臨床人用量的1.25倍) 8 40.88±15.98**46.92藥物組合物與對照組比較*P＜0.05、**P＜0.01由表可見，本發明的藥物組合物各劑量組的潰瘍指數即潰瘍的最長徑和最短徑的均值均低於生理鹽水對照組(P＜0.01)；潰瘍癒合百分率也呈相應的變化。說明本發明的藥物組合物對大鼠醋酸燒灼型胃潰瘍有明顯的拮抗作用，亦即本發明的藥物組合物對醋酸燒灼所致大鼠胃潰瘍具有治療作用，。
三、抗藥物誘發胃潰瘍和胃黏膜損傷試驗4.本發明的藥物組合物對大鼠利血平型胃潰瘍和黏膜損傷的影響表4 本發明的藥物組合物對大鼠利血平型胃潰瘍和黏膜損傷的影響(X±SD)組別 劑量 動物數潰瘍指數抑制率(g生藥/Kg)(只) (mm)(％)對照組 102.57±0.74本發明的藥物組合物6.3(相當於臨床人用量的5倍)9 0.81±0.47**ΔΔ 30.61本發明的藥物組合物3.2(相當於臨床人用量的2.5倍) 9 43.00±23.45**ΔΔ## 44.16本發明的藥物組合物1.6(相當於臨床人用量的1.25倍) 1040.88±15.98**ΔΔ46.92氣滯胃痛衝劑 6.8(相當於臨床人用量的5倍)9 39.71±24.21**48.42與對照組比較**P＜0.01，與氣滯胃痛衝劑比較ΔΔP＜0.01本發明的藥物組合物各劑量組比較##P＜0.01由表可見，本發明的藥物組合物各劑量組潰瘍指數即病變面積的總和均明顯低於生理鹽水對照組(P＜0.01)，其中中劑量組最為明顯，優於小劑量組(P＜0.01)，上述作用與氣滯胃痛衝劑組相似，但本發明的藥物組合物各劑量組強度均明顯高於氣滯胃痛衝劑(P＜0.01)；抑制百分率也呈相應變化。說明本發明的藥物組合物對大鼠利血平型胃潰瘍和胃黏膜損傷有明顯的抑制作用，亦即對利血平所致大鼠胃潰瘍的形成和胃黏膜損傷有明顯的保護作用，其作用強度與藥物劑量有一定的關係，且均強於氣滯胃痛衝劑。
5、本發明的藥物組合物對大鼠消炎痛型胃潰瘍和胃黏膜損傷的影響表5 本發明的藥物組合物對大鼠消炎痛型胃潰瘍和胃黏膜損傷的影響(X±SD)組別 劑量動物數 病變程度 抑制率(g生藥/Kg) (只) (分) (％)對照組 10 3.10±2.18本發明的藥 6.3(相當於臨床人用量的5倍) 10 1.30±0.95*58.06物組合物本發明的藥 3.2(相當於臨床人用量的2.5倍)91.11±1.05*64.06物組合物本發明的藥物組合物 1.6(相當於臨床人用量的1.25倍) 10 1.30±1.06*58.06與對照組比較*P＜0.05由表可見，本發明的藥物組合物各劑量組病變程度均明顯低於生理鹽水對照組(P＜0.05)；抑制百分率也呈相應變化。說明本發明的藥物組合物對大鼠消炎痛型胃潰瘍和胃黏膜損傷有明顯的抑制作用，亦即本發明的藥物組合物對消炎痛所致大鼠胃潰瘍的形成和胃黏膜損傷有明顯的保護作用。
小結抗消化性潰瘍試驗1、2、3、4、5實驗研究結果說明，本發明的藥物組合物對應激性反應法、幽門結紮法所致大鼠急性胃潰瘍的形成具有明顯的抑制作用即保護作用；對醋酸燒灼法所致大鼠慢性胃潰瘍具有明顯的拮抗作用即治療作用，促進潰瘍癒合；對利血平、消炎痛藥物誘發法所致大鼠胃潰瘍的形成和胃黏膜損傷也具有明顯的抑制作用亦即保護作用。從而證實了本發明的藥物組合物治療胃脘痛(胃潰瘍、胃炎)肝鬱化熱、橫逆犯胃證的作用，並說明了其作用的部分機理。
(二)胃功能試驗一、胃排空試驗6、本發明的藥物組合物對正常小鼠胃排空功能的影響表6 本發明的藥物組合物對正常小鼠胃排空功能的影響(X±SD)組別 劑量 鼠數 酚紅殘留量(g生藥/Kg) (只) (mm)對照組8 31.5±16.0*本發明的藥物組合物 9.1 1054.2±23.0*本發明的藥物組合物 4.6 1053.1±17.0*本發明的藥物組合物 2.3 9 48.7±23.0與對照組比較*P＜0.05、**P＜0.01由表可見，本發明的藥物組合物各劑量組酚紅殘留量均大於生理鹽水對照組，其中大、中劑量組有顯著性差異(P＜0.05)。說明本發明的藥物組合物可使正常小鼠胃排空速度減慢，即對胃排空功能具有一定的抑制作用。
