異硫氰基官能化的金屬配合物的製備方法

2023-10-10 16:21:29 4

專利名稱：異硫氰基官能化的金屬配合物的製備方法
技術領域：
本發明涉及製備異硫氰基官能化的金屬配合物的新方法。所形成的配合物是雙官能化合物，可用作多種治療和/或診斷劑。
眾所周知，官能化螯合劑，或雙官能配位體能和具有癌細胞或腫瘤細胞抗原決定基和抗原特性的抗體共價結合。這種抗體/螯合劑軛合物的放射性核素配位體在治療和/或診斷應用中被用作將放射性核素傳遞到癌或腫瘤細胞去的手段。例如，見Meares等，Anal，Biochem.，14268-78(1984);和Krejcarek等，Biochem，andBiophys，Res.Comm.77581-585(1977)。
本發明涉及製備異硫氰基官能化金屬配合物的方法。在這些配合物中可以，並且優先使用放射性核素。
異硫氰基官能化的配位體在文獻中已有報導，並被用於放射性同位素與抗體的共軛結合。例如，見Gansow等，Inorg.Chem.25，2772-81(1986);Meares等，AnalyticalBiochem.，142，68-78(1984);USP4，454，106。
現有技術中製備這種配合物的方法包括用放射性核素處理抗體/螯合劑軛合物以形成配合物，然後純化該配合物。這種方法的主要缺點是為了與抗體/螯合劑軛合物快速螯合，放射性核素(鑭系或過渡金屬元素)必須處於動力學不穩定態。
對抗體標記來說，另一個與使用不穩定放射性核素有關的缺點是某些替代的不穩定痕量元素(它們是非放射性的)常常混入螯合劑。由於被傳送到目標位置的放射性核素的量較少，這種非活性痕量金屬的競爭減小了抗體/螯合物配合物的生物功能。
Mikolar等，歐洲公開申請EP139，675說明了異硫氰酸酯官能化的螯合劑的製備，接著這些螯合劑與生物有機分子，如半抗原，抗原和抗體共軛結合。這些配合物可用與異硫氰酸酯官能化的配位體螯合製備。
與此相反，本發明的是關於製備異氰酸酯的新方法，該方法包括使氨基官能化螯合物與二氯硫化碳反應。本發明涉及在金屬與配位體螯合之後在配位體上生成異硫氰基官能團的方法。在配合物形成以後再在配位體上生成異硫氰基部分是重要的，其理由有以下幾點(1)當形成配合物需要加熱或非常極端的PH值時，如與銠或鑭的大環化合物形成配合物，本方法避免了螯合過程中異硫氰酸酯官能度的破壞;(2)當在配位體中有伯胺或仲胺存在時，由於有付反應，要在螯合作用前形成異硫氰酸酯官能化的配位體是不可能的;(3)由於儘可能在反應的初期階段形成配合物，減少了不需要的金屬配位作用，這樣就提高了最終產物的純度;(4)由於在引入異硫氰酸酯之前生成配合物，簡化了配合物的純化，如用離子交換色譜純化，並且減少了純化過程中帶來的異硫氰酸酯水解的不利因素。
令人驚訝的是，本發明的方法提供了一種用氨基官能化螯合物的二氯硫化碳作用製備異硫氰酸酯的方法，該方法速度快、產率高，並提供低金屬汙染的產品。由於本發明方法在螯合作用之前整個所要求的於配位體上的反應只有幾個，因而減少了不希望有的金屬汙染的數量。
有利的配位體通常是許多不同金屬的強螯合劑，這些金屬可存在於用來存貯或轉移配位體的試劑和容器中。儘管有多種類型的氨基官能化螯合物可以使用，但由氨基羧酸螯合劑、氨基膦酸螯合劑或多氮雜螯合劑的配位體形成的螯合物特別優先選用。
本方法中能使用的配位體類別之一是氨基羧酸螯合劑，某些能使用的氨基羧酸螯合劑的實例在下面表1中給出並命名如下ⅠA是對氨基苄基乙二胺四乙酸，其製備在USP4，622，420和J.Med.Chem.17(4)，1304(1974)中給出;
ⅠB是對氨基苄基羥乙基乙二胺三乙酸，其製備在USP4，622，420中給出;
ⅠC是對氨基苄基二亞乙基三胺五乙酸，其製備在USP4，622，420和4，647，447中給出;
ⅠD是N′-對氨基苄基二亞乙基三胺-N，N，N″，N″-四乙酸，其製備在J.RadioanalyticalChem.57(12)，553(1980)中給出;
