治療腦血栓的藥物組合物的製作方法

2023-10-18 08:12:09

專利名稱：治療腦血栓的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及治療腦血栓的藥物組合物及其治療方法。更具體的說是涉及以異碳前列環素(Isocarbacyclin)為有效成分治療腦血栓的藥物組合物及治療方法。
背景技術：
前列環素是生物體內主要在動脈血管內壁產生的局部激素，由於其強力的生理活性例如抑制血小板凝聚活性、血管擴張活性等，它是調節生物體機能的重要因子，目前正在嗜試的藥物形式直接供給此物質(P.J.LewisJ.O.Grady′Clinical Pharmacology ofProstacyclin′Raven Press，N.Y.1981)。
可是天然的前列環素由於在分子內含有非常容易加水分解的烯醇醚鍵，所以在中性或酸性條件下容易失活，作為醫藥品其化學性質是不穩定的。因此，不能認為是合適的化合物。為此，目前國內外對於與天然前列環素具有同樣生理活性並且化學性質穩定的合成前列環素衍生物進行了銳意的研究(參照R.C.Nickolson等、MedicinalResearch Reviews，5卷、1頁、1985年)。發現其中前列環素的6和9位上的氧原子用亞甲基(-CH＝基)取代，並將5，6位的雙鍵變換成單鍵所得的衍生物異碳前列環素，其化學性質是非常穩定，而且在生理活性上也與天然前列環素相當。並探討將其應用在醫藥品方面。
另一方面，近年來已提出了為了使其穩定化，將前列環素類製成脂肪製劑，如含有PGE1和PGA1的脂肪乳劑，用於血管擴張作用、抑制血小板凝聚及降壓作用方面的目的[參照特開昭58-222014號公報、特開昭59-141518號公報及Ann.Rheum.Diseases，41，263(1982)；J.Pharm.Pharmaco 1.)35，398(1983)]。也有人建議此方法用於抗癌劑以增加其對靶器官作用的選擇性。(參照特開昭59-122423號公報)。可是由於前列環素化學性質不穩定，將其製備成脂肪乳劑是困難的。因此，人們一直在努力試圖將上述的異碳前列環素製備成脂肪乳化劑，並且目前已開發了具有連續作用性和靶效應，且效果增加的穩定製劑(特開昭61-289034號公報)。
於是從天然前列環素的藥理作用研究出了適應於腦栓塞的治療方法(參照Hsuc.Y.等、Stroke 18卷、352頁、1987年)。可是其作用很不理想，而且有付作用。因此，水島等人為了克服上述的缺點，將上述的異碳前列環素類製成脂肪乳化劑給予患有腦栓塞症、但在慢性階段症狀相對穩定的患者(參照Prosta glendins，40卷，155頁)。
發明的公開本發明的目的在於提供治療腦血栓的藥物組合物。
本發明的另一目的在於提供對處於急性期(即症狀是急性的和不穩定的時期)的腦血栓治療特別有效的藥物組合物。
本發明的再一目的在於提供含有特定結構的異碳前列環素、安全性好且是脂肪乳劑形式的治療腦血栓的藥物組合物。
本發明的進一步目的在於提供使用本發明的藥物組合物治療腦血栓的方法。
本發明的其他目的及優點從以下的說明將顯而易見。
按照本發明的上述目的及優點是通過治療腦血栓的藥物組合物來完成的，所述藥物組合物是一種乳化液，其特徵是每1ml組合物中含有式(1)表示的異碳環前列腺素0.2～1000μg，每1ml組合物中含有0.05～0.5g植物油，每1g植物油含有0.01～0.5g磷脂，和水。
本發明所使用的異碳前列環素如式(1)所示 其中R1是氫原子或具有1～10個碳原子的烷基；R2是任意取代的具有1～13個碳原子的烷基、任意取代的具有2～13個碳原子的鏈烯基或鏈炔基、或任意取代的具有3～10個碳原子的環烷基。
上式(1)中，R1是氫原子或具有1～10個碳原子的烷基。1～10個碳原子的烷基可以是直鏈或支鏈的。這些烷基的實例是如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基、正辛基、正癸基。其優選的是1～6個碳原子的烷基、特別優選的是1～4個碳原子的烷基。其中的R1優選的是氫原子、甲基，特別優選的是甲基。
式(1)中，R2是任意取代的有1～13個碳原子的烷基、任意取代的有2～13個碳原子的鏈烯基或鏈炔基、或任意取代的有3～10個碳原子的環烷基。
作為R2的任意取代的有1～13個碳原子的烷基、或任意取代的有2～13個碳原子的鏈烯基或鏈炔基，可以是所定義的任何1種，優選的R2為-CH2CH2R21或-CH2CH(CH3)R22。其中的R21、R22是任意取代的有1～10個碳原子的烷基或任意取代的有2～10個碳原子的鏈烯基或鏈炔基。
關於R21、R22的未取代C1～C10烷基，可以舉出如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基-4-基、3-甲基丁基-4-基、4-甲基丁基-4-基、正-己基、2-甲基戊基-5-基、3-甲基戊基-5-基、4-甲基戊基-5-基、5-甲基戊基-5-基、正庚基、2-甲基己基-6-基、3-甲基己基-6-基、4-甲基己基-6-基、5-甲基己基-6-基、6-甲基己基-6-基等。
另外，關於R21、R22的未取代的C2～C10的鏈烯基，可舉出如1-甲基乙烯基、乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1-庚烯基、丙烯基、甲基丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基、2-庚烯基、1-戊烯-2-基、3-甲基-1-丁烯-1-基、 3-甲基-1-庚烯-1-基、4-甲基-1-戊烯-1-基、3-甲基-1-己烯-1-基、4-甲基-1-己烯-1-基、3-甲基-1-基、5-甲基-1-庚烯-1-基、3，3-二甲基-1-庚烯-1-基、2-戊烯-3-基、3-甲基-2-丁烯基、4-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-己烯基、5-甲基-2-庚烯基、4，4-二甲基-2-己烯基、1-丁烯-4-基、2-甲基-1-丁烯-4-基、3-甲基-1-丁烯-4-基、2-戊烯-4-基、3-己烯基、3-庚烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、1-戊烯-5-基、4-甲基-戊烯-5-基、4，4-二甲基-戊烯-5-基、3-甲基-戊烯-5-基、2-甲基-戊烯-5-基、2-己烯-6-基、2-甲基-2-己烯-6-基、5-甲基-2-己烯-6-基、5，5-二甲基-2-己烯-6-基、4-乙基-3-己烯基、4-甲基-3-己烯基、2-甲基-2-戊烯基、2-甲基-3-己烯基、5-甲基-3-己烯基、2-甲基-3-庚烯基、6-甲基-3-庚烯基、2，5-二甲基-2-己烯-6-基、2-甲基-2-庚烯-6-基、2，6-二甲基-2-庚烯-6-基、3-庚烯-7-基、3-甲基-庚烯-7-基、3-乙基-庚烯-7-基、5-甲基-庚烯-7-基、6-甲基-庚烯-7-基、6，6-二甲基-庚烯-7-基等。
進而，關於R21、R22的未取代的C2～C10鏈炔基可舉出如，乙炔基、1-丙炔-3-基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、3-甲基-丁炔基、3，3-二甲基-丁炔基、3-甲基-戊炔基、3，3-二甲基-戊炔基、3-乙基-戊炔基、4-甲基-戊炔基、4，4-二甲基-戊炔基、3-甲基-己炔基、3，3-二甲基-己炔基、5-甲基-己炔基、5，5-二甲基-己炔基、3-甲基-庚炔基、3，3-二甲基-庚炔基、5-甲基-庚炔基、5-乙基-庚炔基、5，5-二甲基-庚炔基、1-丙炔-3-基、1-丁炔-3-基、2-戊炔-3-基、2-丁炔-1-基、2-戊炔-1-基、4-甲基-2-戊炔-1-基、4，4-二甲基-2-戊炔-1-基、2-己炔-1-基、4-甲基-2-己炔-1-基、4-乙基-2-己炔-1-基、4，4-二甲基-2-己炔-1-基、2-庚炔-1-基、3-辛炔-2-基、4-甲基-2-庚炔-1-基、4，4-二甲基-2-庚炔-1-基、5，5-二甲基-2-庚炔-1-基、5-乙基-2-庚炔-1-基、3-庚炔-2-基、1-丁炔-4-基、1-戊炔-4-基、3-甲基-1-丁炔-4-基、2-戊炔-5-基、3-己炔-1-基、5-甲基-3-己炔-1-基、2-甲基-3-己炔-1-基、5，5-二甲基-3-己炔-1-基、2，2-二甲基-3-己炔-1-基、3-庚炔-1-基、4-辛炔-2-基、2-甲基-4-辛炔-2-基、2，2-二甲基-3-庚炔-1-基、2-甲基-3-庚炔-1-基、5-甲基-3-庚炔-1-基、2-己炔-5-基、5-乙基-3-庚炔-1-基、6-甲基-3-庚炔-1-基、6，6-二甲基-3-庚炔-1-基、1-庚炔-5-基、1-己炔-5-基、4-甲基-1-戊炔-5-基、4，4-二甲基-1-戊炔-5-基、3-甲基-1-戊炔-5-基、3，3-二甲基-1-戊炔-5-基、2-己炔-6-基、2-庚炔-6-基、5-甲基-2-己炔-6-基、5，5-二甲基-2-己炔-6-基、4-甲基-2-己炔-6-基、4，4-二甲基-2-己炔-6-基、3-庚炔-7-基、3-辛炔-7-基、6-甲基-3-庚炔-7-基、6，6-二甲基-3-庚炔-7-基、5-甲基-3-庚炔-7-基、2-甲基-3-庚炔-7-基、2，2-二甲基-3-庚炔-7-基、1-己炔-6-基、1-庚炔-6-基、6-甲基-1-庚炔-6-基、5-甲基-1-己炔-6-基、5，5-二甲基-1-己炔-6-基、4-甲基-1-己炔-6-基、3-甲基-1-己炔-6-基、3，3-二甲基-1-己炔-6-基、2-庚炔-7-基、2-辛炔-7-基、7-甲基-2-辛炔-7-基、5，5-二甲基-2-庚炔-7-基、4-甲基-2-庚炔-7-基、4，4-二甲基-2-庚炔-7-基、1-庚炔-7-基、1-辛炔-7-基、7-甲基-1-辛炔-7-基、5-甲基-1-庚炔-7-基、4-甲基-1-庚炔-7-基、3-甲基-1-庚炔-7-基、3，3-二甲基-1-庚炔-7-基、4，4-二甲基-1-庚炔-7-基等。
作為R21、R22的取代基包括滷素，如氟、氯、等；低級烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。用滷原子取代的具體例子是氟以三氟甲基形式取代。
