作為抗脂解藥用於治療血脂異常等代謝相關疾病的5－取代的2h－吡唑－3－甲酸衍生物的製作方法

2023-10-17 15:32:39 8

專利名稱：作為抗脂解藥用於治療血脂異常等代謝相關疾病的5－取代的2h－吡唑－3－甲酸衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及某些吡唑羧酸衍生物及其藥學上可接受的鹽，它們表現出有用的藥理學特性如作為受體RUP25激動劑。本發明還提供含有本發明化合物的藥用組合物，以及提供使用本發明的化合物和組合物治療包括血脂異常(dyslipidemia)、動脈粥樣硬化、冠心病、胰島素抵抗、II型糖尿病、X綜合症(Syndrome-X)等在內的代謝相關疾病的方法。此外，本發明也提供混有其它活性劑的藥用組合物，所述其它活性劑的實例有α-葡糖苷酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、雙胍、HMG-CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成抑制劑、貝特類藥物、LDL分解代謝增強劑、血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑、胰島素分泌增強劑、噻唑烷二酮等。
背景技術：
作為抗脂解藥的本發明化合物動脈粥樣硬化和中風分別是美國男人和女人兩者死因的第一位和第三位。II型糖尿病是目前嚴重、廣泛和持續上升的公眾健康問題。高水平的低密度脂蛋白(LDL)膽固醇或低水平的高密度脂蛋白(HDL)膽固醇各為動脈粥樣硬化及相關心血管病理的危險因素。此外，高水平的血漿游離脂肪酸與胰島素抵抗和II型糖尿病相關。降低LDL-膽固醇、提高HDL-膽固醇和降低血漿游離脂肪酸的一種策略是抑制脂肪組織中的脂解。這種方法包括對激素敏感脂酶的調節，激素敏感脂酶是脂解中的限速酶。脂解劑提高了細胞的cAMP水平，導致脂肪細胞內激素敏感脂酶的活化。相反，降低細胞內cAMP水平的藥物將是抗脂解藥。
還值得附帶指出的是，細胞cAMP水平的提高下調了脂肪細胞的脂連蛋白(adiponectin)的分泌[Delporte，ML等，Biochem J(2002)7月]。血漿脂連蛋白水平的降低被認為與代謝相關疾病相聯繫，所述疾病包括動脈粥樣硬化、冠心病、胰島素抵抗和II型糖尿病[Matsuda，M.等，J Biol Chem(2002)7月及其中的綜述性文章]。
煙酸(尼克酸，吡啶-3-羧酸)是人體健康、生長和繁殖所需的水溶性維生素，是複合維生素B的一部分。煙酸也是最早用來治療血脂異常的藥物之一。其藥用意義在於其有利地正面影響上面所列的所有脂質參數[Goodman和Gilman的Pharmacological Basis ofTherapeutics，Harmon JG和Limbird LE編輯，第36章，Mahley RW和Bersot TP(2001)第971-1002頁]。煙酸在治療或預防動脈硬化性心血管疾病中的益處已經在六個大的臨床試驗中得到驗證[Guyton JR(1998)Am J Cardiol 8218U-23U]。最近，也討論了煙酸及相關衍生物如阿西莫司[Lorenzen，A等(2001)Molecular Pharmacology 59349-357]。
煙酸可能通過抑制腺苷酸環化酶，降低細胞內cAMP水平並伴隨降低激素敏感脂酶活性，來抑制脂肪組織游離脂肪酸的產生和釋放。下調激素敏感脂酶活性而引起血漿游離脂肪酸水平下降的激動劑可能具有治療價值。降低血漿游離脂肪酸的結果是兩方面的。首先，它最終降低LDL-膽固醇水平並升高HDL-膽固醇水平，即降低獨立危險因素，從而降低由於動脈粥樣化形成後心血管發病導致的死亡危險。其次，它將提供患胰島素抵抗或II型糖尿病個體對胰島素敏感性的增加。遺憾的是，煙酸作為治療劑的使用部分受到眾多相關毒副作用的限制。所述副作用包括潮紅、游離脂肪酸反彈和肝毒性。
具有更少副作用的新型煙酸受體激動劑的合理開發是有意義的，然而，迄今其受到煙酸受體分子鑑定無能為力狀況的阻礙。此外，其它相同類型的受體可能存在於脂肪細胞的表面，並同樣通過降低細胞內cAMP的水平來降低激素敏感脂酶活性，但沒有引發潮紅等不良反應，由此帶來有前途的新治療目標。最近的文獻表明煙酸可能通過特異性GPCR起作用[Lorenzen A等，(2001)MolecularPharmacology 59349-357及其中的綜述性文章]。
