恩替卡韋口腔崩解片及其製備方法
2023-10-10 15:16:44
專利名稱：：恩替卡韋口腔崩解片及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及一種口服藥物製劑，特別涉及一種治療各種肝炎的恩替卡韋及其藥學上可接受的鹽的口腔崩解片及其製備方法，屬於醫藥
技術領域：
。
背景技術：
：乙型病毒性肝炎簡稱B肝，是由HBV引起，通過血液與體液傳播，具有慢性攜帶狀態的傳染病，臨床表現多樣化，包括急性、慢性、淤膽型和重症型肝炎。世界衛生組織估計全世界超過20億人被HBV感染，其中3.5億人為慢性HBV攜帶者，每年至少有120萬慢性HBV感染患者死於HBV相關疾病(肝硬化、肝癌)。我國人群中慢性B肝病毒攜帶者有1.2億，約佔世界慢性HBV攜帶者總數的1/3,其中慢性肝炎患者有3400萬，每年死於B肝相關疾病有27萬，其中肝癌有15萬之多，因此治療B肝刻不容緩。目前國際上公認有效的抗病毒藥物有幹擾素和核苷類似物。已經批准用於抗B肝病毒治療的藥物包括幹擾素、聚乙二醇幹擾素及核苷類似物，其中核苷類似物有拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋。從抑制病毒的速度和程度上來說，核苷類似物比幹擾素明顯要快而強，但需要長期服藥並存在一定的耐藥性問題；而幹擾素起效稍慢但一旦獲得療效則長久而持續，很少發生耐藥現象，療程固定，不需要長期用藥。幹擾素需要注射給藥，用藥不方便，且不良反應相對多一些，對於失代償期肝硬化(晚期肝硬化)患者不適用。恩替卡韋是一種2'-戊環脫氧尿嘌呤核苷類似物，具有極強的抗肝炎病毒能力。恩替卡韋化學命名為[Is-(la，3a，4e)]-2-amino-l，9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)_2-methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-onemonohyxdrate0分子式C12H15N503H20。分子量295.3。恩替卡韋具有較強的抗病毒能力，長期應用耐藥的發生率較低，是很有希望的核苷類抗病毒藥物，對肝細胞內cccDNA有直接抑制作用，可有效地治療慢性B型肝炎。口腔崩解片是一種在口腔內不需水即能崩解的片劑，服用時，將本品置於舌面，無須用水送服，本品將自行崩解並隨唾液吞咽入胃。因其在口腔中能快速崩解或溶解，因而目前對其命名較為混亂。其命名包括口腔片(orallydissolvingtablets);速溶片、口腔速溶片(fastdissolvingtablets);速溶齊鵬(fastdissolvingdosageform,fastdissolvingdrugform,FDDF);速崩片(rapidlydisintegraringtablets);速液化咀嚼片(quick-liquifyingchewabletablets)等。且進行新藥註冊中也有以速釋片、口腔速溶片、口腔崩解片等命名進行申報。為便於管理，國家藥物審評中心將在口腔中快速崩解(或溶解)的片劑，統一定義為"口腔崩解片(Orallydisintegratingtablets)"。恩替卡韋目前上市的劑型為普通片和口服液。目前尚無恩替卡韋口腔崩解片上市，而恩替卡韋口腔崩解片對肝炎患者來說，用藥更方便。口腔崩解片的製備技術主要分為兩大類凍幹法和壓片法。凍幹口腔崩解片是用可溶性輔料，用真空冷凍乾燥的方法製備的，所以它可以迅速在1-5秒鐘內崩解，比壓制口腔崩解片(30秒)要快的多，藥效更快，沒有沙礫感，口感較爽。國外目前主要採用的是凍幹法，這種技術目前在國內也已經有量子高科集團採用。但凍幹法生產成本較高，技術難度大，設備複雜。壓片法是用一些崩解性很好，但不溶解的輔料，通過普通壓片機壓製出來的，它的優點是，可以利用現有的口服固體製劑車間生產，技術難度小，投資少，工藝簡單，成本低，但質量較差。