對於R21和R22，優選的是C1～C5直鏈或支鏈的烷基。作為C1～C5烷基可以舉出，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基等。其中，R21或R22優選的是C3～C5的烷基，更優選的是正丙基、正丁基，特別優選的是正丁基。特別是R21為正丙基、R22為正丁基時為最好。
進而，關於R2是任意取代的3～10個碳原子的環烷基，可舉出如環戊基、環己基等，其中優選的是C3～C8環烷基，特別優選的是C4～C7環烷基。這些環烷基的取代基包括可以舉出有1～6個碳原子的低級烷基如甲基、乙基、丙基和己基等；滷素如氟和氯；低級烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等；滷代低級烷基如三氟甲基等。
這些基中，特別優選的R2是正戊基、2-甲基環己基和環戊基等。另外，優選R1是甲基和而R2是正戊基的組合形式。
上述的式[1]的異碳前列環素的具體例子如下
(1)9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(2)20-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(3)19，20-二去甲-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(4)20-去甲-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(5)19-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(6)18-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(7)20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(8)20-異丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(9)20-甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(10)19-甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(11)18-甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(12)20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(13)22-甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(14)21-甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(15)20-甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(16)19-甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(17)18-甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(18)20-去甲-18-亞甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α) α-前列腺素I1(19)20-去甲-18，19-二去氫-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(20)18，19-二去氫-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前前腺素I1(21)18，19-二去氫-20-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(22)18，19-二去氫-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(23)18，19-二去氫-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(24)18，19-二去氫-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(25)18-亞甲基-20-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(26)18，19-二去氫-20，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(27)18，19-二去氫-20-甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(28)18，19-二去氫-20-異丙基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(29)18，19-二去氫-20-甲基-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(30)18，19-二去氫-20-(1-甲基丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(31)18，19-二去氫-20-甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(32)18，19-二去氫-20，20-二甲基-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(33)19，20-二去氫-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前前腺素I1(34)19，20-二去氫-20-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(35)19，20-二去氫-19-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(36)19，20-二去氫-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(37)19，20-二去氫-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(38)19，20-二去氫-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(39)19，20-二去氫-18，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(40)19，20-二去氫-20-(1-甲基丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(41)19，20-二去氫-20-異丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(42)19，20-二去氫-20-(2-甲基丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(43)19，20-二去氫-20-(1，1-二甲基丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(44)20-亞甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(45)20-甲基-20-亞甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(46)19-甲基-20-亞甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(47)20-亞乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(48)20-亞丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(49)20-亞丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(50)20-(1-乙基亞丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(51)20-(1-甲基亞丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(52)20-(1-甲基亞乙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(53)19-甲基-20-亞丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(54)20-(2-甲基亞丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(55)19-甲基-20-亞丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(56)20-(3-甲基亞丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(57)19，19-二甲基-20-亞甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(58)20-乙烯基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(59)19-甲基-20-乙烯基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