本中請涉及美國臨時專利申請順序號60/418,057，該臨時專利申請通過引用全部結合到本文中。
發明概述本發明的一方面包括某些如式(I)所示的吡唑羧酸衍生物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物 其中R1為H、C1-12烷基或C1-12滷代烷基；R2為H、滷素、C1-12烷基或C1-12滷代烷基；R3為C3-6環烷基、C1-12烷基、C1-12滷代烷基、C3-6環烷基-C1-4亞烷基、芳基-C1-4亞烷基或雜芳基-C1-4亞烷基，其中所述芳基-C1-4亞烷基和雜芳基-C1-4亞烷基可任選被1-5個選自以下的取代基取代C1-4醯基、C1-4醯氧基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基甲醯胺基、C2-4炔基、C1-4烷基磺醯胺基、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、芳基磺醯基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲醯基、羧基、氰基、C3-6環烷基、C1-4二烷基甲醯胺基、C1-4二烷基磺醯胺基、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代烷硫基、雜環基、羥基、硫代、硝基、C4-6氧代-環烷基、氨磺醯基和磺酸基；和R4為H或C1-12烷基。
本發明的另一方面包括某些如式(Ia)所示的吡唑羧酸衍生物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物，其中R1和R4均為氫原子 其中R2為H、滷素、C1-12烷基或C1-12滷代烷基；且R3為C3-6環烷基、C1-12烷基、C1-12滷代烷基、C3-6環烷基-C1-4亞烷基、芳基-C1-4亞烷基或雜芳基-C1-4亞烷基，其中所述芳基-C1-4亞烷基和雜芳基-C1-4亞烷基可任選被1-5個選自以下的取代基取代C1-4醯基、C1-4醯氧基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基甲醯胺基、C2-4炔基、C1-4烷基磺醯胺基、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、芳基磺醯基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲醯基、羧基、氰基、C3-6環烷基、C1-4二烷基甲醯胺基、C1-4二烷基磺醯胺基、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代烷硫基、雜環基、羥基、硫代、硝基、C4-6氧代-環烷基、氨磺醯基和磺酸基。
在一些實施方案中，如果R2為H，則R3不為CF3、正丙基、異丁基、正丁基、異丙基、叔丁基、甲基、乙基、正戊基、正己基、正庚基、正壬基、正十一烷基、正十二烷基、環戊基、苄基、4-甲基-苄基、4-氯-苄基、4-甲氧基-苄基、3-氯-苄基、苯乙基或3-苯基-丙基。
在一些實施方案中，如果R2為Cl，則R3不為異丁基、乙基或CH3。
在一些實施方案中，如果R2為Br，則R3不為異丁基、叔丁基或CH3。
在一些實施方案中，如果R2為I，則R3不為CH3。
在一些實施方案中，如果R2為CH3，則R3不為CH3。
在一些實施方案中，如果R2為CF3，則R3不為CF3。
本發明的另一方面包括下列化合物5-二氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2-二氟-乙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1-二氟-乙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2-二氟-丙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(4，4-二氟-丁基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(3，3-二氟-丁基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-環丙基-2H-吡唑-3-甲酸；5-環丙基甲基-2H-吡唑-3-甲酸；4