由於是用不溶性輔料，有沙硌感，輔料的味道也不爽口，所以它的口感較差。因此，尋找一種採用普通壓片設備和工藝製備的具有足夠的硬度而又能在口腔中快速崩解、口感好的口腔崩解片具有重要意義。以下中國專利文件公開了一些口腔崩解片的製備方法，CN1476826(申請號03149856.6)"口腔崩解片及其製備方法"，採用甘露醇、乳糖、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮等，用壓片法製備口腔崩解片，崩解時間小於20秒。CN1658838(申請號03813525.6)"口腔崩解片及其製備方法"，採用甘露醇、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉和潤滑劑，其中處方中微晶纖維素的用量在1018%之間，用壓片法製備口腔崩解片，體外崩解時間小於40秒。CN1613442(申請號200310108459.5)"—種有效掩味的口腔崩解片及製備方法"，採用樹脂或纖維素類輔料將主藥成分包裹，然後加入甘露醇、乳糖、微晶纖維素、低取代輕丙纖維素或交聯聚維酮等，用壓片法製備口腔崩解片，崩解時間小於45秒。CN1787811(申請號200480013099.3)"口腔崩解片"採用了矽化微晶纖維素作為崩解劑來製備口腔崩解片，崩解時間小於60秒。CN100353933(申請號00120107.7)製備快速溶化口服藥物製劑，主要採用矽酸鈣、崩解劑、分配劑和黏合劑來製備。上述方法均可以用來製備恩替卡韋口腔崩解片。但是，用於獲得口腔崩解片的所有上述方法或多或少地存在如下的缺點-處方中均採用了微晶纖維素或低取代羥丙基纖維素，纖維素類輔料的應用導致其崩解後在口腔中產生不適感。
發明內容本發明針對現有技術的不足，提供一種恩替卡韋口腔崩解片及其製備方法。本發明在處方中無微晶纖維素、低取代羥丙纖維素的口腔崩解片，採用普通的壓制設備及簡單工藝製備恩替卡韋口腔崩解片。本發明的技術方案如下恩替卡韋口腔崩解片，以重量百分比計，組份如下恩替卡韋0.251%噴霧乾燥甘露醇8090%交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚維酮14°/。羧甲澱粉鈉26%微粉矽膠0.52%硬脂酸鎂0.52%甜味劑02%矯味劑02%。上述的噴霧乾燥甘露醇為填充劑，交聯羧甲纖維素鈉或交聯聚維酮與羧甲澱粉鈉同為崩解劑，微粉矽膠為助流劑，硬脂酸鎂為潤滑劑。所述的噴霧乾燥甘露醇具有適宜填充劑的理想的物理化學性質，其流動性好、可壓縮性高，其甜味能力約為蔗糖的50%，由於負溶解熱而具有最佳的感官性質，口感清爽。通過長期創造性研究，本發明確定了恩替卡韋口腔崩解片包含8090%重量的噴霧乾燥甘露醇可以獲得出人意料的優良效果，口感和崩解時間都十分理想。所述的崩解劑的選擇對於口腔崩解片至關重要。在上述中國專利文件CN1658838(03813525.6)中，其選擇的崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉，同時選用了微晶纖維素以降低崩解時間，由於其為不溶性纖維素類，用量為片重總重量的1018%重量，因此或多或少會影響其口感。在中國專利文件CN1476826(申請號03149856.6)中，其選擇的崩解劑為一定比例的微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、交聯聚維酮組成的混合崩解劑，經過實驗，我們發現，選擇微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、交聯聚維酮聯用作為崩解劑，可增加崩解速度，但是口感較差，有沙礫感。如果選擇單一崩解劑，如交聯聚維酮或交聯羧甲纖維素鈉，恩替卡韋口腔崩解片的崩解時間較二者聯用崩解時間長，超過60秒。因此，本發明選擇的崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉或交聯聚維酮與羧甲澱粉鈉雙組分按特定比例的組合，缺一不可，同時實現了口感好、崩解時間短。