ⅠE是6-(對氨基苄基)-1，4，8，11-四氮雜環十四烷-1，4，8，11-四乙酸，其製備在AnalyticalBiochem.148，249-253(1985)中給出;
ⅠF是1-〔2-(4-氨基苯基)乙基〕-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-4，7，10-三乙酸，其製備在沙烏地阿拉伯專利3277A(1989年10月10日公布)中給出;
ⅠG是α-〔2-(4-氨基苯基)乙基〕-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸，其製備在沙烏地阿拉伯專利3277A(1989年10月10日公布)中給出;
ⅠH是1-(5-氨基-2-甲氧基苄基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-4，7，10-三乙酸，其製備在沙烏地阿拉伯專利3277A(1989年10月10日公布)中給出;
ⅠI是1-(5-氨基-2-羥基苄基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-4，7，10-三乙酸，其製備在沙烏地阿拉伯專利3277A(1989年10月10日公布)中給出;
ⅠJ是2-〔(2-｛〔雙(羧甲基)〕氨基｝乙基)-(羧甲基)氨基〕-2-〔5-氨基-2-(羧甲氧基)苯基〕乙酸，其製備在下面給出;
ⅠK是2〔(2-｛〔雙(羧甲基)〕氨基｝乙基)-(羧甲基)氨基〕-2-(5-氨基-2-羥基苯基)乙酸，其製備在下面給出;
ⅠL是2，6-雙｛〔(2-｛〔雙(羧甲基)〕氨基｝乙基)(羧甲基)〕氨基甲基｝-4-(氨基)苯酚，其製備在下面給出;
ⅠM是α-(4-氨基苯基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸，其製備在沙烏地阿拉伯專利3277A(1989年10月10日公布)中給出;
ⅠN是α-(4-氨基苯基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸，其製備在沙烏地阿拉伯專利3277A(1989年10月10日公布)中給出;
IO是α-(4-氨基苯基)乙基〕-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1-(R，S)乙酸-4，7，10-三-(R-甲基乙酸)，其製備在沙烏地阿拉伯專利3277A(1989年10月10日公布)中給出。
上述實例ⅠJ、ⅠK和ⅠL的化合物可用現有技術中熟知的方法製備，例如，參見螯合劑和金屬螯合物(Chelating Agents and Metal Chelates)Dwyer Mellor，Academic Press(1964)，第7章，也可參見胺基酸的合成和利用(Synthetic Production and Utilization of Amino Acids)，(由Kameko等出版)，John Willey Sons(1974)中胺基酸的製備方法。例如，用相應於實例ⅠJ，但有一個乙醯胺基代替氨基的化合物，使乙醯胺基在水中用NaOH水解，可給出化合物實例ⅠJ。要製備相應於實例ⅠK的化合物，將5-氨基-2-羥基苯基化合物與適當的直鏈或支鏈的胺或聚烯胺和醛或醛的前體在苛性的和適當的溶劑中，於20℃或更低的溫度下等當量進行反應，接著加熱並分離所需產物，然後使所得到的產物與乙醇腈在苛性條件下，pH為9或更高，在20℃或更低的溫度下反應，接著在水中用HCl水解氰基，給出產物實例ⅠK。要得到實例ⅠL化合物，用相應於實例ⅠN，但以乙醯胺基代替氨基的化合物，使乙醯胺基在加熱條件下，在D2O中用DCl水解，得到產物實例ⅠL。