-氟-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-二氟甲基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2-二氟-乙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1-二氟-乙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2-二氟-丙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-乙基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；4-氟-5-丙基-2H-吡唑-3-甲酸；5-丁基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；4-氟-5-戊基-2H-吡唑-3-甲酸；4-氟-5-己基-2H-吡唑-3-甲酸；4-氟-5-庚基-2H-吡唑-3-甲酸；4-氟-5-辛基-2H-吡唑-3-甲酸；4-氟-5-壬基-2H-吡唑-3-甲酸；5-癸基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；4-氟-5-十一烷基-2H-吡唑-3-甲酸；5-十二烷基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-環丙基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-環丙基甲基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(3-氟-苄基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(3-溴-苄基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(4-溴-苄基)-2H-吡唑-3-甲酸；和5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2H-吡唑-3-甲酸。
本發明的另一方面包括某些藥用組合物，所述藥用組合物包含藥學上可接受的載體和式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物
其中R1為H、C1-12烷基或C1-12滷代烷基；R2為H、滷素、C1-12烷基或C1-12滷代烷基；R3為C3-6環烷基、C1-12烷基、C1-12滷代烷基、C3-6環烷基-C1-4亞烷基、芳基-C1-4亞烷基或雜芳基-C1-4亞烷基，其中所述芳基-C1-4亞烷基和雜芳基-C1-4亞烷基可任選被1-5個選自以下的取代基取代C1-4醯基、C1-4醯氧基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基甲醯胺基、C2-4炔基、C1-4烷基磺醯胺基、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、芳基磺醯基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲醯基、羧基、氰基、C3-6環烷基、C1-4二烷基甲醯胺基、C1-4二烷基磺醯胺基、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代烷硫基、雜環基、羥基、硫代、硝基、C4-6氧代-環烷基、氨磺醯基和磺酸基；和R4為H或C1-12烷基。
本發明的另一方面包括某些藥用組合物，所述藥用組合物包含藥學上可接受的載體和式(I)化合物(其中R1為H)。
本發明的另一方面包括某些包含藥學上可接受的載體和式(Ia)化合物的藥用組合物。
本發明的另一方面包括某些藥用組合物，所述藥用組合物包含藥學上可接受的載體和式(Ia)所示化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物 其中R2為H、滷素、C1-12烷基或C1-12滷代烷基；且