7、本發明的藥物組合物對胃排空功能亢進小鼠胃排空功能的影響表7 本發明的藥物組合物對胃排空功能亢進小鼠胃排空功能的影響(X±SD)組別 劑量 鼠數酚紅殘留量(g生藥/Kg) (只)(mm)正常對照組 10 44.5±10.0模型對照組 9 27.1±11.0*本發明的藥物組合物 9.1 10 47.5±15.0ΔΔ本發明的藥物組合物 4.6 10 44.1±14.0ΔΔ本發明的藥物組合物 2.3 8 35.7±28.0氣滯胃痛衝劑 9.8 8 44.8±15.0Δ與正常對照組比較*P＜0.05與模型對照組比較ΔΔP＜0.01由表可見，與生理鹽水對照組比較，僅模型對照組有顯著性差異(P＜0.05)，說明造模成功。與模型對照組比較，本發明的藥物組合物各劑量組小鼠胃內酚紅殘留均大於模型對照組，其中大、中劑量組有顯著性差異(P＜0.01)，其作用與氣滯胃痛衝劑相似，且作用強度還強於氣滯胃痛衝劑。說明本發明的藥物組合物對新斯的明所致小鼠胃功能亢進有明顯的抑制作用，即可明顯減慢胃排空功能亢進小鼠的胃排空速度。
二、胃液分析8、本發明的藥物組合物對大鼠胃液分泌功能的影響表8 本發明的藥物組合物對大鼠胃液分泌功能的影響(X±SD)組別劑量 鼠數胃液量 總酸度 總酸排出量 胃蛋白酶活性(g生藥/Kg) (只)(ml) (mmol/L) (umol/L) (u/ml)對照組 12 6.25±2.17 126.24±20.56 397.55±175.85 1.46±0.17本發明的6.3 8 4.30±1.75*ΔΔ106.84±12.73*Δ 231.75±86.64*ΔΔ 1.02±0.36**藥物組合物本發明的3.2 9 4.77±2.55ΔΔ 115.73±16.14Δ 305.50±146.44ΔΔ 1.15±0.33*藥物組合物本發明的1.6 10 4.90±1.86ΔΔ 118.9±15.67ΔΔ297.38±127.35ΔΔ 1.39±0.37ΔΔ藥物組合物與對照組比較*P＜0.05、**P＜0.01由表可見，本發明的藥物組合物各劑量組胃液量、總酸度、總酶排出量均低於生理鹽水對照組，其中大劑量組有顯著性差異(P＜0.05)；胃蛋白酶活性也均低於生理鹽水對照組，其中大、中劑量組有顯著性差異(P＜0.01 P＜0.05)。說明本發明的藥物組合物對大鼠的胃液分泌功能(包括胃液、胃酸、胃蛋白酶等)有一定的抑制作用。
小結胃功能試驗6、7實驗研究結果說明，本發明的藥物組合物可使正常小鼠的胃排空速度減慢，即對正常小鼠的胃排空功能有一定的抑制作用，而對胃排空功能亢進小鼠的胃排空速度的減慢作用更為明顯，即對胃排空功能亢進小鼠的胃排空功能具更為有明顯的抑制作用；且本發明的藥物組合物能減少大鼠胃液量、總酸度及總酸排出量，降低胃蛋白酶活性，即對大鼠的胃分泌功能有一定的抑制作用。從而，又說明了本發明的藥物組合物治療胃脘痛(胃潰瘍、胃炎)肝鬱化熱、橫逆犯胃證的部分作用及其機理。
(三)其他試驗一、幽門螺旋菌試驗9、本發明的藥物組合物對幽門螺旋菌的抑菌作用的觀察①瓊脂稀釋法實驗結果表9 本發明的藥物組合物對標準株幽門螺旋菌的抑制作用抑制效果藥物 5025 12.56.253.121.56(mg/ml)本發明的藥物組合物13/13 13/136/130/130/130/13氣滯胃痛衝劑 0/13 0/13 0/130/130/130/13注分母為實驗次數，分子為完全抑制次數表10 本發明的藥物組合物對臨床分離株幽門螺旋菌的抑制作用抑制效果藥物 5025 12.56.253.121.56(mg/ml)本發明的藥物組合物13/13 13/136/130/130/130/13氣滯胃痛衝劑 0/13 0/13 0/130/130/130/13注分母為實驗次數，分子為完全抑制次數從表9、表10可見，本發明的藥物組合物對標準株和臨床分離株幽門螺旋均有明顯的抑制作用。13次實驗表明，本發明的藥物組合物濃度在25mg/ml以上時，能穩定的完全抑制幽門螺旋菌，濃度為12.5mg/ml時，13次有6次能完全一直，但有7次不能完全抑制，故在本實驗條件下，本發明的藥物組合物對幽門螺旋菌的最小抑菌濃度應為25mg/ml。氣滯胃痛衝劑，在濃度為1.56-50mg/ml範圍內未見對幽門螺旋菌有明顯抑制作用。
