具有增強藥物動力學特性的皮質類固醇的輸送方法和系統的製作方法

2023-09-23 02:47:15 1

專利名稱：：具有增強藥物動力學特性的皮質類固醇的輸送方法和系統的製作方法具有增強藥物動力學特性的皮質類固醇的輸送方法和系統發明領域本發明涉及用於輸送皮質類固醇的方法和系統，該方法和系統包括(1)包含皮質類固醇和溶解度增強劑的可吸入含水混合物和(2)可吸入霧化器，其中，通過所述霧化器輸送包含皮質類固醇的含水混合物導致比常規可吸入治療增強的藥物代謝動力學特性(pharmacokineticprofile)和/或增加的肺沉積。
背景技術：
：吸入的皮質類固醇對於持續性嗜喘的長期治療是根本性的，並且已被國家指南推薦用於治療被診斷為哮喘的幼兒。大量的臨床試驗支持吸入的皮質類固醇的功效以及對兒童的相對安全性。此外，據認為皮質類固醇的早期幹預可以在減少永久性肺損傷方面起關鍵作用並且可以改變疾病的慢性與進行性性質。由於直接輸送到作用位點-肺(本發明中所使用的"肺"是指左肺或者右肺；或者是指左肺和右肺)，所以，使用吸入的皮質類固醇治療哮喘具有顯著的有益效果。吸入的皮質類固醇治療的目的是將皮質類固醇局部輸送從而使藥在作用位點立刻起作用。已知吸入的皮質類固醇從肺部很好地被吸收。事實上，可以認為基本上所有可以到達肺部受體位點的藥物將被吸收。然而，還已知目前的方法和製劑使更大部分的吸入的皮質類固醇劑量被吞咽和可以被口腔吸收。因此，由於使用的特定的方法或系統，一些皮質類固醇更可能沉積在口腔和咽喉中而不是肺，並且可能導致不利影響。對於口腔輸送的吸入的皮質類固醇劑量的部分，生物利用度取決於胃腸道的吸收和在肝臟中首過代謝(firstpassmetabolism)的程度。由於皮質類固醇藥物輸送的口腔部分不產生任何有益的治療效果並且增加全身副作用的風險，所以期望吸入的皮質類固醇的口腔生物利用度相對低。因此，對於吸入的皮質類固醇，高的肺部利用度比高的口腔利用度更重要，因為，肺是靶器官。這樣，提供具有高的肺部可利用度的皮質類固醇的方法或系統對於在肺部發揮積極的作用具有更大的潛能。提供吸入的皮質類固醇的理想體系會產生最少的口腔輸送並減少給藥時間，從而減少全身副作用的可能性。然而，令人遺憾的是，通過吸入輸送皮質類固醇經常導致皮質類固醇沉積在呼吸道之外的部位，如口腔、咽喉和食道。通常，皮質類固醇的顆粒尺寸越小，顆粒在空氣中保持懸浮的時間越長且藥物沿著呼吸道可以被輸送得越深。皮質類固醇通過利用霧化器、計量劑量吸入器或者乾粉吸入器的吸入來輸送。霧化器相比皮質類固醇肺部輸送的其它方法的主要優點是，霧化器可以比其它方法更有效地輸送更高劑量的藥物。然而，對於霧化器的主要關心是，成本提高、可攜帶性降低、需要預先製備藥物和給藥時需要更長的時間的不方便性。西此，需要一種改善藥物輸送的方法，例如通過霧化輸送皮質類固醇。顆粒大小和製劑都影響吸入的皮質類固醇的功效。藥物的製劑對於藥物到肺的輸送有顯著的影響，從而影響藥物的功效。此外，據信，對於藥物到肺的輸送最重要的考慮是氣霧劑賦形劑和輸送顆粒的大小。已知藥物顆粒的吸入相對於溶解的藥物是有缺點的。Brain等(BronchialAsthma,2ndEd.(Ed.E.B.Weis等，LittleBrown&Co.(1985),卯.594-603W艮道，沉積在覆蓋肺氣道和鼻腔通道的黏膜層上的較不溶性顆粒通過纖毛向咽移動。這些顆粒包括沉積在上呼吸道中的較大藥物顆粒。來自鼻腔和肺的粘液、細胞和石卒屑在咽部匯合併與唾液混合，然後在吞咽時進入胃腸道。據報導，通過這種機制，將顆粒從肺除去的半衰期為幾分鐘到幾小時。因此，幾乎沒有時間使溶解緩慢的藥物包括皮質類固醇如布地奈德溶解。相反，沉積在不含有纖毛的部位如肺泡的顆粒，其停留時間更長。由於難以產生很小顆粒的皮質類固醇以沉積到較深的肺部，因此，很多吸入的混懸液可能會沉積在呼吸道的上部至中部。然而，從溶液產生小液滴比從固體混懸液產生小液滴要容易得多。尤其使用布地奈德(R，S)-11(3，16a,17，21-四羥孕-1，4-二烯-3，20-二酮環16，17-縮醛與丁醛(C25H3406,分子量430.5)治療支氣管障礙。布地奈德是由兩種非對映體22R和22S的混合物組成的外消旋物，並且在商業上以兩種異構體(22R和22S)的混合物提供。它起一種抗炎皮質類固醇的作用，表現出有效的糖皮質激素活性。給予布地奈德是表示維持治療哞喘和作為兒童的預防治療。由於它的親脂性，布地奈德以及其它的親脂皮質類固醇實質上不溶於水但易溶於醇。可以通過使用增溶劑如有機水溶性醇溶解足夠量的活性物質。然而，以這種方法獲得的溶液對於藥物用途通常具有有限的穩定性，因為大量的活性物質可能在短時間內分解。布地奈德的商業製劑由AstraZenecaLP(Wilmington,DE)以商標EntocortEC、PulmicortRespules、RhinocortAqua、Rhinocort鼻腔吸入器和PulmicortTurbuhaler和它們的通用名稱銷售。PulmicortRespu1es⑤是一種孩i粉布地奈德的無菌含水混懸液，通過利用霧化器尤其是壓縮空氣驅動噴射霧化器吸入給藥。Rhinocort⑤鼻腔吸入器是一種含有處於推進劑混合物中的微粉布地奈德混懸液的計量劑量加壓氣霧劑裝置。RhinocortAqua是一種含有處於含水介質中的微粉布地奈德的混懸液的無氣味的計量劑量手動泵噴霧製劑。此外，布地奈德的懸浮製劑在分散和重新分散時傾向於快速形成粗絮凝體，這可能有害地影響劑量再現性。布地奈德也傾向於從混懸液中沉積到容器的壁上。因此，需要用於通過霧化輸送含有布地奈德的非混懸液製劑的系統和方法。然而，甚至鑑於這種需要，PulmicortRespule⑤混懸液是目前唯一被批准的使用布地奈德通過吸入治療來治療小兒哮喘的療法。此外，同樣需要除布地奈德外的皮質類固醇的組合物、方法和系統。因此，提供一種具有比含有皮質類固醇的混懸液單位劑量製劑的藥物代謝動力學特性增強的被輸送皮質類固醇的藥物代謝動力學特性和/或增加的肺沉積的方法或系統對於皮質類固醇吸入治療領域將會是重要的進步。發明概述在某些實施方案中，本發明提供一種在有需要的患者中治療或預防支氣管縮窄障礙的方法，該方法包括(a)提供一種包含皮質類固醇和溶解度增強劑的含水吸入混合物；和(b)用吸入霧化器輸送所述含水吸入混合物，其中，所述皮質類固醇以少於約125)Lig/劑量的名義劑量給藥。在其它實施方案中，本發明4是供一種治療或預防支氣管縮窄障礙的方法，其中所述含水吸入混合物的體積為約0.5mL、約1.0mL、約1.5mL、約2.0mL、約2.5mL、約3.0mL或約3.5mL。在其它實施方案中，本發明提供一種治療或預防支氣管縮窄障礙的方法，其中所述霧化器選自噴射霧化器、超聲霧化器、脈動膜霧化器、包括具有多個孔的振動網或板的霧化器、或包括振動發生器和含水室的霧化器。在還有的實施方案中，所述支氣管縮窄障礙選自哮喘、小兒哮喘、支氣管嗜喘、變應性哮喘、內源性哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性支氣管炎和肺氣腫。在還有的其它實施方案中，所述方法的輸送時間為少於約5、少於約4、少於約3、少於約2或少於約1.5分鐘。在其它實施方案中，本發明提供一種治療或預防支氣管縮窄障礙的方法，其中基本上所有的名義劑量在少於約5、少於約4、少於約3、少於約2或少於約1.5分鐘內輸送。在還有的其它實施方案中，本發明提供一種治療或預防支氣管縮窄障礙的方法，其中所述吸入混合物的給藥一天不超過一次。在其它實施方案中，所述吸入混合物的給藥為一天一次。在還有的其它實施方案中，所述吸入混合物的給藥一天不超過兩次。在仍還有的其它實施方案中，所述吸入混合物的給藥為一天兩次。在還有的其它實施方案中，所述吸入混合物在晚上給藥。在其它實施方案中，本發明提供一種治療或預防支氣管縮窄障礙的方法，其中所述吸入混合物還包括選自P2-腎上腺素能受體激動劑、多巴胺(D2)受體激動劑、預防治療劑和抗膽鹼能劑的第二種治療劑。