苯並噻唑酮化合物的製作方法

2023-10-08 19:07:54

苯並噻唑酮化合物的製作方法
【專利摘要】本發明提供呈游離形式或藥學上可接受鹽形式的式(I)化合物，用於製備本發明化合物的方法及其治療用途。本發明進一步提供藥理活性劑的組合和藥物組合物。
【專利說明】苯並噻唑酮化合物
[0001]本發明涉及苯並噻唑酮化合物、其製備、其作為β -2腎上腺受體激動劑的醫療用途並且涉及包含其的藥物、藥物組合物及組合。
[0002]為β -2-腎上腺受體激動劑的苯並噻唑酮化合物描述於W02004/16601和W02006/056471中。W02005/110990也將苯並-稠合的雜環描述為β_2激動劑。
[0003]儘管β-2激動劑一直以來由於其支氣管擴張性質為人所知，但是它們還因其產生骨骼肌肥大的能力而為人所知。
[0004]很多研究已關注β-2激動劑的合成代謝性質的治療應用，用於減輕肌肉萎縮和改善肌肉功能。但是，這類化合物也與不期望的副作用相關，包括不良心血管相關事件的風險增加。因此，迄今為止β_2激動劑在肌肉萎縮疾病中的用途已受心臟肥大和可能對心血管功能的潛在有害作用的限制。
[0005]需要提供為良好候選藥物的新β -2激動劑。特別地，新β -2激動劑應有效地結合β -2腎上腺受體，同時對其它受體如例如β -1腎上腺受體、a -1A腎上腺受體或5HT2C受體顯示極小的親合力，並且顯示作為激動劑的功能活性。其應該是代謝穩定的並且具有有利的藥動學性質。其應該是無毒的並且展示極少的副作用，特別是比已知上市β-2激動劑如例如福莫特羅更少的心臟副作用。而且，理想的候選藥物將以穩定的、不吸溼的且容易配製的物理形態存在。
[0006]本發明化 合物為選擇性β -2激動劑。特別地，其顯示相較於已知β -2激動劑如福莫特羅而言增加的對β -2腎上腺受體的親合力，這大於它對β -1腎上腺受體或a -1A腎上腺受體的親合力。令人驚訝的是，它還顯示與其外消旋物或其相應的對映異構體相比而言對血清素受體(5HT2C)較低的親合力和在表達5HT2c的細胞中較低的功能效力，這表明它不影響可能導致體重降低、可能抵消β -2激動劑誘導的骨骼肌肥大的運動活性和食物攝取。5HT2c受體激動劑對能量攝取和體重的負面影響由J.Halford和J.Harrold在HandbExp Pharmacol.2012 ； (209)349-56 中描述。
[0007]因此，本發明化合物可潛在用於治療各種病症，特別地用於治療或預防肌肉萎縮疾病(muscle wasting disease)如肌肉營養不良、廢用相關萎縮、惡病質或肌肉減少症。
[0008]惡病質的治療也是預期用途。所有形式的惡病質可用本發明化合物治療，例如包括癌症惡病質。
[0009]在本發明的第一方面，因此提供游離形式或藥學上可接受鹽形式的式(I)化合
物，其為
[0010]
【權利要求】
1.游離形式或藥學上可接受鹽形式的式(I)化合物，其為

2.根據權利要求1的化合物，其為游離形式的(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1_羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)_酮。
3.根據權利要求1的化合物，其為乙酸鹽形式的(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)_酮。
4.根據權利要求1的化合物，其為羥乙酸鹽形式的⑵-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羥基乙基)-5-羥基苯並[d]噻唑-2(3H)_酮。
5.藥物組合物，其包含治療有效量的根據權利要求1至4中任一項的化合物和一種或多種藥學上可接受的載體。
6.根據權利要求5的藥物組合物，其中藥學上可接受的載體之一為苯甲醇。
7.組合，其包含治療有效量的根據權利要求1至4中任一項的化合物和一種或多種治療活性助劑。
8.治療或預防肌肉營養不良、廢用相關萎縮、惡病質或肌肉減少症的方法，其包括向需要其的對象施用藥學有效量的根據權利要求1至4中任一項的化合物。
9.根據權利要求8的方法，其中所述化合物通過皮下輸注或注射施用。
10.根據權利要求1至4中任一項的化合物，其用作藥物。
11.根據權利要求1至4中任一項的化合物，其用於治療或預防肌肉營養不良、廢用相關萎縮、惡病質或肌肉減少症。
12.根據權利要求1至4中任一項的化合物在製備用於治療或預防肌肉營養不良、廢用相關萎縮、惡病質或肌肉減少症的藥物中的用途。
13.用於製備游離形式或藥學上可接受鹽形式的式(I)化合物的方法，其包括以下步驟: a.使游離形式或藥學上可接受鹽形式的式(IIa)化合物與2-(4-丁氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺反應，
14.根據權利要求13的用於製備游離形式或藥學上可接受鹽形式的式(I)化合物的方法，其中化合物(IIa)通過游離形式或藥學上可接受鹽形式的式(IIIa)化合物與鹼和任選的相轉移催化劑的反應而獲得，
15.根據權利要求14的用於製備游離形式或藥學上可接受鹽形式的式(I)化合物的方法，其中化合物(IIIa)通過游離形式或藥學上可接受鹽形式的式(IVa-2)化合物的立體選擇性還原而獲得，
16.根據權利要求15的方法，其中所述LG為氯。
17.根據權利要求16的方法，其中游離形式或藥學上可接受鹽形式的化合物(IVa』-2)
【文檔編號】A61K31/428GK103781771SQ201280043386
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2012年9月5日 優先權日:2011年9月6日
【發明者】曹軍, B·埃爾布, R·A·費爾赫斯特, A·格朗德裡, 畠山慎二, M·科奇亞克-霍爾布魯, 賴新忠, P·盧斯滕貝格爾, B·裡佩塞爾, N·圖菲利, T·烏爾裡奇, 吳翔, 周建光 申請人:諾華股份有限公司