②試管法實驗結果表11 本發明的藥物組合物對標準株幽門螺旋菌的抑制作用抑制效果藥物 50 25 12.5 6.253.12 1.56(mg/ml)本發明的藥物組合物 3/33/31/3 0/3 0/3 0/3氣滯胃痛衝劑 0/30/30/3 0/3 0/3 0/3注分母為實驗次數，分子為完全抑制次數表12 本發明的藥物組合物對臨床分離幽門螺旋菌的抑制作用抑制效果藥物 50 25 12.5 6.253.12 1.56(mg/ml)本發明的藥物組合物 3/33/32/3 0/3 0/3 0/3氣滯胃痛衝劑 0/30/30/3 0/3 0/3 0/3注分母為實驗次數，分子為完全抑制次數從表11、表12可見，本發明的藥物組合物對標準株和臨床分離株幽門螺旋菌均有明顯的抑制作用。本發明的藥物組合物濃度在25mg/ml以上時，三次重複實驗均完全抑制幽門螺旋菌，濃度為12.5mg/ml時亦有一定抑制作用，本發明的藥物組合物對幽門螺旋菌的最小抑菌濃度(MIC)為25mg/ml。氣滯胃痛衝劑在與本發明的藥物組合物同樣條件下，未見對幽門螺旋菌有明顯抑制作用。
小結本實驗用瓊脂稀釋法和試管法對本發明的藥物組合物和氣滯胃痛衝劑對幽門螺旋菌的抑制作用進行了比較。實驗結果表明，本發明的藥物組合物對幽門螺旋菌的標準株NCTC11639和臨床分離株990409均有明顯抑制作用，在本實驗條件下，本發明的藥物組合物最小抑菌濃度為25mg/ml，而氣滯胃痛衝劑濃度在1.56-50mg/ml範圍內，對幽門螺旋菌標準株NCTC11639和臨床分離株990409均未見明顯抑制作用。說明本發明的藥物組合物對幽門螺旋菌的抑制作用明顯強於氣滯胃痛衝劑。
二、鎮痛試驗10、本發明的藥物組合物對小鼠鎮痛作用的影響表13 本發明的藥物組合物對小鼠鎮痛作用的影響組別劑量 鼠數 扭體次數減少率(g生藥/Kg)(只) (次)(％)對照組1017.70±9.21本發明的藥物組合物 9.1 105.60±4.72**68.36本發明的藥物組合物 4.6 107.10±5.11**59.89本發明的藥物組合物 2.3 1011.30±6.17 28.44與對照組比較**P＜0.01
由表可見，本發明的藥物組合物各劑量組小鼠扭體次數均低於對照組，其中大、中劑量組有顯著性差異(P＜0.01)；小鼠扭體次數減少率也呈相應關係。說明本發明的藥物組合物對醋酸刺激引起的小鼠疼痛—扭體反應有明顯的抑制作用，亦即本發明的藥物組合物對小鼠有明顯的鎮痛作用。
小結幽門螺旋菌試驗結果說明，本發明的藥物組合物對幽門螺旋菌有明顯的抑制作用即抑菌作用，而胃潰瘍、胃炎與幽門螺旋菌感染有關，因此，本發明的藥物組合物的此項作用能進一步證實該藥能夠治癒胃脘痛(胃潰瘍、胃炎)肝鬱化熱、橫逆犯胃證。
III期臨床實驗(多中心、隨機、單盲、對照試驗分析)研究者臨床研究負責醫院廣州中醫藥大學第二附屬醫院臨床研究主要醫院遼寧中醫學院附屬醫院黑龍江中醫藥大學第一附屬醫院山東中醫藥大學附屬醫院衛生部中日友好醫院廣西中醫學院第一附屬醫院貴陽中醫學院第一附屬醫院試驗起始日期2002年11月～2003年10月主要療效指標胃潰瘍胃潰瘍大小、分期、胃脘疼痛程度、次數、時間、胃脘部壓痛程度慢性淺表性胃炎急性炎症、慢性炎症、胃脘疼痛程度、次數、時間、胃脘部壓痛程度次要療效指標暖氣、吞酸、嘈雜、飲食不振、噁心嘔吐、煩躁易怒試驗人群符合入選標準的胃脘痛(胃潰瘍、慢性淺表性胃炎)屬於肝胃不和、瘀熱阻絡證候患者共411例。治療組310例，其中胃潰瘍108例、慢性淺表性胃炎202例(2例中途退出)；對照組101例，其中胃潰瘍36例、慢性淺表性胃炎65例(1例中途退出)。