在還有的其它實施方案中，本發明提供一種治療或預防支氣管縮窄障礙的方法，其中所述溶解度增強劑選自丙二醇、非離子表面活性劑、泰洛沙泊(tyloxapol)、聚山梨醇酯80、維生素E-TPGS、聚乙二醇(macrogol)-15羥基硬脂酸酯、磷脂、卵磷脂、純化的和/或富集的卵磷脂、由卵磷脂提取的磷脂醯膽鹼部分、二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼(DMPC)、二椋櫚醯磷脂醯膽鹼(DPPC)、二硬脂醯磷脂醯膽鹼(DSPC)、環糊精及其衍生物、SAE-CD衍生物、SBE-oc-CD、SBE-(3-CD、SBE卜卩-CD、SBE4-(3-CD、SBE7—卩-CD、SBE-y-CD、羥丙基-p-環糊精、2-HP-(3-CD、羥乙基-(3-環糊精、羥丙基，-環糊精、羥乙基-Y-環糊精、二羥丙基-(3-環糊精、葡萄糖基-a-環糊精、葡萄糖基-(3-環糊精、二葡萄糖基-(3-環糊精、麥芽糖基-a-環糊精、麥芽糖基-(3-環糊精、麥芽糖基-y-環糊精、麥芽三糖基-p-環糊精、麥芽三糖基-y-環糊精、二麥芽糖基-(3-環糊精、曱基-(3-環糊精、羧烷基硫醚衍生物、ORG26054、ORG25969、羥丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯共聚物、乙烯基吡咯烷酮、月桂基硫酸鈉、琥珀酸二辛酯磺酸鈉及其組合。在其它實施方案中，本發明提供一種治療或預防支氣管縮窄障礙的方法，其中所述溶解度增強劑包括SBE7-(3-CD。在其它實施方案中，所述溶解度增強劑包括約2%、約5%、約7%或約10%w/v的SBE-p7-CD。在還有的其它實施方案中，本發明提供一種治療或預防支氣管縮窄障礙的方法，其中所述的名義劑量為約60pg/劑量。在其它實施方案中，所述的名義劑量為約40pg/劑量。在其它實施方案中，本發明提供一種在有需要的患者中治療或預防支氣管縮窄障礙的方法，該方法包括(a)提供一種包含名義劑量的皮質類固醇和溶解度增強劑的含水吸入混合物；和(b)用吸入霧化器輸送所述含水吸入混合物，由此，與在相同條件下給藥的包含名義劑量皮質類固醇的可吸入混懸液的藥物4戈i射動力學特性(pharmacokineticprofile)相比，所述方法提供至少兩倍增強的包含名義劑量皮質類固醇的含水吸入混合物的藥物代謝動力學特性。在其它實施方案中，本發明提供一種治療或預防支氣管縮窄障礙的方法，其中所述含水吸入混合物中皮質類固醇的名義劑量與所述可吸入混懸液中皮質類固醇的名義劑量之比為約0.01:1-1:100。在還有的其它實施方案中，本發明提供一種治療或預防支氣管縮窄障礙的方法，其中所述增強的藥物代謝動力學特性包括相當於可吸入混懸液的C最大的所述含水吸入混合物的C最大、相當於可吸入混懸液的AUC最後的所述含水吸入混合物的AUC最後、相當於可吸入混懸液的AUC(。-^的所述含水吸入混合物的AUC(。-①)、和/或小於包含皮質類固醇的可吸入混懸液的T最大的所述含水吸入混合物的T最大，和其中所述含水吸入混合物以低於可吸入混懸液的皮質類固醇名義劑量給藥。在某些實施方案中，所述含水吸入混合物的名義劑量與所述可吸入混懸液的名義劑量之比為約1:2-1:10。在某些其它實施方案中，所述含水吸入混合物的名義劑量與所述可吸入混懸液的名義劑量之比為約1:4。在其它實施方案中，本發明提供一種治療或預防支氣管縮窄障礙的方法，其中所述霧化器選自噴射霧化器、超聲霧化器、脈動膜霧化器、包括具有多個孔的振動網或板的霧化器、或包括振動發生器和含水室的霧化器。在其它實施方案中，本發明提供一種治療或預防支氣管縮窄障礙的方法，其中由所述吸入霧化器輸送的所述含水吸入混合物的皮質類固醇的局部生物利用度大於由吸入霧化器輸送的可吸入混懸液的皮質類固醇的局部生物利用度。在其它實施方案中，本發明提供一種治療或預防支氣管縮窄障礙的方法，其中所述支氣管縮窄障礙選自哮喘、小兒p孝喘、支氣管哮喘、變應性哮喘、內源性哮喘、慢性阻塞性肺疾病(C0PD)、慢性支氣管炎和肺氣腫。在其它實施方案中，本發明提供一種治療或預防支氣管縮窄障礙的方法，其中所述方法的輸送時間為少於約5、少於約4、少於約3、少於約2或少於約1.5分鐘。在其它實施方案中，基本上所有的名義劑量在少於約5、少於約4、少於約3、少於約2或少於約1.5分鐘內輸送。在其它實施方案中，本發明提供一種治療或預防支氣管縮窄障礙的方法，其中所述吸入混合物還包括選自P2-腎上腺素能受體激動劑、多巴胺(D2)受體激動劑、預防治療劑和抗膽鹼能劑的第二種治療劑。在其它實施方案中，本發明提供一種治療或預防支氣管縮窄障礙的方法，其中所述溶解度增強劑選自丙二醇、非離子表面活性劑、泰洛沙泊(tyloxapol)、聚山梨醇酯80、維生素E-TPGS、聚乙二醇(macrogol)-15羥基硬脂酸酯、磷脂、卵磷脂、純化的和/或富集的卵磷脂、由卵磷脂提取的磷脂醯膽鹼部分、二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼(匿PC)、二棕櫚醯磷脂醯膽鹼(DPPC)、二硬脂醯磷脂醯膽鹼(DSPC)、環糊精及其衍生物、SAE-CD衍生物、SBE-oc-CD、SBE-卩-CD、SBE1-(3-CD、SBE4-(3-CD、SBE7-(3-CD、SBE-y-CD、羥丙基-(3-環糊精、2-HP-(3-CD、羥乙基-p-環糊精、羥丙基"r環糊精、羥乙基-y-環糊精、二羥丙基-P-環糊精、葡萄糖基-oc-環糊精、葡萄糖基-(3-環糊精、二葡萄糖基-(3-環糊精、麥芽糖基-a-環糊精、麥芽糖基-(3-環糊精、麥芽糖基-Y-環糊精、麥芽三糖基-(3-環糊精、麥芽三糖基-Y-環糊精、二麥芽糖基-P-環糊精、曱基-(3-環糊精、羧烷基硫醚衍生物、ORG26054、ORG25969、羥丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯共聚物、乙烯基吡咯烷酮、月桂基硫酸鈉、琥珀酸二辛酯磺酸鈉及其組合。在一種實施方案中，所述溶解度增強劑包括SBE7-p-CD。在其它實施方案中，本發明提供一種治療或預防支氣管縮窄障礙的方法，其中所述含水吸入混合物的皮質類固醇以少於約250)Lig/劑量的名義劑量給藥。在另一種實施方案中，所述含水吸入混合物的皮質類固醇以約24(^g/劑量、約120fig/劑量、約6(^g/劑量或約40jLig/劑量的名義劑量給藥。在其它實施方案中，本發明提供一種治療或預防支氣管縮窄障礙的方法，其中所述溶解度增強劑包括SBE7-p-CD。在其它實施方案中，所述含水吸入混合物的名義劑量與所述可吸入混懸液的名義劑量之比為約1:2-1:5。在其它實施方案中，本發明提供一種用於治療或預防支氣管縮窄障礙的吸入系統，該系統包括(a)包含名義劑量的皮質類固醇和溶解度增強劑的含水吸入混合物；和(b)用於輸送所述含水吸入混合物的吸入霧化器，在給予所述患者名義劑量的皮質類固醇時，與在相同條件下給藥的包含名義劑量皮質類固醇的可吸入混懸液的藥物代謝動力學特性相比，所述系統提供至少兩倍增強的包含名義劑量皮質類固醇的含水吸入混合物的藥物代謝動力學特性。在其它實施方案中，本發明提供一種吸入系統，其中所述含水吸入混合物中皮質類固醇的名義劑量與所述可吸入混懸液中皮質類固醇的名義劑量之比為約0.01:1—1:100。在還有的其它實施方案中，本發明提供一種吸入系統，其中所述增強的藥物代謝動力學特性包括相當於可吸入混懸液的C最大的所述含水吸入混合物的C最大、相當於可吸入混懸液的AUC最後的所述含水吸入混合物的AUC最後、相當於可吸入混懸液的AUC的所述含水吸入混合物的AUC(。-ro)、和/或小於包含皮質類固醇的可吸入混懸液的T紅的所述含水吸入混合物的T最大，和其中所述含水吸入混合物以低於可吸入混懸液的皮質類固醇名義劑量給藥。在還有的其它實施方案中，本發明提供一種吸入系統，其中所述含水吸入混合物的名義劑量與所述可吸入混懸液的名義劑量之比為約1:2-1:10。在其它實施方案中，所述含水吸入混合物的名義劑量與所述可吸入混懸液的名義劑量之比為約1:4。在其它實施方案中，本發明提供一種吸入系統，其中所述霧化器選自噴射霧化器、超聲霧化器、脈動膜霧化器、包括具有多個孔的振動網或板的霧化器、或包括振動發生器和含水室的霧化器。在其它實施方案中，本發明提供一種吸入系統，其中所述吸入混合物還包括選自(32-腎上腺素能受體激動劑、多巴胺(D2)受體激動劑、預防治療劑和抗膽4^能劑的第二種治療劑。