R3為C3-6環烷基、C1-12烷基、C1-12滷代烷基、C3-6環烷基-C1-4亞烷基、芳基-C1-4亞烷基或雜芳基-C1-4亞烷基，其中所述芳基-C1-4亞烷基和雜芳基-C1-4亞烷基可任選被1-5個選自以下的取代基取代C1-4醯基、C1-4醯氧基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基甲醯胺基、C2-4炔基、C1-4烷基磺醯胺基、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、芳基磺醯基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲醯基、羧基、氰基、C3-6環烷基、C1-4二烷基甲醯胺基、C1-4二烷基磺醯胺基、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代烷硫基、雜環基、羥基、硫代、硝基、C4-6氧代-環烷基、氨磺醯基和磺酸基。
在一些實施方案中，如果R2為H，則R3不為正丙基、異丁基、正丁基、異丙基、甲基、正戊基、正己基、正庚基、正壬基、正十一烷基或正十二烷基、環戊基、苄基、4-甲基-苄基、4-氯-苄基、4-甲氧基-苄基、3-氯-苄基、苯乙基或3-苯基-丙基。
本發明的另一方面包括如上所述的藥用組合物，所述組合物還包含一種或多種藥物，所述藥物選自α-葡糖苷酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、雙胍、HMG-CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成抑制劑、貝特類藥物、LDL分解代謝增強劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、胰島素分泌增強劑和噻唑烷二酮。
本發明的另一方面包括調節RUP25受體的方法，所述方法包括使所述受體與有效量的如上所述的化合物接觸。在一些實施方案中，所述化合物是所述受體的激動劑。
本發明的另一方面包括調節個體體內RUP25受體的方法，所述方法包括使所述受體與有效量的如上所述的化合物接觸。在一些實施方案中，所述調節能治療代謝相關疾病。
本發明的另一方面包括調節細胞內、組織內或個體體內RUP25受體功能的方法，所述方法包括使細胞、組織或個體與有效量的如上所述的化合物接觸。在一些實施方案中，所述RUP25受體功能與代謝相關疾病相關。
本發明的另一方面包括治療代謝相關疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的個體治療有效量的如上所述的化合物或藥用組合物。
在本發明的一些實施方案中，所述代謝相關疾病選自血脂異常、動脈粥樣硬化、冠心病、胰島素抵抗、肥胖症、葡萄糖耐量減低、粉瘤病、高血壓、中風、X綜合症、心臟病和II型糖尿病。在一些實施方案中，所述代謝相關疾病選自血脂異常、動脈粥樣硬化、冠心病、胰島素抵抗和II型糖尿病。
在本發明的一些實施方案中，所述個體是哺乳動物。在一些實施方案中，所述哺乳動物是人。
本發明的另一方面包括製備藥用組合物的方法，所述方法包括將如上所述的化合物與藥學上可接受的載體摻混在一起。
本發明的另一方面包括式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物在製備用於治療代謝相關疾病的藥物中的用途 其中R1為H、C1-12烷基或C1-12滷代烷基；R2為H、滷素、C1-12烷基或C1-12滷代烷基；R3為C3-6環烷基、C1-12烷基、C1-12滷代烷基、C3-6環烷基-C1-4亞烷基、芳基-C1-4亞烷基或雜芳基-C1-4亞烷基，其中所述芳基-C1-4亞烷基和雜芳基-C1-4亞烷基可任選被1-5個選自以下的取代基取代C1-4醯基、C1-4醯氧基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基甲醯胺基、C2-4炔基、C1-4烷基磺醯胺基、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、芳基磺醯基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲醯基、羧基、氰基、C3-6環烷基、C1-4二烷基甲醯胺基、C1-4二烷基磺醯胺基、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代烷硫基、雜環基、羥基、硫代、硝基、C4-6氧代-環烷基、氨磺醯基和磺酸基；和R4為H或C1-12烷基。