上述各階段的反應條件和試劑如下，當溫度為「20℃或更低」時，通常是用冰水浴完成的，「加熱」或者是指在回流條件或是在高於室溫的條件下進行;優選的「苛性」是氫氧化鈉，但任何可保持理想的pH，對反應中形成的產物沒有相反影響的適宜的鹼是可以接受的。「適當的溶劑」是惰性的，對反應物有溶解性，這些溶劑的實例是水，和醇，如甲醇。目的產物可用常規方法，如從溶劑，如丙酮中沉澱。
在此方法中可能使用的其它幾組配位體之一是氨基膦酸螯合劑，某些可能的氨基膦酸螯合劑的實例在下面表Ⅱ中給出，並命名如下ⅡA是對氨基苄基乙二胺四亞甲基膦酸，其製備在下文給出;
ⅡB是6-(對氨基苄基)-1，4，8，11-四氮雜環十四烷-1，4，8，11-四亞甲基膦酸，其製備在下文給出;
ⅡC是1-〔2-(4-氨基苯基)乙基〕-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-4，7，10-三亞甲基膦酸，其製備在下文給出。
氨基膦酸可用數種已知的合成技術製備。其中特別重要的是在胺上至少有一個易反應的氫的化合物與羰基化合物(醛或酮)以及膦酸或其衍生物反應。〔參見Moeoritzer和Irani的方法，J.Org.Chem.，31，1603(1966)〕。使對-硝基苄基乙二胺與甲醛和膦酸反應可轉化成對一硝基苄基乙二胺四亞甲基膦酸，還原硝基會生成對一氨基苄基乙二胺基四亞甲基膦酸。
在本發明的方法中可使用的另一組適宜的配位體是多氮雜螯合劑。某些多氮雜螯合劑的實例在表Ⅲ中給出，並命名如下ⅢA是3-〔(4-氨基苯基)甲基〕1，5，8，12-四氮雜環十四烷，其製備在歐洲公開申請296，522中給出，1988年12月28日公布;
ⅢB是6-〔(4-氨基苯基)甲基〕-1，4，8，11-四氮雜十一烷，其製備在歐洲公開申請296，522中給出，1988年12月28日公布;
ⅢC是1，4，7，10-四氮雜-1-〔(4-氨基苯基)甲基〕環十二烷，其製備在歐洲公開申請296，522中給出，1988年12月28日公布;以及ⅢD是6-(3-氨基丙基)-1，4，7，11-四氮雜十一烷，其製備在歐洲公開申請296，522中給出，1988年12月28日公布。
將過量的二氯硫化碳加入混合物中，過量使用的數量取決於起始氨基官能化螯合物的濃度。為保證胺能快速、完全的轉化成異硫氰酸酯，螯合物的濃度越低，二氯硫化碳過量越多。例如，若螯合物濃度是10-3M，二氯硫化碳與螯合劑之比為5-20∶1;若螯合物濃度是10-8M，則二氯硫化碳與螯合劑之比就要比上述比例高几千倍(即105∶1)。過量的二氯硫化碳可用常規技術，如蒸發、色譜法或萃取法去除。
該方法在極性溶劑中進行，特別是在水或配合物在其中為可溶性的極性有機溶劑中，例如乙醇、乙腈、二甲基甲醯胺、四氫呋喃或二噁烷。溶劑混合物，如水和非活性溶劑的混合物是特別優選的，例如，水/乙腈、水/二甲基甲醯胺、水/氯仿、水/四氫呋喃、水/二氯甲烷、水/乙醇、水/二噁烷和水/丁醇。溶劑可以是單相或兩相體系，但希望配合物可在其中溶解。
反應的pH可由2到10，優選的是6-8，配合物的pH穩定性會限制實施的pH值範圍。某些配合物，如鑭的乙二胺四乙酸螯合物在pH為2時不太穩定。添加鹼可使pH保持在所需範圍之內，或者也可使用常用的緩衝劑。
用過量二氯硫化碳進行反應時，反應時間很快，在室溫(15-25℃)下通常用5-10分鐘完成反應，也可使用較高或較低的溫度(如0°-50℃)，但室溫是優選的。儘管可以採用較高或較低的壓力，但還是採用常壓，壓力不是本發明方法的主要特徵。
本方法的產率至少為50%(以重量計)。
雖然任何金屬都可用來與氨基官能化螯合劑配合，不論它們是否是放射性的，但是，所形成的配合物應該具有較好的穩定性，這樣，這些配合物就不易離解。穩定常數為105的配合物是適宜的。由於最終產物用作治療和/或診斷藥物，放射性核素是優選的，特別優選的放射性同位素是釤(Sm-153)、鈥(Ho-166)、鐿(Yb-175)、鑥(Lu-177)、釓(Gd-159)、釔(Y-90)、銠(Rh-105)、銦(In-111)和鎝(Tc-99m)。