(60)19，19-二甲基-20-乙烯基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(61)20-甲基-20-乙烯基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(62)20-(1-甲基乙烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(63)20-(1-丙烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(64)20-(2-甲基-1-丙烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(65)19-甲基-20-(1-丙烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(66)19，19-二甲基-20-(1-丙烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(67)19-甲基-20-(2-甲基-1-丙烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(68)18-甲基-20-(2-甲基-1-丙烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(69)18，18-二甲基-20-(2-甲基-1-丙烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(70)20-(1-丁烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(71)20-(2-甲基-1-丁烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(72)20-(2-乙基-1-丁烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(73)20-甲基-20-丁烯基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(74)19-甲基-20-丁烯基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(75)19，19-二甲基-20-丁烯基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(76)20-去甲-18，19-四去氫-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(77)18，19-四去氫-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前前腺素I1(78)18，19-四去氫-20-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(79)18，19-四去氫-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(80)18，19-四去氫-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(81)18，19-四去氫-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(82)18，19-四去氫-20，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(83)18，19-四去氫-20，20，20-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(84)18，19-四去氫-20-甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(85)18，19-四去氫-20，20-二甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(86)18，19-四去氫-20，20-二乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(87)18，19-四去氫-20-異丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(88)18，19-四去氫-20-叔丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(89)18，19-四去氫-20-甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(90)18，19-四去氫-20，20-二甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(91)18，19-四去氫-20-(2-甲基丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(92)18，19-四去氫-20-(2，2-二甲基丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(93)18，19-四去氫-20-甲基-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(94)18，19-四去氫-20，20-二甲基-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(95)18，19-四去氫-20-(二甲基丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(96)18，19-四去氫-20-(2-乙基丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(97)18，19-四去氫-20-(2，2-二甲基丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(98)19，20-四去氫-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(99)19，20-四去氫-18-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(100)19，20-四去氫-18，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(101)19，20-四去氫-20-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(102)19，20-四去氫-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(103)19，20-四去氫-20-異丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(104)19，20-四去氫-20-叔丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(105)19，20-四去氫-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(106)19，20-四去氫-20-(1-甲基丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(107)19，20-四去氫-20-(1-乙基丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(108)19，20-四去氫-20-(1，1-二甲基丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(109)19，20-四去氫-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(110)19，20-四去氫-18-二甲基-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(111)19，20-四去氫-20-(1-甲基丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(112)19，20-四去氫-20-(1，1-二甲基丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(113)19，20-四去氫-20-(2，2-二甲基丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(114)19，20-四去氫-20-(2-乙基丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(115)19，20-四去氫-18-甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(116)20-次甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(117)20-次甲基-18-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(118)20-次甲基-20-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(119)20-次乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(120)20-次丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