本發明的另一方面包括如式(Ia)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物在製備用於治療代謝相關疾病的藥物中的用途 其中R2為H、滷素、C1-12烷基或C1-12滷代烷基；且R3為C3-6環烷基、C1-12烷基、C1-12滷代烷基、C3-6環烷基-C1-4亞烷基、芳基-C1-4亞烷基或雜芳基-C1-4亞烷基，其中所述芳基-C1-4亞烷基和雜芳基-C1-4亞烷基可任選被1-5個選自以下的取代基取代C1-4醯基、C1-4醯氧基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基甲醯胺基、C2-4炔基、C1-4烷基磺醯胺基、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、芳基磺醯基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲醯基、羧基、氰基、C3-6環烷基、C1-4二烷基甲醯胺基、C1-4二烷基磺醯胺基、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代烷硫基、雜環基、羥基、硫代、硝基、C4-6氧代-環烷基、氨磺醯基和磺酸基。
本發明的另一方面包括用於製備治療代謝相關疾病用藥物的如上所述化合物，其還包括其它選自以下的藥物α-葡糖苷酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、雙胍、HMG-CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成抑制劑、貝特類藥物、LDL分解代謝增強劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、胰島素分泌增強劑和噻唑烷二酮。
本發明的另一方面是用於治療性治療人體或動物體方法的任何如上所述實施方案的化合物或如上所述的藥用組合物。
本發明的另一方面是用於治療性治療人體或動物體代謝相關疾病方法中的如上所述任何實施方案的化合物或如上所述的藥用組合物。
此中所公開的本發明的各個方面將在下面更詳細地說明。
發明詳述定義科技文獻中採用了許多術語，為了一致和清楚起見，在本專利文件中使用下面的定義。
激動劑應當指相互作用並活化受體如RUP25受體而引發該受體的生理或藥理反應特性的部分。例如，所述部分在與受體結合後激活細胞內的反應，或者增強GTP與膜的結合。
本文使用的胺基酸縮寫見下表1
術語「拮抗劑」是指在同一位點上與激動劑競爭性結合受體的部分(例如內源配體)，但是其並不激活由受體的活性形式引發的細胞內反應，因此能夠抑制激動劑或部分激動劑的細胞內反應。在沒有激動劑或部分激動劑存在下，拮抗劑並不降低基礎細胞內反應。
動脈粥樣硬化是指平滑肌細胞內膜和脂質進行累積所引起的大動脈和中等動脈疾病。
化學基團、部分或官能團術語「C1-4醯基」是指與羰基連接的C1-4烷基，其中烷基的定義與本文中描述的相同；所述醯基的一些實例包括但不限於乙醯基、丙醯基、正丁醯基、異丁醯基、仲丁醯基、叔丁醯基(即新戊醯基)、戊醯基等等。
術語「C1-4醯氧基」是指與氧原子連接的醯基，其中醯基的定義與本文中描述的相同；所述醯氧基的一些實例包括但不限於乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、異丁醯氧基、仲丁醯氧基、叔丁醯氧基等等。
術語「C2-4烯基」是指至少具有一個碳-碳雙鍵的含2-4個碳的基團，一些實例具有2-3個碳，另一些實例具有2個碳。E和Z異構體均包括在術語「烯基」中。此外，術語「烯基」包括二烯。因此，如果存在不止一個雙鍵，則所述鍵可以是全E或全Z，或者是E與Z的混合物。烯基的實例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、異丙烯基、2-甲基-丙烯基、1-甲基-丙烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1，3-二烯基等等。
術語「C1-4烷氧基」是指直接與氧原子連接的如上定義的烷基。實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基等等。