給藥方案治療組本發明的藥物組合物膠囊，口服，每次4粒(0.29g粒)，每日3次對照組猴頭健胃靈膠囊(50粒瓶，生產批號020901)，批准文號國藥準字Z14020754，霸王藥業有限公司生產，口服，每次4粒(0.34g粒)，每日3次療程六周試驗期間均不得使用對胃潰瘍、慢性淺表性胃炎有治療作用的藥物治療。
單盲的實驗對照藥猴頭健胃靈膠囊與本發明的藥物組合物均為0號膠囊，其外觀、形狀、顏色、重量等均極為相似，兩藥的用法、用量也均為每次4粒，每日3次。將兩藥換用相同的外包裝後，適宜於進行單盲臨床試驗。由廣州中醫藥大學第二附屬醫院藥品臨床研究基地研究人員對本發明的藥物組合物、猴頭健胃靈膠囊進行編碼，將其命名為本發明的藥物組合物膠囊I號、本發明的藥物組合物膠囊II號，並負責貼標籤。
評價標準有效性評價指標參照《中藥新藥治療消化性潰瘍的臨床研究指導原則》、《中藥新藥治療慢性淺表性胃炎的臨床研究指導原則》。
(一)、中醫證候療效標準1.臨床痊癒臨床症狀、體徵全部消失，治療後療效指數≥95％2.顯效臨床症狀、體徵明顯改善，75％≤療效指數＜95％3.有效臨床症狀、體徵改善，30％≤療效指數＜75％4.無效臨床症狀、體徵無改善、療效指數＜30％注 (二)胃潰瘍胃鏡療效判斷標準
1.臨床痊癒胃潰瘍完全消失(處於S1或S2期)，局部輕度發紅，無明顯水腫。
2.顯效胃潰瘍基本消失(處於H2期)，仍有明顯炎症。
3.有效胃潰瘍面縮小50％以上(處於H1期)。
4.無效胃潰瘍面縮小不及50％。
(三)、慢性淺表性胃炎療效判斷標準1.臨床痊癒臨床症狀、體徵完全消失，胃鏡及病理檢查急性炎症消失，慢性炎症達輕度(有膽汁反流者，治療後須消失)。(即，中醫證候療效指數≥95％，急性炎症消失，慢性炎症達輕度中有1項未達到者，療效判定降低1個等級)2.顯效臨床症狀、體徵明顯改善(降低2個等級)，胃鏡及病理檢查急性炎症基本消失，慢性炎症減輕I。(有膽汁反流者，治療後明顯減輕)。(即，75％≤中醫證候療效指數＜95％，急性炎症基本消失，慢性炎症減輕I。中有1項未達到者，療效判定降低1個等級)3.有效臨床症狀、體徵改善(降低1個等級)，胃鏡及病理檢查黏膜病變範圍縮小12以上，急性炎症、慢性炎症減輕I。(有膽汁反流者，治療後須減輕)。(即，30％≤中醫證候療效指數＜75％，胃鏡及病理檢查黏膜病變範圍縮小12以上，急性炎症、慢性炎症減輕I。
4.無效治療後症狀雖有改善，但胃鏡及病理檢查與治療前變化不大，達不到上述標準。
安全性指標血、尿、便常規、心、肝、腎功能臨床症狀觀察身性不良反應及胃腸道反應統計分析方法根據臨床試驗數據的性質(計量資料、分類資料和等級資料)，選擇合適的統計分析方法。分類資料用X2檢驗或精確概率法；計量資料先進行正態性檢驗和方差齊性檢驗，滿足要求者兩樣本均數比較用t檢驗、自身前後比較用配對t檢驗；未滿足要求者兩樣本均數比較用Wilcoxon和檢驗，自身前後比較用Wilcoxon配對和檢驗；等級資料用兩樣本比較的Wilcoxon和檢驗(校正)或多組比較的Kruskal-Wallis檢驗。
受試者入組情況共有419例受試者進行隨機分組，治療組316例，對照組103組。治療組完成整個療程308例，治療過程中有2例中途退出；對照組完成整個療程100例，治療過程中有1例中途退出。完成治療後治療組有6例，對照組有2例不符合受試者入選標準，作為剔除病例(剔除原因見表49)。
療效結果1.總療效比較1.1兩組中醫證候療效比較(PP分析)

兩組比較，差異有顯著性意義。
1.2兩組胃潰瘍胃鏡療效比較(PP分析，胃潰瘍患者無中途退出病例)