(121)20-(2-甲基次丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(122)20-次丙基-19-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(123)20-(2，2-二甲基次丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(124)20-次丙基-19，19-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(125)20-次丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(126)20-次丁基-18-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(127)20-次丁基-18，18-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(128)20-次丁基-18，18-二乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(129)20-次丁基-19，19-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(130)20-次丁基-19-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(131)20-(2-甲基次丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(132)20-(2-乙基次丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(133)20-(3-甲基次丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(134)20-(3，3-二甲基次丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(135)20-(3，3-二乙基次丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(136)20-乙炔基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(137)20-乙炔基-18-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(138)20-乙炔基-19-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(139)20-乙炔基-19，19-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(140)20-乙炔基-20-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(141)20-乙炔基-20，20-二乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(142)20-(1-丙炔基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(143)20-(1-丙炔基)-18-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(144)20-(1-丙炔基)-19-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(145)20-(1-丙炔基)-19，19-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(146)20-(1-丙炔基)-20-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(147)20-(1-丙炔基)-20，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(148)20-(1-丁炔基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(149)20-(1-丁炔基)-18-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(150)20-(1-丁炔基)-19-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(151)20-(1-丁炔基)-19，19-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(152)20-(1-丁炔基)-20-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(153)20-(3-甲基-1-丁炔基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(154)20-(3，3-二甲基-1-丁炔基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(155)20-(2-丁炔基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(156)20-(2-丙炔基)-18-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(157)20-(2-丙炔基)-18，18-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(158)20-(2-丙炔基)-19-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(159)20-(2-丙炔基)-19，19-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(160)20-(2-丙炔基)-20-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(161)20-(1-甲基-2-丙炔基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(162)20-(1，1-二甲基-2-丙炔基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(163)20-(2-丁炔基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(164)20-(2-丁炔基)-18-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(165)20-(2-丁炔基)-18，18-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(166)20-(2-丁炔基)-19，19-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(167)20-(2-丁炔基)-20，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(168)20-(1-甲基-2-丁炔基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(169)20-(1，1-二甲基-2-丁炔基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(170)20-(3-丁炔基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(171)20-(3-丁炔基)-18-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(172)20-(3-丁炔基)-18，18-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(173)20-(3-丁炔基)-20-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(174)20-(1-甲基-3-丁炔基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(175)20-(2-甲基-3-丁炔基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(176)20-(2，2-二甲基-3-丁炔基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(177)20-(1，1-二甲基-3-丁炔基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(178)(1)～(177)的甲酯(179)(1)～(177)的乙酯(180)(1)～(177)的丁酯(181)(1)～(177)的鈉鹽(182)(1)～(177)的鉀鹽(183)(1)～(177)的銨鹽用於本發明的異碳前列環素的其他優選的具體實例如下(201)7-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(202)17(R)，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(203)17(S)，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