在其它實施方案中，本發明提供一種吸入系統，其中所述溶解度增強劑選自丙二醇、非離子表面活性劑、泰洛沙泊(tyloxapol)、聚山梨醇酯80、維生素E-TPGS、聚乙二醇(macrogol)-15羥基硬脂酸酯、磷脂、卵磷脂、純化的和/或富集的卵磷脂、由卵磷脂提取的磷脂醯膽鹼部分、二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼(DMPC)、二棕櫚醯磷脂醯膽鹼(DPPC)、二硬脂醯磷脂醯膽i成(DSPC)、環糊4青及其書f生物、SAE-CD書t生物、SBE-a-CD、SBE-p-CD、SBEl-(3-CD、SBE4-p-CD、SBE7-(3-CD、SBE-y-CD、羥丙基-P-環糊4青、2-hp-(3-cd、羥乙基-(3-環糊精、羥丙基-y-環糊精、羥乙基-y-環糊精、二羥丙基-P-環糊精、葡萄糖基-a-環糊精、葡萄糖基-p-環糊精、二葡萄糖基-(3-環糊精、麥芽糖基-oc-環糊精、麥芽糖基-(3-環糊精、麥芽糖基T-環糊精、麥芽三糖基-p-環糊精、麥芽三糖基-廠環糊精、二麥芽糖基-p-環糊精、甲基-(3-環糊精、羧烷基硫醚衍生物、ORG26054、ORG25969、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯共聚物、乙烯基吡咯烷酮、月桂基硫酸鈉、琥珀酸二辛酯^黃酸鈉及其組合。在一種實施方案中，所述溶解度增強劑包括SBE7-p-CD。在其它實施方案中，本發明提供一種吸入系統，其中所述含水吸入混合物的皮質類固醇以少於約25(Vg/劑量的名義劑量給藥。在其它實施方案中，所述含水吸入混合物的皮質類固醇以約240)ig/劑量、約120pg/劑量、約60)ig/劑量或約40lag/劑量的名義劑量給藥。在其它實施方案中，本發明提供一種在有需要的患者中治療或預防支氣管縮窄障礙的方法，該方法包括:(a)提供一種包含布地奈德和溶解度增強劑的含水吸入混合物；和(b)用吸入霧化器輸送所述含水吸入混合物，其中，所述布地奈德以少於約250jig/劑量的名義劑量給藥。在其它實施方案中，本發明提供一種方法，其中所述含水吸入混合物的體積為約0.5mL、約1.0mL、約1.5mL、約2.0mL、約2.5mL、約3.0mL或約3.5mL。在其它實施方案中，本發明提供一種方法，其中所述霧化器選自噴射霧化器、超聲霧化器、脈動膜霧化器、包括具有多個孔的振動網或板的霧化器、或包括振動發生器和含水室的霧化器。在其它實施方案中，本發明提供一種方法，其中所述支氣管縮窄障礙選自哮喘、小兒哮喘、支氣管哮喘、變應性哮喘、內源性哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性支氣管炎和肺氣肺。在其它實施方案中，本發明提供一種方法，其中所述方法的輸送時間為少於約5、少於約4、少於約3、少於約2或少於約1.5分鐘。在還有的其它實施方案中，基本上所有的名義劑量在少於約5、少於約4、少於約3、少於約2或少於約1.5分鐘內輸送。在其它實施方案中，本發明提供一種方法，其中所述吸入混合物的給藥一天不超過一次。在其它實施方案中，所述吸入混合物的給藥為一天一次。在還有的其它實施方案中，所述吸入混合物的給藥一天不超過兩次。在還有的其它實施方案中，所述吸入混合物的給藥為一天兩次。在仍還有的其它實施方案中，所述吸入混合物在晚上給藥。在其它實施方案中，本發明提供一種方法，其中所述吸入混合物還包括選自(32-腎上腺素能受體激動劑、多巴胺(D2)受體激動劑、預防治療劑和抗膽鹼能劑的第二種治療劑。在還有的其它實施方案中，本發明提供一種方法，其中所述溶解度增強劑選自丙二醇、非離子表面活性劑、泰洛沙泊(tyloxapol)、聚山梨醇酯80、維生素E-TPGS、聚乙二醇(macrogol)-15幾基硬脂酸酯、磷脂、卵磷脂、純化的和/或富集的卵磷脂、由卵磷脂提取的磷脂醯膽鹼部分、二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼(DMPC)、二棕櫚醯磷脂醯膽鹼(DPPC)、二硬脂醯磷脂醯膽石鹹(DSPC)、環糊精及其衍生物、SAE-CD衍生物、SBE-ot-CD、SBE-p-CD、SBE1-卩-CD、SBE4-p-CD、SBE7-p-CD、SBE-廠CD、羥丙基-(3-環糊精、2-HP-p-CD、羥乙基-P-環糊精、羥丙基"y-環糊精、羥乙基i-環糊精、二羥丙基-p-環糊精、葡萄糖基-oc-環糊精、葡萄糖基-(3-環糊精、二葡萄糖基-(3-環糊精、麥芽糖基-a-環糊精、麥芽糖基-p-環糊精、麥芽糖基-y-環糊精、麥芽三糖基-p-環糊精、麥芽三糖基，-環糊精、二麥芽糖基-(3-環糊精、甲基-p-環糊精、羧烷基硫醚衍生物、ORG26054、ORG25969、羥丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯共聚物、乙烯基吡咯烷酮、月桂基^^酸鈉、琥珀酸二辛酯磺酸鈉及其組合。在一種實施方案中，所述溶解度增強劑包括SBE7-(3-CD。在另一種實施方案中，所述溶解度增強劑包括約2%、約5%、約7%或約10%w/v的SBE7-p-CD。在其它實施方案中，本發明提供一種方法，其中所述的名義劑量小於約250pg/劑量。在另一種實施方案中，所述的名義劑量為約240)Lig/劑量。在另一種實施方案中，所述的名義劑量為約120)ig/劑量。在另一種實施方案中，所述的名義劑量為約60pg/劑量。在另一種實施方案中，所述的名義劑量為約40pg/劑量。在其它實施方案中，本發明提供一種在有需要的患者中治療或預防支氣管縮窄障礙的方法，該方法包括(a)提供一種包含名義劑量的布地奈德和溶解度增強劑的含水吸入混合物；和(b)用吸入霧化器輸送所述含水吸入混合物，由此，與在相同條件下給藥的包含名義劑量布地奈德的可吸入混懸液的藥物代謝動力學特性相比，所述方法提供至少兩倍增強的包含名義劑量布地奈德的含水吸入混合物的藥物代謝動力學特性。在其它實施方案中，本發明提供一種方法，其中所述含水吸入混合物中布地奈德的名義劑量與所述可吸入混懸液中布地奈德的名義劑量之比為約0.01:1-1:100。在其它實施方案中，本發明提供一種方法，其中所述增強的藥物代謝動力學特性包括相當於可吸入混懸液的C最大的所述含水吸入混合物的C最大、相當於可吸入混懸液的AUC最後的所述含水吸入混合物的AUC最後、相當於可吸入混懸液的AUC(。-。)的所述含水吸入混合物的AUC"-^、和/或小於包含布地奈德的可吸入混懸液的T最大的所述含水吸入混合物的T最^和其中所述含水吸入混合物以低於可吸入混懸液的布地奈德名義劑量給藥。在其它實施方案中，本發明提供一種方法，其中所述含水吸入混合物的名義劑量與所述可吸入混懸液的名義劑量之比為約1:2-1:10。在其它實施方案中，所述含水吸入混合物的名義劑量與所述可吸入混懸液的名義劑量之比為約1:4。在其它實施方案中，所述霧化器選自噴射霧化器、超聲霧化器、脈動膜霧化器、包括具有多個孔的振動網或板的霧化器、或包括振動發生器和含水室的霧化器。在其它實施方案中，本發明提供一種方法，其中由所述吸入霧化器輸送的所述含水吸入混合物的布地奈德的局部生物利用度大於由吸入霧化器輸送的可吸入混懸液的布地奈德的局部生物利用度。在其它實施方案中，所述支氣管縮窄障礙選自哮喘、小兒哞喘、支氣管譯喘、變應性哮喘、內源性哞喘、慢性阻塞性肺疾病(C0PD)、慢性支氣管炎和肺氣腫。在其它實施方案中，所述方法的輸送時間為少於約5、少於約4、少於約3、少於約2或少於約1.5分鐘。在還有的其它實施方案中，基本上所有的名義劑量在少於約5、少於約4、少於約3、少於約2或少於約1.5分鐘內輸送。在其它實施方案中，所述吸入混合物還包括選自p2-腎上腺素能受體激動劑、多巴胺(D2)受體激動劑、預防治療劑和抗膽4^能劑的第二種治療劑。