所述的交聯羧甲纖維素鈉或交聯聚維酮在恩替卡韋口腔崩解片中的比例為片劑總重量的14%，優選地為24%。更多量的交聯羧甲纖維素鈉或交聯聚維酮對該處方的口感有消極影響並且不會提高崩解速率。所述的羧甲澱粉鈉在恩替卡韋口腔崩解片中的比例為片劑總重量的26%，優選地為35%。較少量的羧甲澱粉鈉不能提供理想的崩解速度，而更多量的羧甲澱粉鈉則對其口感產生不利影響。本發明恩替卡韋口腔崩解片優選的為細粉直接壓片或細粉滾壓制粒後壓片，為增加其流動性，處方中必須加入一定量的助流劑，優選的助流劑為微粉矽膠，其比例應為片劑總重量的0.52%重量。為防止壓片過程中粘衝，順利出片，必須加入潤滑劑。優選的潤滑劑為硬脂酸鎂，其比例應為片劑總重量的0.52%重量。本發明的片劑還可以包含甜味/矯味成分，甜味劑可選擇阿司帕坦、糖精鈉或甜菊糖等；矯味劑可選擇薄荷油或水果香精等；各成分比例應為片劑總重量的02%重量。綜上，本發明最為優選的技術方案如下恩替卡韋口腔崩解片，以重量百分比計，組份如下恩替卡韋0.250.8%噴霧乾燥甘露醇8090%交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚維酮24%羧甲澱粉鈉35%微粉矽膠0.52%硬脂酸鎂0.52%阿司帕坦或糖精鈉或甜菊糖01%薄荷油或水果香精01%。該恩替卡韋口腔崩解片具有足夠的硬度，可以滿足生產、包裝、儲運的要求，同時又具有良好的口感及較短的崩解時間。上述恩替卡韋口腔崩解片的製備方法如下-將恩替卡韋、噴霧乾燥甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉或交聯聚維酮、羧甲澱粉鈉、微粉矽膠、硬脂酸鎂按比例混合，也可適當加入甜味劑、矯味劑；混合均勻，將細粉直接壓片或滾壓制粒後壓片，即得恩替卡韋口腔崩解片。本發明製備的恩替卡韋口腔崩解片，單片重70-200mg，硬度4-7kg，脆碎度0.1-0.5%，崩解時間少於30秒。本發明選用優良的填充劑、特別組合的崩解劑和其他特定的輔料，並採用恰當而簡單的製劑工藝製成的恩替卡韋口腔崩解片，雙面凹形圓片或雙面凸形圓片或平面圓片均可，在片劑入口後能夠迅速崩解，其崩解時間為5-25秒，且口感好，無沙礫感和不適感。具體實施例方式以下實施例僅用於進一步說明本發明，但不限制本發明。實施例中所用的噴霧乾燥甘露醇是法國羅蓋特公司的產品，商品號為PEARLITOL8SD。所用的交聯羧甲纖維素鈉是商品號Ac-Di-Sol，是美國FMC公司的產品。所用的交聯聚維酮，商品號polyplasdoneXL-10，是國際特品公司產品。所用的羧甲澱粉鈉，商品號DST，是臺灣永日化學公司的產品。實施例中試驗方法及測試儀器如下A、硬度測定儀器YD-1片劑硬度測試儀(天津國銘醫藥設備有限公司)取恩替卡韋口腔崩解片IO片(n=10)，分別用YD-1片劑硬度測試儀測片劑硬度，取平均值。B、崩解時限測定，採用靜態崩解法。取恩替卡韋口腔崩解片l片，置10ml試管(試管內徑為13mm)中，試管內盛有2ml水，水溫為37。C，片劑應在1分鐘內崩解、分散在水中。倒出過篩，每次用水2ml、分兩次衝洗試管和篩網，能全部通過孔徑小於710um的篩網。按上述方法檢査6片(n=6)，應符合規定。C、口腔內崩解時限及口感IO名健康志願者，採用安慰劑進行口腔內崩解試驗。測定口腔內崩解時限及口感。D、脆碎度測定，按照中國藥典2005年版附錄XG片劑脆碎度檢査法進行試驗。實施例l:恩替卡韋口腔崩解片的組成如下tableseeoriginaldocumentpage6取處方量恩替卡韋與各輔料混合均勻後，壓成直徑為6mm圓形平面片。試驗結果A、硬度測定(YD-1片劑硬度測試儀)結果平均值5.5土1.5Kg(n=10)B、崩解時限測定結果515秒(n=6)。C、口腔內崩解時限及口感。IO名健康志願者，測定結果15秒內崩解，無沙礫感和不適感，微甜。