(204)20-去甲-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(205)17，19-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(206)17，18-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(207)17-甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(208)17-甲基-20-異丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(209)17，20-二甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(210)I7，19-二甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(211)17，18-二甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(212)17-甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(213)17，22-二甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(214)17，21-二甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(215)7，20-二甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(216)17，19-二甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(217)17，18-二甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(218)20-去甲-17-甲基-18-亞甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(219)20-去甲-18，19-二去氫-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(220)18，19-二去氫-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(221)18，19-二去氫-17，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(222)18，19-二去氫-20-乙基-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(223)18，19-二去氫-20-丙基-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(224)18，19-二去氫-20-丁基-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(225)18-亞甲基-17，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(226)18，19-二去氫-17，20，20-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(227)18，19-二去氫-17，20-二甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(228)18，19-二去氫-20-異丙基-17-甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(229)18，19-二去氫-17，20-二甲基-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(230)18，19-二去氫-17-甲基-20-(1-甲基丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(231)18，19-二去氫-17，20-二甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(232)18，19-二去氫-17，20，20-三甲基-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(233)19，20-二去氫-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(234)19，20-二去氫-17，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(235)19，20-二去氫-17，19-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(236)19，20-二去氫-17-甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(237)19，20-二去氫-17-甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(238)19，20-二去氫-17-甲基-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(239)19，20-二去氫-17，18，20-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(240)19，20-二去氫-17-甲基-20-(1-甲基丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(241)19，20-二去氫-17-甲基-20-異丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(242)19，20-二去氫-17-甲基-20-(2-甲基丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(243)19，20-二去氫-17-甲基-20-(1，1-二甲基丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(244)17-甲基-20-亞甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(245)17，20-二甲基-20-亞甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(246)17，19-二甲基-20-亞甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(247)17-甲基-20-亞乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(248)17-甲基-20-亞丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(249)17-甲基-20-亞丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(250)17-甲基-20-(1-乙基亞丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(251)17-甲基-20-(1-甲基亞丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(252)17-甲基-20-(1-甲基亞乙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(253)17，19-二甲基-20-亞丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(254)17-甲基-20-(2-甲基亞丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(255)17，19-二甲基-20-亞丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(256)17-甲基-20-(3-甲基亞丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(257)17，19，19-三甲基-20-亞甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(258)17-甲基-20-乙烯基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(259)17，19-甲基-20-乙烯基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(260)17，19，19-三甲基-20-乙烯基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(261)17，20-二甲基-20-乙烯基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(262)17-甲基-20-(1-甲基乙烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(263)17-甲基-20-(1-丙烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(264)17-甲基-20-(2-甲基-1-丙烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