在其它實施方案中，所述溶解度增強劑選自丙二醇、非離子表面活性劑、泰洛沙泊(tyloxapol)、聚山梨醇酯80、維生素E-TPGS、聚乙二醇(macrogol)-15羥基硬脂酸酯、磷脂、卵磷脂、純化的和/或富集的卵磷脂、由卵磷脂提取的磷脂醯膽鹼部分、二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼(畫PC)、二棕櫚醯磷脂醯膽鹼(DPPC)、二硬脂醯磷脂醯膽鹼(DSPC)、環糊精及其衍生物、SAE-CD衍生物、SBE-a-CD、SBE-p-CD、SBE1-p-CD、SBE4-(3-CD、SBE7-p-CD、SBE-y-CD、羥丙基-(3-環糊精、2-HP-p-CD、羥乙基-p-環糊精、羥丙基-y-環糊精、羥乙基-y-環糊精、二羥丙基-(3-環糊精、葡萄糖基-a-環糊精、葡萄糖基-p-環糊精、二葡萄糖基-p-環糊精、麥芽糖基-a-環糊精、麥芽糖基-環糊精、麥芽糖基i-環糊精、麥芽三糖基-p-環糊精、麥芽三糖基-廠環糊精、二麥芽糖基-(3-環糊精、甲基-(3-環糊精、羧烷基硫醚衍生物、ORG26054、ORG25969、羥丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯共聚物、乙烯基吡咯烷酮、月桂基疏酸鈉、琥珀酸二辛酯磺酸鈉及其組合。在其它實施方案中，所述溶解度增強劑包括SBE7-(3-CD。在其它實施方案中，本發明提供一種方法，其中所述含水吸入混合物的布地奈德以少於約250pg/劑量的名義劑量給藥。在其它實施方案中，所述含水吸入混合物的布地奈德以約240fig/劑量、約120lag/劑量、約60pg/劑量或約40fag/劑量的名義劑量給藥。在還有的其它實施方案中，所述溶解度增強劑包括SBE7-p-CD。在其它實施方案中，本發明提供一種方法，其中所述含水吸入混合物的名義劑量與所述可吸入混懸液的名義劑量之比為約1:2-1:5。在其它實施方案中，本發明提供一種用於在有需要的患者中治療或預防支氣管縮窄障礙的吸入系統，該系統包括(a)包含名義劑量的布地奈德和溶解度增強劑的含水吸入混合物；和(b)用於輸送所述含水吸入混合物的吸入霧化器，在給予所述患者名義劑量的布地奈德時，與在相同條件下給藥的包含名義劑量布地奈德的可吸入混懸液的藥物代謝動力學特性相比，所述系統提供至少兩倍增強的包含名義劑量布地奈德的含水吸入混合物的藥物代謝動力學特性。在其它實施方案中，本發明^是供一種吸入系統，其中所述含水吸入混合物中布地奈德的名義劑量與所述可吸入混懸液中布地奈德的名義劑量之比為約0.01:1—1:100。在還有的其它實施方案中，本發明提供一種吸入系統，其中所述增強的藥物代謝動力學特性包括相當於可吸入混懸液的C最大的所述含水吸入混合物的C最大、相當於可吸入混懸液的AUC最後的所述含水吸入混合物的AUC最後、相當於可吸入混懸液的AUC(。—oo)的所述含水吸入混合物的AUC(。-ro)、和/或小於包含布地奈德的可吸入混懸液的T最大的所述含水吸入混合物的T最大，和其中所述含水吸入混合物以低於可吸入混懸液的布地奈德名義劑量給藥。在其它實施方案中，本發明提供一種吸入系統，其中所述含水吸入混合物的名義劑量與所述可吸入混懸液的名義劑量之比為約1:2-1:10。在其它實施方案中，所述含水吸入混合物的名義劑量與所述可吸入混懸液的名義劑量之比為約1:4。在其它實施方案中，本發明提供一種吸入系統，其中所述霧化器選自噴射霧化器、超聲霧化器、脈動膜霧化器、包括具有多個孔的振動網或板的霧化器、或包括振動發生器和含水室的霧化器。在其它實施方案中，本發明提供一種吸入系統，其中所述吸入混合物還包括選自p2-腎上腺素能受體激動劑、多巴胺(D2)受體激動劑、預防治療劑和抗膽44能劑的第二種治療劑。在其它實施方案中，本發明提供一種吸入系統，其中所述溶解度增強劑選自丙二醇、非離子表面活性劑、泰洛沙泊(tyloxapol)、聚山梨醇酯80、維生素E-TPGS、聚乙二醇(macrogol)-15羥基硬脂酸酯、磷脂、卵磷脂、純化的和/或富集的卵磷脂、由卵磷脂提取的磷脂醯膽鹼部分、二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼(DMPC)、二棕櫚醯磷脂醯膽鹼(DPPC)、二硬脂醯磷脂醯膽鹼(DSPC)、環糊精及其衍生物、SAE-CD衍生物、SBE-a-CD、SBE-(3-CD、SBE1-卩-CD、SBE4-(3-CD、SBE7-(3-CD、SBE-y-CD、羥丙基-(3-環糊精、2-HP-p-CD、羥乙基-(3-環糊精、羥丙基"y-環糊精、羥乙基-y-環糊精、二羥丙基-P-環糊精、葡萄糖基-a-環糊精、葡萄糖基-13-環糊精、二葡萄糖基-P-環糊精、麥芽糖基-a-環糊精、麥芽糖基-(3-環糊精、麥芽糖基"T環糊精、麥芽三糖基-p-環糊精、麥芽三糖基"T環糊精、二麥芽糖基-(3-環糊精、曱基-(3-環糊精、羧烷基硫醚衍生物、ORG26054、ORG25969、羥丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯共聚物、乙烯基吡咯烷酮、月桂基硫酸鈉、琥珀酸二辛酯磺酸鈉及其組合。在其它實施方案中，所述溶解度增強劑包括SBE7-p-CD。在其它實施方案中，本發明提供一種吸入系統，其中所述吸入混合物的布地奈德以少於約250)ig/劑量的名義劑量給藥。在還有的其它實施方案中，所述吸入混合物的布地奈德以約240pg/劑量、約120jig/劑量、約60網/劑量或約4(^g/劑量的名義劑量給藥。在仍還有的其它實施方案中，所述溶解度增強劑包括SBE7-p-CD。在其它實施方案中，本發明提供一種吸入系統，其中所述含水吸入混合物的名義劑量與所述可吸入混懸液的名義劑量之比為約1:2-1:5。附圖簡述圖1表示含有布地奈德的可吸入組合物的肺沉積和口咽沉積百分比。圖2表示來自閃爍照相數據的布地奈德總肺沉積。圖3表示利用不同的方法(雷射衍射20L/min,雷射衍射28.3L/min和階式碰撞(cascadeimpaction))測定的可呼吸的部分(RF,顆粒大小小於5,)的百分數。圖4概括了在單劑量布地奈德給藥A-E後平均血漿濃度。給藥A是用改良的ParieFlow霧化器輸送的60pg用99mTc-DTPA標記的布地奈德十SBE7-J3-CD吸入溶液。給藥B是用改良的ParieFlow霧化器輸送的120pg用99mTc-DTPA標記的布地奈德+SBE7-0-CD吸入溶液。給藥C是用改良的ParieFlow霧化器輸送的240|ug的用99mTc-DTPA標記的布地奈德十SBE7-P-CD吸入溶液。給藥D是用PariLCPlus噴射霧化器輸送的500yg布地奈德混懸液(PulmicortRespules)。給藥E是用PariLCPlus噴射霧化器輸送的IOOOjug布地奈德混懸液(PulmicortRespules)。圖5概述了在每天兩次給予布地奈德，持續7天後平均血漿濃度。治療A(-A-)是用ParieFlow霧化器輸送的60jugCaptisohEnabledBudesonideInhalationSolution(CBIS)吸入溶液。治療B(-〇-)是用ParieFlow霧化器輸送的120ngCBIS吸入溶液。治療C(-□-)是用PariLCPlus噴射霧化器輸送的250jug布地奈德混懸液(PulmicortRespules)。治療D(--)是用PariLCPlus噴射霧化器輸送的500Mg布地奈德混懸液(PulmicortRespules)。發明詳述現在將詳細描述本發明7>開的可吸入組合物、系統和方法的具體實施方案。實施方案的實施例在下面的實施例部分中說明。除非另有限定，本文使用的所有科技術語具有與本文所描述的發明所屬的
技術領域：