起始原料製備所用的某些化學品可由各種來源買到，如二氯硫化碳來自AldrichChemicals。
本方法的許多起始原料的製備可在文獻中找到。按照M.W.Brechbiel等，Inorg.Chem.25，2772-2781(1986)的方法製備1-(4-氨基苯基)二亞乙基三胺五乙酸。
α-(4-氨基苄基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸釤(Ⅲ)配合物、α-(4-氨基苄基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸釔配合物和1-〔2-(4-氨基苄基)乙基〕-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-4，7，10三乙酸的製備在沙烏地阿拉伯專利3277A中說明(1989年10月10日公布)。
放射性核素可用幾種方法生產。在核反應堆中用中子轟擊核素得到放射性核素，如Sm-152+中子→Sm-153+γ得到核素的另一種方法是用直線加速器或回旋加速器中產生的粒子轟擊核素。還有一種方法是由裂變產物的混合物中分離放射性核素。本發明中所採用的得到核素的方法不是本發明的關鍵。
本發明方法已被用來製備放射性藥物的有價值的合成前體。〔參見沙烏地阿拉伯專利3277A，1989年10月10日公布，以及歐洲公開申請296，522，1988年12月28日公布。〕除另外給定的以外，在下面的實施例中使用了下述術語和條件。
術語BA-2，3，2-tet是指6-〔(4-氨基苯基)甲基〕-1，4，8，11-四氮雜十一烷;
BITC-2，3，2-tet是指6-〔(4-異硫氰基苯基)甲基〕-1，4，8，11-四氮雜十一烷;
HEPES是指N-2-羥乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸;以及TLC是指薄層色譜法。
一般實驗質譜圖用VGZAB-MS高分辨質譜儀(用氙作快速原子轟擊，使用3∶1的二硫蘇糖醇∶二硫赤蘚糖醇)得到。
報導的Rf值使用了溶劑體系和可購買到的，正相，矽膠TLC板(GHLF 250μm，AnaltekTMInC.)。
分析和樣品分離採用下述HPLC體系系統I由LKB 2150泵、2152控制器，一臺紫外(UV)檢測器-LKB2238UV線，一臺BertholdTMLB 506 A HPLC放射性檢測器(International Berthold Group產品)和一臺GilsonTM餾分收集器201-202(GilsonTMInternational，Middleton，WI)構成。
除另有說明者外所有的百分數均為重量百分數。
釤-153由密蘇裡大學(哥倫比亞，MO)的Reserarch反應堆生產，以釤在0.1N鹽酸(HCl)中濃度為0.2-0.3mmol的溶液提供。
本發明將用下面的實施例進一步闡明，而這些實施例僅僅是作為本發明應用的範例。
本發明的方法實施例1〔105Rh(BITC-2，3，2-tet)Cl2〕+的製備將2ml〔105Rh(BA-2，3，2-tet)Cl2〕+(近似於5mci/ml，1×-4M)與0.002ml二氯硫化碳混合，使〔105Rh(BA-2，3，2-tet)Cl2〕+轉化成活性的〔105Rh(BITC-2，3，2-tet)Cl2〕+衍生物，反應在室溫下進行15分鐘。使溶液通過-Hamilton PRP-1 Chrompak分離產物，用2ml乙腈把〔105Rh(BITC-2，3，2-tet)Cl2〕+洗出。用陽離子交換和反相色譜法將其與已知標準品比較進行鑑定，用這種方法產率為50-85%之間。