術語「烷基」是指含一定數目碳的直鏈或支鏈碳基，例如在一些實施方案中，烷基為「C1-12烷基」並且所述基團含1-12個碳，一些實施方案含1-10個碳，一些實施方案含1-8個碳，一些實施方案含1-6個碳，一些實施方案含1-4個碳(即「C1-4烷基」)，一些實施方案為1-3個碳，一些實施方案為1或2個碳。烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、戊-3-基、2-甲基-丁-1-基、1，2-二甲基-丙-1-基、正己基、異己基、仲己基、新己基、1-乙基-2-甲基-丙-1-基、1，2，2-三甲基-丙-1-基、1，1，2-三甲基-丙-1-基、1-乙基-1-甲基-丙-1-基、1，1-二甲基-丁-1-基、1，2-二甲基-丁-1-基、2，3-二甲基-丁-1-基、2，2-二甲基-丁-1-基、1，3-二甲基-丁-1-基、己-3-基、2-甲基-戊-1-基、3-甲基-戊-1-基、庚基、1-甲基-己基、1-乙基-戊基、1-丙基-丁基、辛基、1-甲基-庚基、1-乙基-己基、1-丙基-戊基、壬基、1-甲基-辛基、1-乙基-庚基、1-丙基-己基、1-丁基-戊基、癸基、十一烷基、十二烷基等等。
術語「C1-4烷基甲醯胺基」是指與醯胺基的氮或羰基連接的單個C1-4烷基，其中烷基的定義與本文中描述的相同。所述C1-4烷基甲醯胺基可由下式基團表示 實例包括但不限於N-甲基甲醯胺、N-乙基甲醯胺、N-正丙基甲醯胺、N-異丙基甲醯胺、N-正丁基甲醯胺、N-仲丁基甲醯胺、N-異丁基甲醯胺、N-叔丁基甲醯胺等。
術語「C1-4亞烷基」是指C1-4二價直鏈碳基。在一些實施方案中，C1-4亞烷基是指例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-。
術語「C1-4烷基亞磺醯基」是指與式-S(O)-的亞碸基團連接的C1-4烷基，其中烷基的定義與本文中描述的相同。實例包括但不限於甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、正丙基亞磺醯基、異丙基亞磺醯基、正丁基亞磺醯基、仲丁基亞磺醯基、異丁基亞磺醯基、叔丁基亞磺醯基等。
術語「C1-4烷基磺醯胺基」是指下列基團 其中C1-4烷基的定義與本文中描述的相同。
術語「C1-4烷基磺醯基」是指與式-S(O)2-的碸基團連接的C1-4烷基，其中烷基的定義與本文中描述的相同。實例包括但不限於甲基磺醯基、乙基磺醯基、正丙基磺醯基、異丙基磺醯基、正丁基磺醯基、仲丁基磺醯基、異丁基磺醯基、叔丁基磺醯基等。
術語「C1-4烷硫基」是指與式-S-的硫基連接的C1-4烷基，其中烷基的定義與本文中描述的相同。實例包括但不限於甲硫基(即CH3S-)、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基等。
術語「C1-4烷基脲基」是指式-NC(O)N-的基團，其中一個或兩個氮被相同或不同的C1-4烷基取代，其中烷基的定義與本文中描述的相同。烷基脲基的實例包括但不限於CH3NHC(O)NH-、NH2C(O)NCH3-、(CH3)2N(O)NH-、(CH3)2N(O)NH-、(CH3)2N(O)NCH3-、CH3CH2NHC(O)NH-、CH3CH2NHC(O)NCH3-等。
術語「C2-4炔基」是指含2-4個碳原子和至少一個碳-碳三鍵的基團，一些實施方案具有2-3個碳原子，一些實施方案具有2個碳原子。炔基的實例包括但不限於乙炔基、丙-1-炔基、3-丙-2-炔基、丁-1-炔基、1-甲基-丙-2-炔基、丁-1，3-二炔基等。術語「炔基」包括二炔。
術語「氨基」是指基團-NH2。
術語「C1-4烷基氨基」是指與氨基連接的一個烷基，其中烷基的定義與本文中描述的相同。一些實例包括但不限於甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、異丁基氨基、叔丁基氨基等。一些實施方案為「C1-2烷基氨基」。
術語「芳基」是指含6-10個環碳的芳環基。實例包括苯基和萘基。
術語「芳基-C1-4亞烷基」是指直接鍵合到C1-4亞烷基的芳基，其中芳基和亞烷基的含義均與本文中描述的相同。芳基-C1-4亞烷基的實例包括但不限於苄基、2-苯基-乙基、3-苯基-丙基、萘基甲基、2-萘基-乙基、3-萘基-丙基等。
術語「C1-4烷氧基羰基」是指羧酸的C1-4烷基酯，其中烷基的定義與本文中描述的相同。實例包括但不限於甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、異丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