的技術人員所通常理解的相同含義。本文所提及的所有專利和出版物引入本發明作為參考。某些定義本發明所4吏用的術語"含有"、"包括"、"如"和"例如"具有開放的非限定的意義。使用的術語"約"與術語"大約"是同義詞。正如本領域的普通技術人員所理解的那樣，"約，，的具體界線將取決於所述組合物的組分或者其它的參數。舉例來說，關於某種治療有效的藥物劑量而使用術語"約"表示該值稍微超出所述的值，即，加或減0.1%-10%,該劑量也是有效和安全的。如本發明中所使用的"在相同的條件下給藥"或者"在相同的條件下，，是指兩種或者多種用於輸送皮質類固醇的方法和/或系統，其中，所述方法和/或系統具有一種或多種用於給予皮質類固醇的相同條件。給藥的條件可以選自，但不限於，給予的皮質類固醇、皮質類固醇的輸送途徑、給藥時間、給予受試者的名義劑量、給藥劑量的數目、給藥劑量的體積和用於輸送皮質類固醇的霧化器的類型，或者上述的用於給藥的條件的任意組合。在一些實施方案中，"在相同的條件下"可以意指被給予的皮質類固醇是相同的。在其它實施方案中，"在相同的條件下"可以意指輸送皮質類固醇的途徑是相同的。在還有的其它實施方案中，"在相同的條件下"意指給予受試者的皮質類固醇的時間是相同的。在仍有的其它實施方案中，"在相同的條件下"意指給予受試者的皮質類固醇的名義劑量是相同的。在仍還有的其它實施方案中，"在相同的條件下"意指給藥劑量的數目是相同的。在其它實施方案中，"在相同的條件下"可以意指給予皮質類固醇的時間是相同的，但皮質類固醇的名義劑量是不同的。在仍有的其它實施方案中，"在相同的條件下"可以意指給予的皮質類固醇是相同的，但皮質類固醇的名義劑量是不同的。在仍還有的其它實施方案中，"在相同的條件下，，可以意指給予的皮質類固醇是相同的，但皮質類固醇的名義劑量和用於輸送皮質類固醇的霧化器的類型是不同的。在仍還有的其它實施方案中，"在相同的條件下"可以意指皮質類固醇的名義劑量是相同的，但給予皮質類固醇的時間不同的。在其它實施方案中，"在相同的條件下"可以意指皮質類固醇的名義劑量是相同的，但用於輸送皮質類固醇的霧化器的類型和輸送時間是不同的。在仍有的其它實施方案中，"在相同的條件下"可以意指給予的皮質類固醇是相同的，但名義劑量、用於輸送皮質類固醇的霧化器的類型和給藥時間是不同的。"生物利用度"是指被輸送到被研究的動物或人類的普通循環中的皮質類固醇如布地奈德的重量百分數。藥物靜脈內給藥時總的暴露量(AUC(。-cc))通常被定義為10oy。的生物利用度(B)。"血漿濃度"是指皮質類固醇如布地奈德在受試者或患者群體的血液的血漿成分中的濃度。應當理解，皮質類固醇如布地奈德的血漿濃度由於代謝方面的不同和/或與其它的治療劑的可能的相互作用而可能在受試者之間顯著不同。根據本發明的一個方面，皮質類固醇如布地奈德的血漿濃度因受試者的不同而可能不同。同樣，比如最大血漿濃度(c最大)或者達到最大血漿濃度的時間(T最大)或者從零時刻到最後可測量濃度時間的曲線下面積(AUC最後)或者血漿濃度時間曲線下總面積(AUC(。-^)的數值因受試者的不同而可能不同。由於該可變性，組成皮質類固醇如布地奈德"治療有效量"的必需的量因受試者的不同而可能不同。本發明中所使用的"支氣管縮窄障礙"是指在機體上可能表現出支氣管收縮或變窄的任何疾病或病症。支氣管縮窄障礙的實例包括但不限於哮喘、小兒哮喘、支氣管哮喘、變應性譯喘、內源性哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性支氣管炎和肺氣腫。本發明中使用的"常規可吸入皮質類固醇治療"或"含有皮質類固醇的可吸入混懸液"是指使用可獲得的基於混懸液的皮質類固醇製劑，例如，可商購的PulmicortRespules(布地奈德混懸液)與霧化器，優選噴射霧化器如PariLCJetPlus霧化器的組合，以對於給定的受試者、種群或群體的治療有效劑量或者本領域技術人員已知的那些常規劑量來治療哞喘和/或慢性阻塞性肺疾病(COPD)或其它支氣管縮窄障礙，所述本領域技術人員已知的常M^劑量為例如，對於上述的商業製劑PulmicortRespules,劑量為約500-2000jag/天。尤其是，優選的布地奈德混懸液比較器是PulmicortRespules,它是可商購的布地奈德混懸液，該布地奈德混懸液在單位劑量安瓿中含有懸浮在2ml含水體積中的250jug布地奈德，或者在單位劑量安瓿中含有懸浮在2ml含水體積中的500mg布地奈德。另外的基於混懸液的皮質類固醇製劑包括二丙酸氯地米松(C1eni1勒和丙酸氟替卡松(Flixotide頓，其中，基於混懸液的皮質類固醇製劑以治療有效劑量或者本領域技術人員已知的那些常規劑量通過吸入霧化器給藥。"藥物吸收"或"吸收"通常是指藥物從藥物輸送位點通過障礙進入血管或作用位點的移動過程，例如，藥物被吸收在肺泡的肺毛細管床中。本發明使用的"相等的"或"相當的"是指兩種或者多種參數或數值具有實質上相同的值。正如本領域的技術人員會認識到的那樣，"相等的"或"相當的"的精確邊界將取決於被分析的特定的參數或數值。舉例來說，本發明使用的術語"相等的"或"相當的"包括稍微超出所述數值的數值，即加或減0.1%-25%。例如，在本發明的上下文中，數值為578.2(pg/ml)的C最大與數值為556.74pg/ml的C最大是相當的。類似地，在另一個實例中，數值為1195.3(pg/ml)的C最大與數值為1114.83pg/ml的C最大是相當的。本發明中所使用的"吸入霧化器，，是指將藥物、組合物、製劑、混懸液和混合物等轉變為細的霧狀以輸送到肺部的儀器。本發明中使用的"吸入的含水混合物"、"含水吸入混合物"或者"可吸入組合物"通常是指用於吸入輸送非混懸液的活性試劑的任何含水(包括部分含水的)劑量形式。適當的含水混合物或者可吸入組合物的實例包括但不限於溶液、分散體、納米分散體、納米顆粒混懸液、乳液、膠態液體、膠束或混合膠束液體和脂質體液體。其它適當的吸入的含水混合物還包括加入了溶解度增強劑並且至少部分的初始混懸液具有增加的溶解度的混懸液o在本發明的一些實施方案中，"吸入的含水混合物，，、"含水吸入混合物"或者"可吸入組合物"不包括納米分散體和/或納米混懸液。在其它實施方案中，"吸入的含水混合物"、"含水吸入混合物，，或者"可吸入組合物"不包括膠束或混合膠束液體或脂質體液體。在還有的其它實施方案中，"吸入的含水混合物"、"含水吸入混合物"或者"可吸入組合物"不包括納米分散體和/或納米混懸液、月交束或混合膠束液體或脂質體液體。在其它實施方案中，"可吸入組合物"包括但不限於溶液、乳液和膠態液體。在一種實施方案中，可吸入組合物是含有皮質類固醇如布地奈德和溶解度增強劑的溶液。在另一種實施方案中，可吸入組合物是含有皮質類固醇如布地奈德和溶解度增強劑的乳液。"局部生物利用度"是指在通過特定的輸送途徑將藥物給予患者時，在所述藥物的藥理學活性位點可利用的藥物總劑量的部分。局部生物利用度與系統生物利用度形成對照，系統生物利用度是給予的藥物到達患者系統循環的總劑量的部分。通過非限制性實例說明，通過吸入輸送的藥物的局部生物利用度是指在通過吸入輸送途徑給藥時，輸送到肺的吸入的藥物的總劑量的部分本發明中使用的"名義劑量"是指藥物活性試劑如皮質類固醇在包含該藥物活性試劑的可吸入劑型給藥前在可吸入劑型中存在的總量。因此，通過非限制性實例說明，含有名義劑量為120jag/劑量的布地奈德的含水吸入混合物是指在將含水吸入混合物給予患者之前該含水吸入混合物含有大約120jag的布地奈德。同樣，含有1000yg的皮質類固醇如布地奈德的可吸入混懸液的單位劑量安瓿，如果將所述單位劑量安^l的所有內容物放入輸送儀器如霧化器中給予患者，那麼，在給藥前該單位劑量安瓿應當具有如本發明所使用的約1000ug/劑量的名義劑量。"藥物代謝動力學"是指反映作用位點處藥物濃度達到和維持的因素。本發明中使用的"增強的藥物代謝動力學特性"在一些實施方案中是指與另一種藥物製劑相比(參考製劑)，一種藥物製劑(測試製劑)在該藥物的作用位點表現出增加的吸收或分布的藥物代謝動力學特性。在其它實施方案中，當一種含水吸入混合物的給予在藥物的作用位點提供與一種可吸入混懸液相比相當的吸收或分布時，得到增強的藥物代謝動力學特性，其中，所述的含水吸入混合物是以低於所述可吸入混懸液的名義劑量給藥(例如，測試製劑與參照產品以名義劑量為1:2的相當吸收是二倍增強的藥物代謝動力學特性；測試製劑與參照產品以名義劑量為1:3的相當吸收是三倍增強的藥物代謝動力學特性；測試製劑與參照產品以名義劑量為1:4的相當吸收是四倍增強的藥物代謝動力學特性)。在其它實施方案中，當一種含水吸入混合物的給予在藥物的作用位點提供與一種可吸入混懸液相比更大的吸收或分布時，得到增強的藥物代謝動力學特性，其中，所述的含水吸入混合物以與所述可吸入混懸液相同的名義劑量給藥。在某些其它實施方案中，增強的藥物代謝動力學特性可以根據含水吸入混合物與可吸入混懸液相比在藥物作用位點處的吸收或分布的增加來定量。例如，在某些實施方案中，當一種含水吸入混合物的給予顯示出下述的藥物代謝動力學特性時，即其中表示含水吸入混合物在藥物作用位點的吸收或分布的數值是表示可吸入混懸液在藥物作用位點的吸收或分布的數值的至少二倍(2X)時，得到二倍增加的藥物代謝動力學特性。