兩組比較，差異有顯著性意義。
1.3兩組慢性淺表性胃炎療效比較(PP分析)

兩組比較，差異有顯著性意義。
1.4兩組慢性淺表性胃炎療效比較(ITT分析)

兩組比較，差異有顯著性意義。
上述結果提示治療組治療胃潰瘍、慢性淺表性胃炎的臨床總療效優於對照組。
2.臨床症狀、體徵、胃鏡檢查療效比較臨床症狀、體徵、胃鏡檢查改善程度比較治療組治療後胃脘疼痛次數明顯減少、疼痛時間明顯縮短、胃脘疼痛程度明顯減輕，飲食不振、吞酸、煩躁易怒症狀明顯改善，胃潰瘍患者潰瘍大小及潰瘍數量明顯減少，慢性淺表性胃炎患者病理檢查HP組織學分級明顯減輕，與對照組比較，差異均有顯著性意義。兩組治療後胃脘壓痛、暖氣、嘈雜症狀改善及慢性淺表性胃炎病理檢查活動性、慢性炎症組織學分級改善程度比較，差異無顯著性意義。
臨床症狀、體徵、胃鏡檢查消失率比較治療組治療後潰瘍、胃脘疼痛、胃脘壓痛、飲食不振、暖氣、吞酸、嘈雜、煩躁易怒、口乾、口苦等消失率以及慢性淺表性胃炎病理檢查活動性組織學分級復常率均高於對照組，與對照組比較，差異有顯著性意義。而兩組慢性淺表性胃炎病理檢查HP、慢性炎症組織學分級分級復常率比較，差異無顯著性意義。
上述結果提示治療組臨床症狀、體徵、胃鏡檢查的療效優於對照組。
3.多中心效應分析為消除不同醫院的中心效應混雜因素對兩組總療效比較的影響，通過SAS軟體進行Cochran-Mantel-Haenszel統計分析，對中心效應進行校正。治療胃潰瘍中心效應分析結果表明，QCMH＝6.7465，P＝0.0094，差異有顯著性意義。這於2家醫院數據合併後進行兩組療效比較的結果(P＝0.01)一致。治療慢性淺表性胃炎中心效應分析結果表明，QCMH＝11.3044，P＝0.0008，差異有顯著性意義。這於6家醫院數據合併後進行兩組療效比較的結果(P＝0.001)一致。結果提示本發明的藥物組合物III期臨床試驗治療胃潰瘍、慢性淺表性胃炎患者療效優於對照藥。
十四、結論隨機單盲對照試驗研究結果表明，本發明的藥物組合物治療胃脘痛(胃潰瘍、慢性淺表性胃炎)患者有較好的臨床療效，能明顯改善胃潰瘍、慢性淺表性胃炎患者的臨床症狀、體徵及胃鏡檢查結果，優於對照組。可用於肝胃不和、瘀熱阻絡所致胃脘痛(胃潰瘍、慢性淺表性胃炎)患者的治療。治療過程中未發現其對心、肝、腎功能及血液系統有明顯損害，臨床應用安全。
討論與結論本研究採用隨機單盲對照試驗方法進行臨床試驗，共收到病例報告表411份，其中合格受試者411例(有3例中途退出病例)。治療組310例(其中胃潰瘍108例，慢性淺表性胃炎202例)，對照組101例(其中胃潰瘍36例，慢性淺表性胃炎65例)；門診病人405例(治療組306例，對照組99例)，住院病人6例(治療組4例，對照組2例)；中醫辨證均為肝胃不和、瘀熱阻絡證。
可比性檢測表明，兩組年齡、性別、病程、胃脘疼痛性質、次數、時間、壓痛等臨床症狀、舌象、脈象比較，差異均無顯著性意義。兩組胃潰瘍患者治療前胃鏡檢查潰瘍個數、大小、潰瘍分期情況比較，差異均無顯著性意義。兩組慢性淺表性胃炎患者治療前病理診斷HP分級、活動性分級、慢性炎症分級情況比較，差異無顯著性意義。提示影響兩組預後的主要因素具有均衡性。
臨床症狀、體徵、胃鏡檢查療效比較臨床症狀、體徵、胃鏡檢查改善程度比較治療組治療後胃脘疼痛次數明顯減少、疼痛時間明顯縮短、胃脘疼痛程度明顯減輕，飲食不振、吞酸、煩躁易怒症狀明顯改善，胃潰瘍患者潰瘍大小及潰瘍數量明顯減少，慢性淺表性胃炎患者病理檢查HP組織學分級明顯減輕，與對照組比較，差異均有顯著性意義。兩組治療後胃脘壓痛、暖氣、嘈雜症狀改善及慢性淺表性胃炎病理檢查活動性、慢性炎症組織學分級改善程度比較，差異無顯著性意義。
臨床症狀、體徵、胃鏡檢查消失率比較治療組治療後潰瘍、胃脘疼痛、胃脘壓痛、飲食不振、暖氣、吞酸、嘈雜、煩躁易怒、口乾、口苦等消失率以及慢性淺表性胃炎病理檢查活動性組織學分級復常率均高於對照組，與對照組比較，差異有顯著性意義。而兩組慢性淺表性胃炎病理檢查HP、慢性炎症組織學分級分級復常率比較，差異無顯著性意義。