(265)17，19-二甲基-20-(1-丙烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(266)17，19，19-三甲基-20-(1-丙烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(267)17，19-二甲基-20-(2-甲基-1-丙烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(268)17，18-甲基-20-(2-甲基-1-丙烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(269)17，18，18-三甲基-20-(2-甲基-1-丙烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(270)17-甲基-20-(1-丁烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(271)17-甲基-20-(2-甲基-1-丁烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(272)17-甲基-20-(2-乙基-1-丁烯基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(273)17，20-二甲基-20-丁烯基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(274)17，19-二甲基-20-丁烯基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(275)17，19，19-三甲基-20-丁烯基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(276)20-去甲-18，19-四去氫-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(277)18，19-四去氫-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(278)18，19-四去氫-17，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(279)18，19-四去氫-17-甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(280)18，19-四去氫-17-甲基-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(281)18，19-四去氫-17-甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(282)18，19-四去氫-17，20，20-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素11(283)18，19-四去氫-17，20，20，20-四甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(284)18，19-四去氫-17，20-二甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(285)18，19-四去氫-17，20，20-三甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(286)18，19-四去氫-17-甲基-20，20-二乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(287)18，19-四去氫-17-甲基-20-異丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(288)18，19-四去氫-17-甲基-20-叔丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(289)18，19-四去氫-17，20-二甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(290)18，19-四去氫-17，20，20-三甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(291)18，19-四去氫-17-甲基-20-(2-甲基丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(292)18，19-四去氫-17-甲基-20-(2，2-二甲基丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(293)18，19-四去氫-17，20-二甲基-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(294)18，19-四去氫-17，20，20-三甲基-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(295)18，19-四去氫-17-甲基-20-(2-甲基丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(296)18，19-四去氫-17-甲基-20-(2-乙基丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(297)18，19-四去氫-17-甲基-20-(2，2-二甲基丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(298)19，20-四去氫-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(299)19，20-四去氫-17，18-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(300)19，20-四去氫-17，18，20-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(301)19，20-四去氫-17，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(302)19，20-四去氫-17-甲基-20-乙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(303)19，20-四去氫-17-甲基-20-異丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(304)19，20-四去氫-17-甲基-20-叔丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(305)19，20-四去氫-17-甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(306)19，20-四去氫-17-甲基-20-(1-甲基丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(307)19，20-四去氫-17-甲基-20-(1-乙基丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(308)19，20-四去氫-17-甲基-20-(1，1-二甲基丙基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(309)19，20-四去氫-17-甲基-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(310)19，20-四去氫-17，18-二甲基-20-丁基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(311)19，20-四去氫-17-甲基-20-(1-甲基丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(312)19，20-四去氫-17-甲基-20-(1，1-二甲基丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(313)19，20-四去氫-17-甲基-20-(2，2-二甲基丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(314)19，20-四去氫-17-甲基-20-(2-乙基丁基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(315)19，20-四去氫-17，18-二甲基-20-丙基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(316)20-次甲基-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(317)20-次甲基-17，18-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(318)20-次甲基-17，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(319)20-次甲基-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(320)20-次丙基-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