在一些實施方案中，所述可吸入混懸液可以是PulmicortRespules,該可吸入混懸液表現出的藥物代謝動力學特性如PulmicortRespules商業產品(AstraZenecaLP,WilmingtonDelaware,USA)所包括的包裝插入物中所述。在本發明的一些實施方案中，本發明中所使用的"增強的肺沉積"是指一種化合物的肺沉積，其中，一種藥物製劑(例如，含水吸入混合物)比另一種藥物製劑(例如，可吸入混懸液)表現出增加的總肺沉積。在本發明的一些實施方案中，本發明中所使用的"增強的肺沉積"是指一種化合物的肺沉積，其中，一種藥物製劑(例如，含水吸入混合物)比另一種藥物製劑(例如，可吸入混懸液)表現出實質上相當的總肺沉積，其中，所述的含水吸入混合物以低於可吸入混懸液的名義劑量給藥。在一些實施方案中，所述可吸入混懸液可以為PulmicortRespules。如本發明中所使用的"可呼吸的部分"是指離開霧化器或者霧化器接口的、空氣動力學直徑小於約5微米的含有藥物的顆粒的質量部分。可呼吸的部分涉及離開霧化器的藥物劑量，而不是在所述霧化器中的名義劑量。本發明中所使用的"溶解度增強劑"包括在有或沒有化學劑起作用的情況下提供增強溶解度的方法。在某些實施方案中，"溶解度增強劑"可以指一種能增加第二種化合物如活性成分在溶劑中的溶解度的化學劑。在其它實施方案中，所述化學劑還可以是所述第二化合物的溶劑。在還有的其它實施方案中，所述化學劑不是所述第二化合物的溶劑。在還有的其它實施方案中，"溶解度增強劑"可以指一種在沒有作為增加溶解度的手段起作用的化學劑下提供增加的溶解度的製劑方法，例如，使用超臨界流體製備方法來產生用於在溶劑中分散的納米顆粒。本發明中所使用的"基本上不含有"在一些實施方案中是指一種包括單一治療活性試劑的組合物或者混合物。在某些實施方案中，"基本上不含有，，是指一種包括單一治療活性試劑的組合物或者混合物，其中，所述組合物或者混合物不包括可感知量的第二種藥物活性試劑，或者不包括其量足以導致治療活性的第二種種藥物活性試劑。"治療有效量"或"有效量"是指實現藥理學效果的藥物的量。術語"治療有效量，，包括例如預防有效量。皮質類固醇如布地奈德的"有效量"是有效實現所需要的藥理學效果或治療改善而沒有導致不適當的不利副作用的量。本領域的技術人員根據具體患者和疾病的程度會選擇皮質類固醇如布地奈德的有效量。應該理解，由於皮質類固醇如布地奈德代謝的不同，受試者的年齡、體重和一般狀況不同，治療的病症不同，治療病症的嚴重程度不同和主治醫師的判斷不同，"有效量"或"治療有效量"可能因受試者和群體的不同而變化。在支氣管縮窄障礙方面所使用的"治療"是指對涉及支氣管收縮的障礙或者疾病的任何治療，如，防止易於患所述障礙或疾病但未被診斷為患有所述障礙或疾病的受試者患所述障礙或疾病；抑制所述的障礙或疾病，如，停止所述障礙或疾病的發展，減輕所述障礙或疾病，導致所述障礙或疾病消退，減輕由所述障礙或疾病導致的病症，或者阻止所述障礙或疾病的症狀。因此，本發明所使用的術語"治療"與術語"預防"或者"防止"具有相同的含義。I.提供增強的肺沉積的含有皮質類固醇的可吸入組合物本發明提供可吸入組合物，該組合物含有有效量的皮質類固醇、溶劑和溶解度增強劑，所述溶解度增強劑能提供與以混懸液形式通過吸入給予的皮質類固醇相比增強的輸送的皮質類固醇的肺沉積。在優選的實施方案增強的所輸送的皮;k固醇的肺;積，還ik提供二種減少提供局部治^效果所需要的劑量的手段。同樣地，提供了從可吸入組合物中產生細顆粒的方法，該方法包括將溶劑和溶解度增強劑加入到有效量的皮質類固醇中，操作霧化器以產生細顆粒。在其它實施方案中，本發明l是供的方法包括可吸入組合物，該組合物與常規治療相比提供所輸送的皮質類固醇的增強的肺沉積，本發明還尤其提供了一種減少提供局部治療效果所需要的劑量的手段。此外，還提供了用於治療支氣管縮窄障礙，如哮喘和/或慢性阻塞性肺疾病(COPD)的方法和系統，該方法和系統與通過吸入以混懸液形式給予的皮質類固醇相比能夠輸送具有增強肺沉積的皮質類固醇，其中，通過本發明所述的方法和系統給藥具有一種或多種以下的優點增加所輸送的皮質類固醇的肺沉積，減少提供局部治療效果所需要的皮質類固醇的名義劑量的方法，減少給予有效劑量的皮質類固醇所需時間的方法，增加患者對包括吸入霧化的皮質類固醇的治療方案的順應性的方法，增強皮質類固醇輸送的方法，增強皮質類固醇在肺例如支氣管和肺泡沉積的量的方法，和減少與吸入皮質類固醇相關的副作用的方法。本發明的某些方面涉及可吸入組合物，該組合物包括有效量的皮質類固醇、溶劑和溶解度增強劑，其中，在通過霧化器將所述組合物給予受試者時，所述組合物實現以給藥前所述混合物中的皮質類固醇的量計，約20%-55%、約20%-50%或者約20%-40%的肺沉積，例如支氣管和肺泡。在某些實施方案中，所述可吸入組合物包括有效量的單一的皮質類固醇、溶劑和溶解度增強劑，並且基本上不含有除皮質類固醇之外的其它活性藥物。在還有的其它實施方案中，所述組合物可以實現以給藥前所述混合物中的皮質類固醇的量計約20%-55%的肺沉積。在其它實施方案中，所述組合物可以實現以給藥前所述混合物中的皮質類固醇的量計約25°/。-45%的肺沉積。在某些實施方案中，所述組合物可以實現以給藥前所述組合物中的皮質類固醇的量計至少約25%的肺沉積。在其它實施方案中，所述組合物可以實現以給藥前所述組合物中的皮質類固醇的量計至少約30%的肺沉積。在還有的其它實施方案中，所述組合物可以實現以給藥前所述組合物中的皮質類固醇的量計至少約35%的肺沉積。在仍還有的其它實施方案中，所述組合物可以實現以給藥前所述組合物中的皮質類固醇的量計至少約40%的肺沉積。在其它實施方案中，所述組合物可以實現以症合藥前所述組合物中的皮質類固醇的量計至少約45°/。的肺沉積。在還有的其它實施方案中，所述組合物可以實現以給藥前所述組合物中的皮質類固醇的量計至少約55%的肺沉積。在一種實施方案中，所述皮質類固醇為布地奈德。在另一種實施方案中，所述皮質類固醇為布地奈德，其中，該布地奈德是單獨的非對映異構體或者單獨或一起給藥用於治療效果的兩種非對映異構體的混合物。在某些實施方案中，所述可吸入組合物包括有效量的單一皮質類固醇和溶解度增強劑，並且基本上不含有除皮質類固醇之外的活性藥物。在還有的其它實施方案中，所述可吸入組合物包括有效量的布地奈德、溶劑和溶解度增強劑，並且基本上不含有除布地奈德之外的活性藥物。在本發明的某些實施方案中,包括有效量的皮質類固醇、溶劑和溶解度增強劑的可吸入組合物在給藥時還實現至少約60%的可呼吸的部分，所述溶解度增強劑能提供增強的肺沉積。在本發明的一個更優選的實施方案中，所述組合物在給藥時還實現至少約70%的可呼吸的部分。在本發明的還更優選的實施方案中，所述組合物在給藥時還實現至少約80%的可呼吸的部分。在本發明的一個最優選的實施方案中，所述組合物在給藥時還實現至少約85%的可呼吸的部分。在某些實施方案中，所述可吸入組合物包括有效量的單一皮質類固醇、溶劑和溶解度增強劑，並且基本上不含有除皮質類固醇之外的活性藥物。在本發明的一些實施方案中，包括有效量的皮質類固醇、溶劑和溶解度增強劑的可吸入組合物包含一定量的皮質類固醇，在給藥前在所述組合物中的皮質類固醇的量為約15-約2000fig,所述溶解度增強劑能提供增強的肺沉積。在某些實施方案中，所述可吸入組合物包含有效量的單一皮質類固醇、溶劑和溶解度增強劑，並且基本上不含有除皮質類固醇之外的活性藥物。在其它實施方案中，包括有效量的皮質類固醇、溶劑和溶解度增強劑的可吸入組合物包含一定量的皮質類固醇，在給藥前在所述組合物中的皮質類固醇的量為約250-約2000jag,所述溶解度增強劑能提供增強的肺沉積。在還有的其它實施方案中，包括有效量的皮質類固醇、溶劑和溶解度增強劑的可吸入組合物包含一定量的皮質類固醇，在給藥前在所述組合物中的皮質類固醇的量為約60-約1500^g,所述溶解度增強劑能提供增強的肺沉積。在還有的其它實施方案中，包括有效量的皮質類固醇、溶劑和溶解度增強劑的可吸入組合物包含一定量的皮質類固醇，在給藥前在所述組合物中的皮質類固醇的量為約100-約1000pg，所述溶解度增強劑能提供增強的肺沉積。