上述結果提示治療組臨床症狀、體徵、胃鏡檢查的療效優於對照組。
中心效應分析結果表明，儘管幾家醫院的臨床療效不盡一致，可能存在中心效應混雜因素的影響。為消除不同醫院的中心效應混雜因素對兩組總療效比較的影響，通過SAS軟體進行Cochran-Mantel-Haenszel統計分析，對中心效應進行校正。治療胃潰瘍中心效應分析結果表明，QCMH＝6.7465，P＝0.0094，差異有顯著性意義。這於2家醫院數據合併後進行兩組療效比較的結果(P＝0.01)一致。治療慢性淺表性胃炎中心效應分析結果表明，QCMH＝11.3044，P＝0.0008，差異有顯著性意義。這於6家醫院數據合併後進行兩組療效比較的結果(P＝0.001)一致。
上述中心效應分析結果提示本發明的藥物組合物III期臨床試驗治療胃潰瘍、慢性淺表性胃炎療效優於對照藥。
綜上所述，本研究411例隨機單盲對照試驗研究結果表明，本發明的藥物組合物治療胃脘痛(胃潰瘍、慢性淺表性胃炎)患者有較好的臨床療效，能明顯改善胃潰瘍、慢性淺表性胃炎患者的臨床症狀、體徵及胃鏡檢查結果，優於對照組。可用於肝胃不和、瘀熱阻絡所致胃脘痛(胃潰瘍、慢性淺表性胃炎)患者的治療。治療過程中未發現其對心、肝、腎功能及血液系統有明顯損害，臨床應用安全。
具體實施例方式
下面將描述本發明的幾個實施例，但本發明的內容完全不局限於此。
實施例1取柴胡柴胡5.4重量份、白芍5.4重量份、黃連3.6重量份、吳茱萸3.6重量份、香附7.2重量份、木香7.2重量份、川芎5.4重量份、大黃3.6重量份、延胡索10.8重量份、法落海14.4重量份、枳實9重量份、地黃9重量份、牡丹皮5.4重量份、薤白10.8重量份，所有原料藥共1008克。然後將香附、川芎、枳實、木香、牡丹皮，打碎，與吳茱萸一起，水蒸汽蒸餾提取揮髮油，而蒸餾後的藥液保留備用；揮髮油用β-環糊精包合；提取揮髮油後的藥渣與法落海、薤白、大黃、地黃一起，加水煎煮2次、濾過、合併濾液，與上述提揮髮油後的藥液合併，減壓濃縮，加乙醇使含醇量為70％，攪拌後靜置，濾過，濾液回收乙醇，並減壓濃縮，得濃縮藥液；取柴胡、黃連、白芍、延胡索粉碎，用70％乙醇加熱回流2次，第一次2小時，第二次1小時，濾過，合併提取液，回收乙醇，並減壓濃縮，與上述醇沉後濃縮藥液合併，減壓真空乾燥，得幹膏。幹膏粉碎成細粉，與上述揮髮油β-環糊精包合物及剩餘延胡索細粉混勻，用乙醇製成顆粒，乾燥，整粒，裝入膠囊，製成1000粒。
實施例2取柴胡柴胡5.4重量份、白芍5.4重量份、黃連3.6重量份、吳茱萸3.6重量份、香附7.2重量份、木香7.2重量份、川芎5.4重量份、大黃3.6重量份、延胡索10.8重量份、法落海14.4重量份、枳實9重量份、地黃9重量份、牡丹皮5.4重量份、薤白10.8重量份，所有原料藥共1008克。然後將香附、川芎、枳實、木香、牡丹皮，打碎，與吳茱萸一起，水蒸汽蒸餾提取揮髮油，而蒸餾後的藥液保留備用；揮髮油用β-環糊精包合；提取揮髮油後的藥渣與法落海、薤白、大黃、地黃一起，加水煎煮2次、濾過、合併濾液，與上述提揮髮油後的藥液合併，減壓濃縮，加乙醇使含醇量為70％，攪拌後靜置，濾過，濾液回收乙醇，並減壓濃縮，得濃縮藥液；取柴胡、黃連、白芍、延胡索粉碎，用70％乙醇加熱回流2次，第一次2小時，第二次1小時，濾過，合併提取液，回收乙醇，並減壓濃縮，與上述醇沉後濃縮藥液合併，減壓真空乾燥，得幹膏，幹膏粉碎成細粉，與上述揮髮油β-環糊精包合物及剩餘延胡索細粉、澱粉、硬脂酸鎂、羧甲基澱粉鈉混勻，用乙醇製成顆粒，軟材用14目尼龍篩制粒，乾燥20分鐘，整粒、總混20分鐘，壓成1000片，製成片劑。