(321)20-(2-甲基次丙基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(322)20-次丙基-17，19-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(323)20-(2，2-二甲基次丙基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(324)20-次丙基-17，19，19-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(325)20-次丁基-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(326)20-次丁基-17，18-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(327)20-次丁基-17，18，18-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(328)20-次丁基-17，18，19-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(329)20-次丁基-17，19，19-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(330)20-次丁基-17，19-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(331)20-(2-甲基次丁基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(332)20-(2-乙基次丁基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(333)20-(3-甲基次丁基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(334)20-(3，3-二甲基次丁基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(335)20-(3，3-二乙基次丁基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(336)20-乙炔基-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(337)20-乙炔基-17，18-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(338)20-乙炔基-17，19-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(339)20-乙炔基-17，19，19-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(340)20-乙炔基-17，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(341)20-乙炔基-17，20，20-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(342)20-(1-丙炔基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(343)20-(1-丙炔基)-17，18-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(344)20-(1-丙炔基)-17，19-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(345)20-(1-丙炔基)-17，19，19-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(346)20-(1-丙炔基)-17，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(347)20-(1-丙炔基)-17，20，20-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(348)20-(1-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(349)20-(1-丁炔基)-17，18-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(350)20-(1-丁炔基)-17，19-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(351)20-(1-丁炔基)-17，19，19-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(352)20-(1-丁炔基)-17，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(353)20-(3-甲基-1-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(354)20-(3，3-二甲基-1-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(355)20-(2-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(356)20-(2-丙炔基)-17，18-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(357)20-(2-丙炔基)-17，18，18-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(358)20-(2-丙炔基)-17，19-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(359)20-(2-丙炔基)-17，19，19-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(360)20-(2-丙炔基)-17，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(361)20-(1-甲基-丙炔基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(362)20-(1，1-二甲基-2-丙炔基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(363)20-(2-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(364)20-(2-丁炔基)-17，18-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(365)20-(2-丁炔基)-17，18，18-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(366)20-(2-丁炔基)-17，19，19-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(367)20-(2-丁炔基)-17，20，20-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(368)20-(1-甲基-2-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(369)20-(1，1-二甲基-2-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(370)20-(3-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(371)20-(3-丁炔基)-17，18-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(372)20-(3-丁炔基)-17，18，18-三甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(373)20-(3-丁炔基)-17，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(374)20-(1-甲基-3-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(375)20-(2-甲基-3-丁炔基)-17-甲基-19(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(376)20-(2，2-二甲基-3-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(377)20-(1，1-二甲基-3-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(378) (201)～(377)的甲酯(379) (201)～(377)的乙酯(380) (201)～(377)的丁酯(381) (201)～(377)的鈉鹽(382) (201)～(377)的鉀鹽(383) (201)～(377)的銨鹽(384) (201)～(383)的17位甲基用乙基取代的那些化合物。