在還有的其它實施方案中，包括有效量的皮質類固醇、溶劑和溶解度增強劑的可吸入組合物包含一定量的皮質類固醇，在給藥前在所述組合物中的皮質類固醇的量為約120-約1000pg，所述溶解度增強劑能提供增強的肺沉積。在仍還有的其它實施方案中，包括有效量的皮質類固醇、溶劑和溶解度增強劑的可吸入組合物包含一定量的皮質類固醇，在給藥前在所述組合物中的皮質類固醇的量為約125-約500所述溶解度增強劑能提供增強的肺沉積。在某些實施方案中，包括有效量的皮質類固醇、溶劑和溶解度增強劑的可吸入組合物包含一定量的皮質類固醇，在給藥前在所述組合物中的皮質類固醇的量為約40、約60、約100、約120、約125、約240、約250、約500、約1000、約1500或約2000(ig,所述溶解度增強劑能提供增強的肺沉積。在一種實施方案中，所述可吸入組合物包含給藥前組合物中的皮質類固醇的量為約40pg的皮質類固醇。在另一種實施方案中，所述可吸入組合物包含給藥前組合物中的皮質類固醇的量為約60pg的皮質類固醇。在又一種實施方案中，所述可吸入組合物包含給藥前組合物中的皮質類固醇的量為約100pg的皮質類固醇。在又有的另一種實施方案中，所述可吸入組合物包含給藥前組合物中的皮質類固醇的量為約120pg的皮質類固醇。在還有的另一種實施方案中，所述可吸入組合物包含給藥前組合物中的皮質類固醇的量為約125pg的皮質類固醇。在又有的另一種實施方案中，所述可吸入組合物包含給藥前組合物中的皮質類固醇的量為約240|Lig的皮質類固醇。在還有的另一種實施方案中，所述可吸入組合物包含給藥前組合物中的皮質類固醇的量為小於約250jig的皮質類固醇。在另一種實施方案中，所述可吸入組合物包含給藥前組合物中的皮質類固醇的量為小於約500jag的皮質類固醇。在一種實施方案中，所述皮質類固醇是布地奈德。在另一種實施方案中，所述皮質類固醇是布地奈德，其中該布地奈德是單獨的非對映異構體或者單獨或一起給藥用於治療效果的兩種非對映異構體的混合物。在某些實施方案中，所述可吸入組合物包含有效量的單一皮質類固醇和溶解度增強劑，並且基本上不含有除皮質類固醇之外的活性藥物。在還有的其它實施方案中，所述可吸入組合物包含有效量的布地奈德和溶解度增強劑，並且基本上不含有除布地奈德之外的活性藥物。在某些實施方案中，所述可吸入組合物可以包括約40jig的布地奈德、溶劑和溶解度增強劑，其中，在通過霧化器將所述組合物給予受試者時，所述組合物實現至少約15iag的布地奈德的肺沉積。在某些其它的實施方案中，所述可吸入組合物可以包括約60!ig的布地奈德、溶劑和溶解度增強劑，其中，在通過霧化器將所述組合物給予受試者時，所述組合物實現至少約20的布地奈德的肺沉積。在還有的其它實施方案中，所述可吸入組合物可以包括約120嗎的布地奈德、溶劑和溶解度增強劑，其中，在通過霧化器將所述組合物給予受試者時，所述組合物實現至少約40pg的布地奈德的肺沉積。在又有的其它實施方案中，所述可吸入組合物可以包括約240Mg的布地奈德、溶劑和溶解度增強劑，其中，在通過霧化器將所述組合物給予受試者時，所述組合物實現至少約80iiig的布地奈德的肺沉積。在某些實施方案中，所述可吸入組合物可以包4舌約40fig的布地奈德、溶劑和溶解度增強劑，其中，在通過霧化器將所述組合物給予受試者時，所述組合物實現至少約13|_ig的布地奈德的肺沉積，其中，所述組合物基本上不含有除布地奈德之外的活性藥物。在某些其它的實施方案中，所述可吸入組合物可以包括約60pg的布地奈德、溶劑和溶解度增強劑，其中，在通過霧化器將所述組合物給予受試者時，所述組合物實現至少約20網的布地奈德的肺沉積，其中，所述組合物基本上不含有除布地奈德之外的活性藥物。在還有的其它實施芳案中，所述可吸入組合物可以包括約120pg的布地奈德、溶劑和溶解度增強劑，其中，在通過霧化器將所述組合物給予受試者時，所述組合物實現至少約40pg的布地奈德的肺沉積，其中，所述組合物基本上不含有除布地奈德之外的活性藥物。在又有的其它實施方案中，所述可吸入組合物可以包括約240jag的布地奈德、溶劑和溶解度增強劑，其中，在通過霧化器將所述組合物給予受試者時，所述組合物實現至少約80(ig的布地奈德的肺沉積，其中，所述組合物基本上不含有除布地奈德之外的活性藥物。在一些實施方案中，包含皮質類固醇的適當的可吸入組合物包括但不限於溶液、分散體、納米分散體、乳液、膠態液體、膠束或混合膠束溶液和脂質體液體。在一種實施方案中，所述含水吸入混合物是包含皮質類固醇如布地奈德和溶解度增強劑的溶液。在另一種實施方案中，所述含水吸入混合物是包含皮質類固醇如布地奈德和溶解度增強劑的混合膠束溶液。在還有的另一種實施方案中，所述含水吸入混合物是包含皮質類固醇如布地奈德和溶解度增強劑的脂質體溶液。在本發明的一些實施方案中，包含皮質類固醇的可吸入組合物不包括納米分散體和/或納米混懸液。在其它實施方案中，包含皮質類固醇的可吸入組合物不包括膠束、混合膠束液體或脂質體液體。在還有的其它實施方案中，包含皮質類固醇的可吸入組合物不包括納米分散體和/或納米混懸液、膠束、混合膠束液體或脂質體液體。在其它實施方案中，可吸入組合物包括但不限於溶液、乳液和膠態液體。在一種實施方案中，所述可吸入組合物是包含皮質類固醇如布地奈德和溶解度增強劑的溶液。在另一種實施方案中，所述可吸入組合物是包含皮質類固醇如布地奈德和溶解度增強劑的乳液。用於本發明描述的可吸入組合物的皮質類固醇包括但不限於醛固酮、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、ciclesonide、氯潑尼醇、可的松、可的伐唑、脫氧皮質甾酮、地奈德、去氧米*^、地塞米木〉、二氟米+〉(difluorocortolone)、fluclorolone、氟曱松、氟尼縮松、氟新諾龍、氟輕鬆、氟考丁酯、氟可的松、氟可龍(fluorocortolone)、氟曱松龍(fluorometholone)、氣二氛皮質甾酉同(flurandrenolone)、氣替卡+〉(fluticasone)、p合西奈德、氬化可的爭〉、艾可米+>(icomethasone)、曱強龍(meprednisone)、曱基潑尼松(methylprednisolone)、莫米松(mometasone)、巾白拉米松、氬化潑尼松(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、rofleponide、RPR106541、替可的松(tixocortol)、曲安西龍(triamcinolone)和它們各自的藥學上可4妄受的書f生物。在優選的實施方案中，所述皮質類固醇是布地奈德。在其它優選的實施方案中，所述皮質類固醇是布地奈德，其中該布地奈德是單獨的非對映異構體或者單獨或一起給藥用於治療效果的兩種非對映異構體的混合物。在本發明描述的可吸入組合物的某些實施方案中，所述可吸入組合物包括溶劑。在某些實施方案中，所述溶劑選自水、含水醇、丙二醇或含水有機溶劑。在優選的實施方案中，所述溶劑是水。在本發明描述的可吸入組合物的其它實施方案中，所述可吸入組合物包括溶解度增強劑。在一些實施方案中，所述溶解度增強劑可具有約0.00P/。-25。/。的濃度(w/v)。在其它實施方案中，所述溶解度增強劑可具有約0.01%-20%的濃度(w/v)。在還有的其它實施方案中，所述溶解度增強劑可具有約0.1°/。-15°/。的濃度(w/v)。在又有的其它實施方案中，所述溶解度增強劑可具有約1°/。-10%的濃度(w/v)。在優選的實施方案中，當所述溶解度增強劑是環糊精或環糊精衍生物如SBE7-(3-CD(Captisol頓時，所述溶解度增強劑可具有約2%-10%的濃度(w/v)。在一種實施方案中，當所述溶解度增強劑是環糊精或環糊精衍生物如SBE7-p-CD(CapUsol頓時，所述溶解度增強劑可具有約2%的濃度(w/v)。在另一種實施方案中，當所述溶解度增強劑是環糊精或環糊精衍生物如SBE7-(3-CD(Captisol)時，所述溶解度增強劑可具有約5%的濃度(w/v)。在又一種實施方案中，當所述溶解度增強劑是環糊精或環糊精衍生物如SBE7-p-CD(Captisol)時，所述溶解度增強劑可具有約7%的濃度(w/v)。