實施例2〔Rh(BITC-2，3，2-tet)Cl2〕+的製備把〔Rh(BA-2，3，2-tet)Cl2〕+(10mg)溶於5ml pH7的磷酸鹽緩衝溶液(0.3M)，0.5ml乙腈和1g氯化鈉的混合物中，將反應混合物在室溫下(大約22℃)攪拌並加入10μl二氯硫化碳。15分鐘後將霧狀混合物離心。黃色固體用乙腈洗滌並離心。把乙腈溶液在減壓下汽提，生成3.1mg〔Rh(BITC-2，3，2-tet)Cl2〕+;離心分離後的水相混合物加入先用飽和氯化鈉，再用水洗滌的Chrom-Prep.柱，並用乙腈洗出。然後將乙腈餾分減壓濃縮得到5.6g目的產物，總產率為80%。
實施例3〔105Rh(BITC-2，3，2-tet)Cl2〕+製備將10μl新配製的二氯硫化碳溶液(10μl二氯硫化碳溶在5ml90%乙腈中)加入400μl〔105Rh(BA-2，3，2-tet)Cl2〕+於90%乙腈的溶液中，將溶液立即混合，使其在室溫(約22℃)下靜置20分鐘，然後把反應混合物放在加熱塊(大約37℃)上。溶劑以及來反應的二氯硫化碳在緩慢的氮氣流下蒸發1小時，無水〔105Rh(BITC-2，3，2-tet)Cl2〕+可脫去全部未反應二氯硫化碳，產率大於95%。
實施例4α-(4-異硫氰基苄基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸釤(Ⅲ)配合物的製備把少量樣品，7mg(10.8μ mol)α-(4-氨基苄基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸釤(Ⅲ)配合物溶解於400μl水中，加入過量的二氯硫化碳(50μl)，接著再加入400μl CHCl3，在劇烈攪拌下的兩相反應進行30分鐘。在此時間結束時，用500μl CHCl3萃取水層4次，然後將水層冰凍乾燥給出定量產率的目的標題化合物。
UV指出該化合物在272和282nm有二條譜帶;TLC，矽膠，用75∶25的CH3CN∶H2O(V/V)展開，給出Rf＝0.38;起始原料的Rf＝0.19;IR(KBr壓片)指出-SCN的振動在2100cm-1;快速原子轟擊質譜〔M+H〕+＝687。
實施例5α-(4-異硫氰基苄基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸鈉鹽，釔(Ⅲ)配合物的製備把α-(4-氨基苄基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸釔配合物的少量樣品(10mg，17μmol)溶於400μl水，在此溶液中加入64μl二氯硫化碳(500μmol)和400μl CHCl3，並將得到的混合物劇烈攪拌40分鐘。在此期間，幾次少量添加固體NaHCO3，以保持pH大約為8。反應結束時，分離水層並用1ml CHCl3萃取4次，冷凍乾燥，標題產物用TLC和UV光譜鑑定。
實施例6α-〔2-(4-異硫氰基苯基)乙基-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸釤-153配合物的製備在由150μl153Sm在0.1N HCl的溶液(大約4.6mci)製得的α-〔2-(4-氨基苯基)-乙基〕-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸，釤-153配合物的溶液中加入2μl HEPES緩衝溶液(0.5M，pH8.9)、2μl二氯硫化碳和200μl氯仿。將混合物劇烈的渦流攪拌2或3次，每次數秒鐘。棄去氯仿層，收集主要含有目的產物的水層並進一步純化。以用系統I，HPLC，GF-250柱進行的153Sm活性測定為基礎計算，α-〔2-(4-異硫氰基苯基)乙基〕-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸，釤-153配合物的產率大約為85-90%。為了純化，將水層通過Sep-PakTMC-18柱，並用水中含90%乙腈的溶劑洗出。充去前面的300μl洗出物，在後面的900μl中洗脫出的SCN-衍生物用HPLC，GF-250柱鑑定。153Sm放射活性的回收率一般大於90%。然後在Speed VacTM濃縮器上用1.5-2小時的時間蒸出大部分溶劑。