實施例3取柴胡5.4重量份、白芍5.4重量份、黃連3.6重量份、吳茱萸3.6重量份、香附7.2重量份、木香7.2重量份、川芎5.4重量份、大黃3.6重量份、延胡索10.8重量份、法落海14.4重量份、枳實9重量份、地黃9重量份、牡丹皮5.4重量份、薤白10.8重量份，所有原料藥共1008克。然後將香附、川芎、枳實、木香、牡丹皮，打碎，與吳茱萸一起，水蒸汽蒸餾提取揮髮油，而蒸餾後的藥液保留備用；揮髮油用β-環糊精包合；提取揮髮油後的藥渣與法落海、薤白、大黃、地黃一起，加水煎煮2次、濾過、合併濾液，與上述提揮髮油後的藥液合併，減壓濃縮，加乙醇使含醇量為70％，攪拌後靜置，濾過，濾液回收乙醇，並減壓濃縮，得濃縮藥液；取柴胡、黃連、白芍、延胡索粉碎，用70％乙醇加熱回流2次，第一次2小時，第二次1小時，濾過，合併提取液，回收乙醇，並減壓濃縮，與上述醇沉後濃縮藥液合併，減壓真空乾燥，得幹膏。幹膏粉碎成細粉，與上述揮髮油β-環糊精包合物及剩餘延胡索細粉混勻，用乙醇製成顆粒，軟材用14目尼龍篩制粒，乾燥20分鐘，整粒、總混20分鐘，裝入鋁箔袋，250袋，製成顆粒劑。
實施例4取柴胡5.4重量份、白芍5.4重量份、黃連3.6重量份、吳茱萸3.6重量份、香附7.2重量份、木香7.2重量份、川芎5.4重量份、大黃3.6重量份、延胡索10.8重量份、法落海14.4重量份、枳實9重量份、地黃9重量份、牡丹皮5.4重量份、薤白10.8重量份，所有原料藥共1008克。然後將香附、川芎、枳實、木香、牡丹皮，打碎，與吳茱萸一起，水蒸汽蒸餾提取揮髮油，而蒸餾後的藥液保留備用；揮髮油用β-環糊精包合；提取揮髮油後的藥渣與法落海、薤白、大黃、地黃一起，加水煎煮2次、濾過、合併濾液，與上述提揮髮油後的藥液合併，減壓濃縮，加乙醇使含醇量為70％，攪拌後靜置，濾過，濾液回收乙醇，並減壓濃縮，得濃縮藥液；取柴胡、黃連、白芍、延胡索粉碎，用70％乙醇加熱回流2次，第一次2小時，第二次1小時，濾過，合併提取液，回收乙醇，並減壓濃縮，混合脂肪酸甘油酯熔化，溫度控制在50℃(範圍40-60℃)，加入粉碎後的提取物，循環攪拌40分鐘(範圍30-60分鐘)，水浴保溫約至45℃(40-50℃)，灌裝，溫度保持在37-39℃，冷凍成型。製成栓劑。
實施例5取柴胡5.4重量份、白芍5.4重量份、黃連3.6重量份、吳茱萸3.6重量份、香附7.2重量份、木香7.2重量份、川芎5.4重量份、大黃3.6重量份、延胡索10.8重量份、法落海14.4重量份、枳實9重量份、地黃9重量份、牡丹皮5.4重量份、薤白10.8重量份，所有原料藥共1008克。然後將香附、川芎、枳實、木香、牡丹皮，打碎，與吳茱萸一起，水蒸汽蒸餾提取揮髮油，而蒸餾後的藥液保留備用；揮髮油用β-環糊精包合；提取揮髮油後的藥渣與法落海、薤白、大黃、地黃一起，加水煎煮2次、濾過、合併濾液，與上述提揮髮油後的藥液合併，減壓濃縮，加乙醇使含醇量為70％，攪拌後靜置，濾過，濾液回收乙醇，並減壓濃縮，得濃縮藥液；取柴胡、黃連、白芍、延胡索粉碎，用70％乙醇加熱回流2次，第一次2小時，第二次1小時，濾過，合併提取液，回收乙醇，並減壓濃縮，與上述醇沉後濃縮藥液合併，減壓真空乾燥，得幹膏。幹膏粉碎成細粉，與上述揮髮油β-環糊精包合物及剩餘延胡索細粉混勻，與羧甲基纖維素鈉膠漿研勻，加檸檬香精混勻製成混懸液，即得口服液。
權利要求
1.一種治療胃痛的藥物組合物，其特徵在於其原料含有下列重量份的藥物柴胡4-27份、白芍4-24份、黃連2-18份、吳茱萸2-18份、香附6-36份、木香6-36份、川芎4-27份、大黃2-18份、延胡索9-54份、法落海13-72份、枳實8-45份、地黃8-45份、牡丹皮4-27份、薤白9-54份。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於其原料含有下列重量份的藥物柴胡4-6份、白芍4-6份、黃連2-5份、吳茱萸2-4份、香附6-8份、木香6-8份、川芎4-6份、大黃2-4份、延胡索9-11份、法落海13-15份、枳實8-10份、地黃8-10份、牡丹皮4-6份、薤白9-10份。