用於本發明的異碳前列環素的其他優選的具體實例如下(401)16，17，18，19，20-五去甲-15-環戊基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(402)16，17，18，19，20-五去甲-15-環己基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(403)17-乙氧基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(404)16，17，18，19，20-五去甲-15-(2-氯環戊基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(405)16，17，18，19，20-五去甲-15-(3-三氟甲基環己基)-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1
(406) (401)～(405)的甲酯(407) (401)～(405)的叔丁酯上述式(1)表示的異碳前列環素類化合物，用公知的方法可以容易地製備。其製備方法詳細記載在如特開昭59-210044號及61-197518號公報和「有機合成化學」50卷143頁(1992年)上。
本發明提供的治療腦血栓的藥物組合物，含有作為活性成分的式(1)的異碳前列環素，其含量範圍為0.2～1000μg/ml。此外，每1ml的本發明組合物還含有0.05～0.5g的植物油及適量的水，而每1g植物油中含有0.01～0.5g的磷脂。優選的是每1g植物油中含有0.05～0.3g磷脂。
大豆油是高純度的精製的大豆油，最好是將精製大豆油用水蒸氣蒸餾法進一步精製而得的高純度的精製大豆油(純度作為三甘油酯、二甘油酯及一甘油酯至少含有99.9％)。
磷脂是卵黃卵磷脂、大豆卵磷脂等精製磷脂，可用通常方法即，有機溶劑分離法進行製備。也就是，將粗卵黃磷脂溶解在冷的正己烷-丙酮中，攪拌下慢慢加入丙酮，過濾回收不溶物，再一次重複此操作後，蒸出溶劑就可以得到精製磷脂。其主要成分是由磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺組成的。作為其他的磷脂也可舉出磷脂醯肌醇、磷脂醯絲氨酸、鞘磷脂等。
在本發明的藥物組合物中，根據需要可進一步添加乳化輔助劑、穩定劑、高分子等滲透劑、滲透壓調節劑、pH調節劑等。
作為乳化輔助劑是在每1ml組合物中含有0.03g以下的碳數為6～22、優選12～20的脂肪酸或其生理上可接受的鹽。此碳數6～22的脂肪酸，只要是醫藥上可允許的，任何一種脂肪酸都可以。脂肪酸可以是直鏈的或支鏈的。優選的是直鏈的硬脂酸、油酸、亞油酸、棕櫚酸、亞油精酸、十四烷酸等。作為這些酸鹽可舉出生理上可接受的鹽，例如鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽、鈣鹽等鹼土金屬鹽等。
作為穩定劑是在每1ml組合物中含有0.005g或以下量，優選0.001g或以下量的膽固醇類或0.001g或以下量的磷脂酸等。
膽固醇或磷脂酸只要是醫藥上可使用的就可以。
高分子等滲透劑可以舉出對於1重量份的異碳前列環素類，添加0.1～5重量份、優選0.5～1重量份的清蛋白、糊精、乙烯聚合物、非離子表面活性劑、明膠和羥乙基澱粉等。
作為精蛋白、乙烯基聚合物、非離子表面活性劑優選的是以下物質，即作為清蛋白，鑑於有抗原性使用人體清蛋白。作為乙烯基聚合物可使用聚乙烯吡咯烷酮等。作為非離子性表面活性劑，可以使用聚烷二醇(例如，平均分子量為1000～10000、優選4000～6000的聚乙二醇)、聚氧化烯基共聚物(如平均分子量為1000～20000，優選6000～10000的聚氧乙烯-聚氧丙烯的共聚物)、硬化蓖麻油聚氧化烯衍生物(例如，硬化蓖麻油聚氧乙烯-(40)-醚、硬化蓖麻油聚氧乙烯-(20)-醚、硬化蓖麻油聚氧乙烯-(100)-醚等)、蓖麻油聚氧化烯衍生物(例如，蓖麻油聚氧乙烯-(20)-醚、蓖麻油聚氧乙烯-(40)-醚、蓖麻油聚氧乙烯-(100)-醚等)。
作為滲透壓調節劑可以使用丙三醇等。另外pH調節劑可以使用苛性鈉等。
異碳前列環素在組合物中的含量，可根據乳劑的劑形及用途作適當的調整，一般在組合物中含有極微量，例如0.2～1000μg/ml、優選0.2～100μg/ml就足夠了。
本發明提供的以脂肪乳劑形式的藥物組合物可用以下的方法製備即，將規定量的大豆油、磷脂、異碳前列環素及其他添加劑等混合，加熱後製成溶液；使用常用的均化器如加壓噴射型均化器、超聲波均化器等進行均質化處理；接著加入必需量的水；再用上述均化器均質化，就可以製得本發明的組合物。根據製備上的需要，在組合物生成後也可以添加其它添加劑如穩定劑、等滲劑等。
另外，本發明的脂肪乳劑形式匠藥物組合物，其粒子極其微細，平均粒徑在1μm或以下、其保存穩定性極其良好。
本發明的藥物組合物可以以非腸道途徑給藥，例如注射給藥，特別優選的是靜脈給藥。例如，作為異碳前列環素的給藥，對於一個患者，每日是0.1～1000μg，優選的是1～20μg，更優選的是2～6μg左右。給藥方式可一日一次也可以分成一日數次給藥。當從靜脈給藥時，可將組合物直接或者將其用適當的輸液加以稀釋後一次性地靜脈注射或者靜脈點滴。所述稀釋輸液包括電解質溶液如生理鹽水、葡萄糖液、木糖醇液、林格氏T3和丙三醇等。再者，作為本組合物的給藥方法，首先用約100重量份的稀釋液稀釋1重量份本發明製劑，最好在60分鐘內給藥完畢，1日給藥1次。本組合物的給藥天數1日～100日，優選的是7日～28日，特別優選的是約14日左右。
本發明的治療腦血栓的藥物組合物，其藥效作用強，具有緩釋性，並具有對病灶選擇性，所以少量給藥，就可達到有效的治療，付作用也小。本發明製劑由於具有很強的血小板凝集抑制作用、血管擴張作用，細胞保護作用等，所以對各種循環系統疾病等可以發揮效果。特別是，對於腦血管血栓發生堵塞而使腦循環惡化，並發生的腦栓塞顯示了顯著的效果。本發明製劑特別適用於腦血栓的治療，特別是對於腦血栓發病後7日以內的急性期的患者，已證明有顯效。所稱的腦血栓發病後7日以內的急性期的症狀是指神經症狀、日常生活活動、精神症狀、自覺症狀、意識水平等上出現的障礙，但本發明製劑特別是對於神經症狀、日常生活活動的障礙顯示出效果，其中對於神經症狀中的上、下肢麻痺、握力、語音障礙、或者日常生活活動的障礙如起立、步行、洗臉等有著顯著的改善效果。
以下通過實施例更詳細地說明本發明，但本發明不受這些實施例的限定。
實施例1向精製的大豆油10g中，加入1.2g卵黃卵磷脂和100μg 9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列素I1甲酯[異碳前列環素甲酯(上述化合物(1)的甲酯體)]，在約65～80℃下加熱混合。向得到的溶液中加入50ml的蒸餾水，進而加入2.2g的丙三醇。再加入蒸餾水使之成為100ml的溶液，用均化器大致乳化此溶液。
接著，在530kg/cm2的壓力下，在Manton-Gaulin均化器均化11次使之更加乳化，得到異碳前列環素甲酯的最終濃度為1μg/ml，並含有10％大豆油的脂肪乳化劑。
實施例2用以下的方法，對於腦血栓症的急性期及亞急性期患者，給與實施例1製得的異碳前列環素甲酯的脂肪乳化劑。
·對象患者腦血栓發病後7日以內的急性患者、及(超過7日)未滿1個月的亞急性期患者。
·試驗藥劑2ml安瓿脂肪乳化劑，其中含有2μg的異碳前列環素甲酯。
·給藥量2μg/日(1安瓿/日)或4μg/日(2安瓶/日)·給藥方法將上述的1安瓶(2μg/日)或2安瓿(4μg/日)與約250ml輸液稀釋混合在約60分鐘內靜脈點滴完，1日1次。
·給藥時間2周·分析對象的例數109例i)停藥時的全面改善程度如表1-1(2μg給藥組)及表1-2(4μg給藥組)所示，表明顯的劑量依賴性。
表1-1

表1-2

另外，全面改善程度可用以下方式判斷對於神經症狀、日常生活活動障礙、精神症狀、自覺症狀、意識水平等各項、預先在正常和重症間分為5個階段的症狀等級。
把給藥前患者的症狀及停藥時患者的症狀分別判定等級，判定的等級的結果來判斷輕度改善、中等程度改善及明顯改善。從各項的判斷結果綜合地求出全面改善程度。
ii)發症後不同日數到給藥結束時的全面改善程度(4μg給藥組)如表2-1和表2-2所示，表中可看出發症後7日以內的患者得到顯著改善效果。
表2-1
％

表2-2[8≤T≤30日組]％

iii)概括安全度如表3所示，從表3可以看出「基本安全」和「安全」約佔98％。
表3概括安全度％

此外，概括安全度是考慮了發生付作用的安全性。
用式(1)表示的異碳前列環素作為有效成分的治療腦血栓的本發明藥物組合物，由於具有緩釋性及病灶選擇性，所以其作用力是強效的，少量的給藥就可以發揮有效的治療效果。本發明的藥物組合物對於急性腦血栓的治療特別有效。
權利要求
1.一種治療腦血栓的藥物組合物，它是一種乳化液，其中每1ml所述組合物中含有0.2～1000μg式(1)所示的異碳前列環素、0.05～0.5g植物油及水，每1g植物油含有0.01～0.5g磷脂；式(I)為 其中R1是氫原子或C1～C10烷基；R2是可任意取代的C1～C13烷基、任意取代的C2～C13鏈烯基或鏈炔基、任意取代的C3～C10環烷基。
2.按權利要求1的藥物組合物，其特徵是用於治療急性期的腦血栓症。
3.按權利要求1的藥物組合物，其中含有R1為氫原子或甲基的上式(1)的異碳前列環素。
4.按權利要求1的藥物組合物，其中含有R2為正戊基、2-甲基己基或環戊基的上式(1)的異碳前列環素。
5.按權利要求1的藥物組合物，其中含有R1是甲基且R2是正戊基的上式(1)的異碳前列環素。
6.一種治療腦血栓症的方法，其中以非腸道途徑給於急性期的腦血栓患者權利要求1的有效量的異碳前列環素的藥物組合物。
7.按權利要求6的治療方法，其中的非腸道給藥是靜脈給藥。
8.按權利要求6的治療方法，其中的異碳前列環素的有效量是每個患者每日0.1～1000μg。
全文摘要
本發明公開了含有特定結構的異碳前列環素的用於治療腦血栓、特別是急性腦血栓症有效的、脂肪乳化劑形式的藥物組合物及腦血栓的治療法。
文檔編號A61K31/557GK1101781SQ94190037
公開日1995年4月19日 申請日期1994年2月2日 優先權日1993年2月3日
發明者水島裕, 坂內清, 中山滋 申請人:帝人株式會社, 大正製藥株式會社, 水島裕