實施例7α-(4-異硫氰基苯基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸釤-153配合物的製備在由220μl0.1N HCl中的153Sm溶液中製備的α-(4-氨基苯基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸釤-153配合物溶液中加入2μl HEPES緩衝溶液(0.5M，pH8.9)、2μl二氯硫化碳和200μl氯仿。將其劇烈的渦流攪拌2或3次，每次數秒鐘。棄去氯仿層，收集主要含有目的產物的水層並純化。以用HPLC系統I測得的153Sm放射活性為基礎，由HPLC，GF-250柱分析，α-(4-異硫氰基苯基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸釤-153配合物的產率通常大於90%。為了純化，將水層通過Sep-PakTMC-18柱，並用水中含90%乙腈的溶劑洗脫。棄去前面的300μl洗出物，在後面的1200μl中洗出目的產物，回收率86-93%。然後，用Speed VacTM濃縮器在大約2小時的時間內蒸除大部分溶劑。
對本專業技術人員來說，由本說明書或這裡所公開的本發明的實踐考慮，本發明的其它實施方案是很明顯的。這就是說本說明書和實施例僅作為範例，本發明的真正範圍和要點由權利要求書說明。
權利要求
1.製備異硫氰酸酯化合物的方法，該方法包括使氨基官能化的螯合物與二氯硫化碳反應。
2.按照權利要求1的方法，其中有極性溶劑或溶劑混合物。
3.按照權利要求2的方法，其中溶劑混合物為水與乙醇、丁醇、乙腈、二甲基甲醯胺、二氯甲烷、四氫呋喃、氯仿或二噁烷。
4.按照權利要求2的方法，其中極性溶劑是水、乙醇、乙腈、二甲基甲醯胺、四氫呋喃或二噁烷。
5.按照權利要求1的方法，其中反應的pH為由2至10。
6.按照權利要求1的方法，其中溫度為0-50℃。
7.按照權利要求1的方法，其中氨基官能化螯合物是氨基羧酸螯合劑與金屬的螯合物。
8.按照權利要求7的方法，其中的氨基羧酸螯合劑是下述的任意一種對氨基苄基乙二胺四乙酸;對氨基苄基羥乙基乙二胺三乙酸;對氨基苄基二亞乙基三胺五乙酸;N′-對氨基苄基二亞乙基三胺-N，N，N″-N″-四乙酸;6-(對氨基苄基)-1，4，8，11-四氮雜環十四烷-1，4，8，11-四乙酸;1-〔2-(4-氨基苯基)乙基〕-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-4，7，10-三乙酸;α-〔2-(4-氨基苯基)乙基〕-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸;1-(5-氨基-2-甲氧基苄基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-4，7，10-三乙酸;1-(5-氨基-2-羥基苄基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-4，7，10-三乙酸;2-〔(2-｛〔雙(羧甲基)〕氨基｝乙基)-(羧甲基)氨基〕-2-〔5-氨基-2-(羧甲氧基)苯基〕乙酸;2-〔(2-｛〔雙(羧甲基)〕氨基｝乙基-(羧甲基)氨基〕2-(5-氨基-2-羥基苯基)乙酸;2，6-雙｛〔(2-｛〔雙(羧甲基)〕氨基｝乙基)(羧甲基〕氨基-甲基｝-4-(氨基)酚;α-(4-氨基苯基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸;α-(4-氨基苯基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7-三乙酸;或α-〔2-(4-氨基苯基)乙基〕-1，4，7，10-四氮雜雜環十二烷-1-(R，S)-乙酸-4，7，10-三(R-甲基乙酸)。