3.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於其其原料含有下列重量份的藥物柴胡5.4份、白芍5.4份、黃連3.6份、制吳茱萸3.6份、醋香附7.2份、木香7.2份、川芎5.4份、大黃3.6份、醋延胡索10.8份、法落海14.4份、麩炒枳實9份、地黃9份、牡丹皮5.4份、薤白10.8份。
4.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於所述原料含有理氣類中藥。
5.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於所述理氣類中藥是9-45重量份川楝子。
6.一種含有權利要求1-5所述的藥物組合物，其特徵在於含有藥學上可接受的載體。
7.根據權利要求1-6所述的藥物組合物，其特徵在於所述藥物組合物為注射劑、片劑、膠囊劑、丸劑、溶液、懸浮劑、乳劑。
8.權利要求1-7所述的藥物組合物在治療急性胃潰瘍、慢性胃潰瘍、藥物誘發的胃潰瘍及胃黏膜損傷、抑制胃排空功能和胃液分泌功能、舒肝和胃、理氣活血、清熱止痛，胃脘疼痛、胃潰瘍、慢性淺表性胃炎的藥物中的應用。
9.權利要求1-7所述的藥物組合物的製備方法，其特徵在於取香附、川芎、枳實、木香、牡丹皮，打碎，與吳茱萸一起，水蒸汽蒸餾提取揮髮油，而蒸餾後的藥液保留備用；揮髮油用β-環糊精包合；提取揮髮油後的藥渣與法落海、薤白、大黃、地黃一起，加水煎煮2-3次、濾過、合併濾液，與上述提揮髮油後的藥液合併，減壓濃縮，加乙醇使含醇量為60％-80％，攪拌後靜置，濾過，濾液回收乙醇，並減壓濃縮，得濃縮藥液；取柴胡、黃連、白芍、延胡索粉碎，用60％-80％乙醇加熱回流2次，第一次1.5-3小時，第二次0.5-1.5小時，濾過，合併提取液，回收乙醇，並減壓濃縮，與上述醇沉後濃縮藥液合併，減壓真空乾燥得幹膏；幹膏粉碎成細粉，與上述揮髮油β-環糊精包合物及剩餘延胡索細粉混勻，用乙醇製成顆粒，乾燥，整粒。
10.根據權利要求9所述的方法，其特徵在於所述方法是取香附、川芎、枳實、木香、牡丹皮，打碎，與吳茱萸一起，水蒸汽蒸餾提取揮髮油，而蒸餾後的藥液保留備用；揮髮油用β-環糊精包合；提取揮髮油後的藥渣與法落海、薤白、大黃、地黃一起，加相當生藥6.4倍量水，煎煮2次，第一次2小時，第二次1小時，濾過、合併濾液，與上述提揮髮油後的藥液合併，減壓濃縮至相對密度為1.05～1.10(50℃)，加乙醇使含醇量為70％，攪拌後靜置12小時，濾過，濾液回收乙醇，並減壓濃縮至相對密度為1.30～1.38(50℃)，得濃縮藥液；取柴胡、黃連、白芍、延胡索粉碎，用70％乙醇加熱回流2次，第一次2小時，第二次1小時，濾過，合併提取液，回收乙醇，並減壓濃縮至相對密度為1.30～1.38(50℃)，與上述醇沉後濃縮藥液合併，80℃以下減壓真空乾燥得幹膏；幹膏粉碎成細粉，與上述揮髮油β-環糊精包合物及剩餘延胡索細粉混勻，用乙醇製成顆粒，70℃以下乾燥，整粒。
全文摘要
本發明涉及一種治療胃痛的藥物組合物，它是以柴胡、白芍、黃連、吳茱萸、香附、木香、川芎、大黃、延胡索、法落海、枳實、地黃、牡丹皮、薤白為原料製成的。本發明的藥物組合物舒肝和胃、理氣活血、清熱止痛，用於肝胃不和，瘀熱阻絡所致的胃脘疼痛、噯氣、吞酸、嘈雜、飲食不振，燥煩易怒、口乾口苦等，以及胃潰瘍、慢性淺表性胃炎見上述證候者，可以抗炎、鎮痛、直接殺滅幽門螺旋桿菌、治癒率高、復發率低，具有廣泛的應用價值。
文檔編號A61P1/04GK1634503SQ20041009702
公開日2005年7月6日 申請日期2004年12月8日 優先權日2004年12月8日
發明者宋美如 申請人:北京華爾孚製藥公司