實施例2:恩替卡韋口腔崩解片的組成如下tableseeoriginaldocumentpage7將各原料混合均勻後，壓成直徑7mm的圓形雙面凸形片。硬度平均值5.5土1.5Kg(n=10);崩解時限測定結果515秒(n=6)脆碎度小於O.5%;溶出度10分鐘溶出95%以上(n二6)。含量均勻度符合規定。實施例3:恩替卡韋口腔崩解片的組成如下tableseeoriginaldocumentpage7將原料各組分混合均勻後，滾壓制粒，壓成直徑8mm的圓形雙面凹形片。硬度平均值5.5士1.5Kg(n=10):崩解時限測定結果1525秒(n=6)脆碎度小於O.5%;溶出度10分鐘溶出95%以上(n二6)。含量均勻度符合規定。實施例4:恩替卡韋口腔崩解片的組成如下tableseeoriginaldocumentpage7tableseeoriginaldocumentpage8將原料各組分混合均勻後，滾壓制粒，壓成直徑9mm的圓形雙面凹形片。硬度平均值5.5土1.5Kg(n=10);崩解時限測定結果1525秒(n=6)脆碎度小於O.5%;溶出度10分鐘溶出95%以上(n=6)。含量均勻度符合規定。實施例5:恩替卡韋口腔崩解片的組成如下tableseeoriginaldocumentpage8將原料各組分混合均勻後，滾壓制粒，壓成直徑9mm的圓形雙面凹形片。硬度平均值5.5土1.5Kg(n=10);崩解時限測定結果1525秒(n=6)脆碎度小於O.5%;溶出度10分鐘溶出95%以上(n=6)。含量均勻度符合規定。實施例6:恩替卡韋口腔崩解片的組成如下tableseeoriginaldocumentpage8tableseeoriginaldocumentpage9將原料各組分混合均勻後，滾壓制粒，壓成直徑9mm的圓形雙面凹形片。硬度平均值5.5士1.5Kg(n=10);崩解時限測定結果1525秒(n=6);脆碎度小於O.5%;溶出度10分鐘溶出95%以上(n=6)。含量均勻度符合規定。實施例7:恩替卡韋口腔崩解片的組成如下tableseeoriginaldocumentpage9將原料各組分混合均勻後，滾壓制粒，壓成直徑9mm的圓形雙面凹形片。硬度平均值5.5土1.5Kg(n=10);崩解時限測定結果1525秒(n=6);脆碎度小於0.5%;溶出度10分鐘溶出95%以上(n=6)。含量均勻度符合規定。權利要求1.一種恩替卡韋口腔崩解片劑，其特徵在於，按重量百分比組分如下恩替卡韋0.25～1％噴霧乾燥甘露醇80～90％交聯羧甲纖維素鈉或交聯聚維酮1～4％羧甲澱粉鈉2～6％微粉矽膠0.5～2％硬脂酸鎂0.5～2％甜味劑0～2％矯味劑0～2％。2.如權利要求1所述的恩替卡韋口腔崩解片，其特徵在於，交聯羧甲纖維素鈉或交聯聚維酮的重量百分比為24%。3.如權利要求1所述的恩替卡韋口腔崩解片，其特徵在於，羧甲澱粉鈉的重量百分比為35%。4.權利要求1所述恩替卡韋口腔崩解片的製備方法，步驟如下將恩替卡韋、噴霧乾燥甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉或交聯聚維酮、羧甲澱粉鈉、微粉矽膠、硬脂酸鎂按比例混合，加入甜味劑、矯味劑，混合均勻，將細粉直接壓片或滾壓制粒後壓片，即得恩替卡韋口腔崩解片。全文摘要本發明涉及一種治療肝炎的恩替卡韋口腔崩解片及其製備方法，屬於醫藥
技術領域：
。各成分按重量百分比為恩替卡韋0.25～1％，噴霧乾燥甘露醇80～90％，交聯羧甲纖維素鈉或交聯聚維酮1～4％，羧甲澱粉鈉2～6％，微粉矽膠0.5～2％，硬脂酸鎂0.5～2％，甜味劑0～2％，矯味劑0～2％。將原料混合均勻，將細粉直接壓片或滾壓制粒後壓片。該恩替卡韋口腔崩解片具有足夠的硬度，可以滿足生產、包裝、儲運的要求，同時又具有良好的口感及較短的崩解時間。文檔編號A61K9/20GK101627972SQ200810138349公開日2010年1月20日申請日期2008年7月18日優先權日2008年7月18日發明者張明會,穎李,楊清敏,王晶翼申請人:齊魯製藥有限公司