9.按照權利要求1的方法，其中氨基官能化螯合物是氨基膦酸螯合劑與金屬的螯合物。
10.按照權利要求9的方法，其中氨基膦酸螯合劑是下述的任何一種對氨基苄基乙二胺四亞甲基膦酸;6-(對氨基苄基)-1，4，8，11-四氮雜環十四烷-1，4，8，11-四亞甲基膦酸;或1-〔2-(4-氨基苯基)乙基〕-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-4，7，10-三乙酸。
11.按照權利要求1的方法，其中氨基官能化螯合劑是多氮雜螯合劑與金屬的螯合物。
12.按照權利要求11的方法，其中多氮雜螯合劑是下述的任何一種3-〔(4-氨基苯基)甲基〕-1，5，8，12-四氮雜環十四烷;6-〔(4-氨基苯基)甲基〕-1，4，8，11-四氮雜十一烷;1，4，7，10-四氮雜-1-〔(4-氨基苯基)甲基〕環十二烷;或6-(3-氨基丙基)-1，4，7，11-四氮雜十一烷。
13.按照權利要求7、9或11的方法，其中的金屬是釤、鈥、鐿、鑥、釓、釔、銠、銦或鎝。
14.按照權利要求1製備〔105Rh(BITC-2，3，2-tet)Cl2〕+的方法，該方法包括使〔105Rh(BA-2，3，2-tet)Cl2〕+在水中，於室溫下與二氯硫化碳反應。
15.按照權利要求1製備〔105Rh(BITC-2，3，2-tet)Cl2〕+的方法，該方法包括使〔105Rh(BA-2，3，2-tet)Cl2〕+在水/乙腈中，於室溫下與二氯硫化碳反應。
16.按照權利要求1製備〔105Rh(BITC-2，3，2-tet)Cl2〕+的方法，該方法包括使〔105Rh(BA-2，3，2-tet)Cl2〕+在水/乙腈中，於室溫下與二氯硫化碳反應，並用蒸發和氮氣流去除溶劑。
17.按照權利要求1製備α-(4-異硫氰基苄基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸釤(Ⅲ)配合物的方法，該方法包括使α-(4-氨基苄基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸釤(Ⅲ)配合物與二氯硫化碳於水/氯仿中，在室溫下進行反應。
18.按照權利要求1製備α-(4-異硫氰基苄基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸鈉鹽，釔(Ⅲ)配合物的方法，該方法包括使α-(4-氨基苄基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸釔配合物與二氯硫化碳在室溫下，於水/氯仿中進行反應。
19.按照權利要求1製備α-〔2-(4-異硫氰基苯基)-乙基〕-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸釤-153配合物的方法，該方法包括使α-〔2-(4-氨基苯基)-乙基〕-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸釤-153配合物與二氯硫化碳在室溫下，於水/氯仿中進行反應。
20.按照權利要求1製備α-〔4-異硫氰基苯基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸釤-153配合物的方法，該方法包括使α-(4-氨基苯基)-1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸釤-153配合物與二氯硫化碳在室溫下，於水/氯仿中進行反應。
全文摘要
本發明是關於使氨基官能化螯合物與二氯硫化碳反應製備異硫氰酸酯官能化螯合物的新方法。
文檔編號A61K51/00GK1044461SQ89109820
公開日1990年8月8日 申請日期1989年12月22日 優先權日1988年12月23日
發明者麥可·J·法齊奧, 道格拉斯·K·波洛克, 尼古拉斯·J·科泰特 申請人:唐化學原料公司