在還有另一種實施方案中，當所述溶解度增強劑是環糊精或環糊精衍生物如SBE7-p-CD(Captisol頓時，所述溶解度增強劑可具有約10%的濃度(w/v)。適合用於本發明的作為溶解度增強劑的化學劑包括但不限於丙二醇、非離子表面活性劑、磷脂、環糊精及其衍生物、表面改性劑和/或穩定劑。在其它實施方案中，溶解度增強劑是指在沒有起增加溶解度的手段作用的化學劑下提供增強溶解度的製劑方法，例如，使用超臨界流體製備方法來產生用於在溶劑中分散的納米顆粒。另外的適合用於本發明描述的可吸入組合物的溶解度增強劑為本領域已知的並且描述在美國專利5,134,127、5,145,684、5,376,645和6,241,969以及美國專利申請公開2005/0244339和2005/0008707中，它們都具體引入本發明作為參考。此外，合適的溶解度增強劑的實例描述如下。本領域描述了適合用於本發明的環糊精及其書f生物，例如，Challa等，AAPSPharmSciTech6(2):E329-E357(2005)、美國專利5,134,127、5，376，645和5，874,418,它們都具體引入本發明作為參考。在一些實施方案中，適合用於本發明的環糊精或環糊精衍生物包括但不限於a-環糊精、卩-環糊精、y-環糊精、SAE-CD衍生物(例如，SBE-a-CD、SBE-(3-CD、SBE卜(3-CD、SBE4-p-CD、SBE7-(3-CD(Captisol)和SBE-廠CD)(Cydex,Inc.Lenexa，KS)、羥乙基醚、羥丙基醚(包括2-和3-羥丙基醚)和二羥丙基醚、它們相應的混合醚以及還與具有曱基或乙基的醚混合的混合醚，所述具有曱基或乙基的醚如a-、(3-和y-環糊精的曱基羥基乙基醚、乙基羥基乙基醚和乙基羥基丙基醚；和a-、(3-和y-環糊精的麥芽糖基、葡萄糖基和麥芽三糖基衍生物，它們可以包括一種或多種糖殘基，例如葡萄糖基或二葡萄糖基、麥芽糖基或二麥芽糖基、以及它們的各種混合物，例如，麥芽糖基和二麥芽糖基衍生物的混合物。用於本發明的具體環糊精衍生物包括羥丙基-p-環糊精、羥乙基-(3-環糊精、羥丙基-y-環糊精、羥乙基i-環糊精、二羥丙基-p-環糊精、葡萄糖基-a-環糊精、葡萄糖基-p-環糊精、二葡萄糖基-(3-環糊精、麥芽糖基-a-環糊精、麥芽糖基-(3-環糊精、麥芽糖基-Y-環糊精、麥芽三糖基-(3-環糊精、麥芽三糖基-y-環糊精、二麥芽糖基-P-環糊精、二乙基_|3-環糊精、葡萄糖基-a-環糊精、葡萄糖基-(3-環糊精、二葡萄糖基-(3-環糊精、三-O-曱基-(3-環糊精、三-0-乙基-p-環糊精、三-O-丁醯基-(3-環糊精、三-0-戊醯基-p-環糊精和二-0-己醯基-(3-環糊精、以及甲基-p-環糊精，和它們的混合物，如麥芽糖基-(3-環糊精/二麥芽糖基-(3-環糊精。製備這種環糊精書f生物的方法是公知的，例如可以從美國專利5,024,998和引入本發明作為參考的參考文獻中獲知。其它適合用於本發明的環糊精包括羧烷基硫醚衍生物，如由0RGAN0N(AKZ0-N0BEL)l是供的ORG26054和ORG25969,由EASTMAN^是供的羥基丁烯基醚衍生物，磺烷基-羥烷基醚衍生物，磺烷基-烷基醚衍生物，和其它的衍生物，例如美國專利申請2002/0128468、2004/0106575、2004/0109888和2004/0063663,或美國專利6,610,671、6,479,467、6,660,804或6，509,323所描述的那些，它們都具體引入本發明作為參考。羥丙基—(3—環才胡4青可以/人ResearchDiagnosticsInc.(Flanders,NJ)獲得。示例性的羥丙基-p-環糊精產品包括Encapsin(取代度為約4)和Molecusol(取代度為約8);然而，包括其它取代度的實施方案還可以得到並且在本發明的範圍內。二曱基環糊4青可/人FLUKAChemie(Buchs，CH)或Wacker(Iowa)獲得。其它適合用於本發明的衍生化的環糊精包括水溶性的衍生化的環糊精。示例性的水溶性衍生化的環糊精包括羧基化衍生物、硫S臾化衍生物、烷基化衍生物、鞋基烷基化衍生物、曱基化衍生物和羧基-p-環糊精，例如，琥珀醯基-P-環糊精(SCD)。所有這些原料都可以按照本領域已知的方法製備和/或者可以商購獲得。適合的衍生化的環糊精公開在ModifiedCyclodextrins:ScaffoldsandTemplatesforSupramolecularChemistry(Eds.ChristopherJ.Easton,StephenF.Lincoln,ImperialCollegePress,London,UK,1999)和NewTrendsinCyclodextrinsandDerivatives(Ed.DominiqueDuchene,EditionsdeSantS,Paris,France,1991)中。用於本發明的似乎具有特別好的生理相容性的非離子表面活性劑的實例為泰洛沙泊(tyloxapol)、聚山梨醇酯，聚山梨醇酯包括但不限於聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇單月桂酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇單椋櫚酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇單硬脂酸酯(以商品名為Tweens20-40-60等獲得)、聚山梨醇酯80、聚乙二醇400、月桂基硫酸鈉、失水山梨糖醇月桂酸酯、失水山梨糖醇棕櫚酸S旨、失水山梨糖醇硬脂酸酯(以商品名為Span20-40-60等獲得)、苯扎氯銨(benzalkoniumchloride)、PP0-PE0嵌段共聚物(Pluronics)、Cremophor-EL、維生素E-TPGS(如，d-a-生育基(tocopheryl)-聚乙二醇-1000-琥珀酸酯)、Solutol-HS-15、油酸PEO酉旨、石更脂酸PE0S旨、Triton-X100、NonidetP-40和聚乙二醇(macrogol)羥基硬脂酸酯如聚乙二醇-15羥基硬脂酸酯。在一些實施方案中，適合用於本發明的非離子表面活性劑與皮質類固醇一起配製以形成脂質體製劑、膠束或混合膠束。製備和表徵脂質體和脂質體製劑的方法在本領域中是已知的。通常，當兩親的脂質被水合時會自發形成多層泡，而小的單層泡的形成通常需要涉及大量能量輸入的過程，例如，超聲破碎或者高壓勻化。其它的製備和表徵脂質體的方法已被例如S.Vemuri等人描述(Preparationandcharacterizationofliposomesastherapeuticdeliverysystems:areview.PharmActaHelv.1995,70(2):95-111),和描述在美國專利5，019，394、5,192,228、5，882，679、6,656,497中，它們都具體引入本發明作為參考。在一些情況下。例如，膠束或混合膠束可以由表面活性劑形成,溶解性較差的活性試劑可以溶解在其中。通常，膠束被理解為通過兩親分子如表面活性劑的自發和動態締合而形成的大體上球形的結構。混合膠束是由不同類型的兩親分子構成的膠束。膠束和混合膠束兩者都不應理解為固體顆粒，因為它們的結構、性質和行為與固體相差很大。形成膠束的兩親分子通常暫時締合。在膠束溶液中，形成膠束的兩親物與也存在於溶液中的以單分子形式分散的兩親物之間存在動態的分子交換。溶解在這種膠束或者混合膠束中的藥物分子的位置取決於這些分子的結構以及所使用的表面活性劑。例如，假設特別是非極性分子主要位於膠體結構的內部，而極性物質更可能位於表面。在膠束或者混合膠束溶液的一個實施方案中，膠束的平均大小可以小於約200nm(用光子關耳關能"i普法(photoncorrelationspectroscopy)才全測)，例如約10-100nm。特別優選平均直徑為約10-50nm的膠束。製備膠束和混合膠束的方法是本領域已知的，並且描述在例如美國專利5，747，066和6，906，042中，它們都具體引入本發明作為參考。磷脂被定義為含有磷的兩親脂質。從磷脂酸化學衍生的磷脂廣泛存在並通常用於