術語「氨基甲醯基」是指基團-CONH2。
術語「羧基」是指基團-CO2H；也稱為羧酸基。
術語「氰基」是指基團-CN。
術語「C3-6環烷基」是指含3-6個碳原子的飽和環基；一些實施方案包含3-5個碳；一些實施方案包含3-4個碳。實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
術語「C3-6環烷基-C1-4亞烷基」是指直接鍵合到C1-4亞烷基的C3-6環烷基，其中環烷基和亞烷基的含義均與本文中描述的相同。C3-6環烷基-C1-4亞烷基的實例包括但不限於環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、2-環丙基-乙基、2-環丁基-乙基、2-環戊基-乙基、2-環己基-乙基、3-環丙基-丙基、3-環丁基-丙基等。
術語「C1-4二烷基氨基」是指被兩個相同或不同的烷基取代的氨基，其中烷基的定義與本文中描述的相同。C1-4二烷基氨基可由下式基團表示 C1-4二烷基氨基的實例包括但不限於二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基異丙基氨基等。
術語「C1-4二烷基甲醯胺基」是指與醯胺基連接的兩個相同或不同的烷基，其中烷基的定義與本文中描述的相同。C1-4二烷基甲醯胺基可由下式基團表示 其中C1-4烷基的定義與本文中描述的相同。二烷基甲醯胺的實例包括但不限於N，N-二甲基甲醯胺、N-甲基-N-乙基甲醯胺、N，N-二乙基甲醯胺、N-甲基-N-異丙基甲醯胺等。
術語「C1-4二烷基磺醯胺基」是指下面所示基團之一 其中C1-4烷基的定義與本文中描述的相同。
術語「C1-4滷代烷氧基」是指直接與氧原子連接的如本文所定義的滷代烷基。實例包括但不限於二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基等。
術語「滷代烷基」是指一個至全部氫被滷素取代的的烷基，其中全取代的滷代烷基可由式ChL2h+1表示，其中L為滷素，「h」代表碳原子數；當存在不止一個滷原子時，各滷原子可相同或不同並且選自F、Cl、Br和I；不用說術語「烷基」和「滷素」具有本文描述的定義。在一些實施方案中，滷代烷基為「C1-12滷代烷基」並且所述基團包含1-12個碳原子，一些實施方案包含1-10個碳原子，一些實施方案包含1-8個碳原子，一些實施方案包含1-6個碳原子，一些實施方案包含1-4個碳原子(即「C1-4滷代烷基」)，一些實施方案為1-3個碳原子，一些實施方案為1個或2個碳原子。當所述滷代烷基被滷原子全取代時，該基團被稱為全滷代烷基，其一個實例是被氟原子全取代的烷基並且在本文被稱為「全氟烷基」。在一些實施方案中，滷代烷基的實例包括但不限於二氟甲基、氟甲基、2，2，2-三氟-乙基、2，2-二氟-乙基、2-氟-乙基、1，2，2，2-四氟-乙基、1，2，2-三氟-乙基、1，2-二氟-乙基、1，1-二氟-乙基、1，1，2，2-四氟-乙基、1，1，2-三氟-乙基、3，3，3-三氟-丙基、2，2-二氟-丙基、3，3-二氟-丙基、3-氟-丙基、2，3，3，3-四氟-丙基、2，3，3-三氟-丙基、2，3-二氟-丙基、2，2，3，3，3-五氟-丙基、2，2，3，3-四氟-丙基、2，2，3-三氟-丙基、1，2，3，3，3-五氟-丙基、1，2，3，3-四氟-丙基、1，2，3-三氟-丙基、3，3-二氟-丙基、1，2，2，3，3-五氟-丙基、1，2，2，3-四氟-丙基、1，1，2，2，3，3-六氟-丙基、1，1，2，2，3-五氟-丙基、4，4-二氟-丁基、3，3-二氟-丁基、4，4，4-三氟-丁基、3，3-二氟-丁基、5，5，5-三氟-戊基、4，4-二氟-戊基、6，6，6-三氟-己基、5，5-二氟-己基等等。在一些實施方案中，全氟烷基的實例包括但不限於三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、1，2，2，2-四氟-1-三氟甲基-乙基等等。
術語「C1-4滷代烷基亞磺醯基」是指與式-S(O)-的亞碸基團連接的滷代烷基，其中滷代烷基的定義與本文中描述的相同。
術語「C1-4滷代烷基磺醯基」是指與式-S(O)2-的碸基團連接的滷代烷基，其中滷代烷基的定義與本文中描述的相同。
術語「C1-4滷代烷硫基」是指直接與硫原子連接的滷代烷基，其中滷代烷基的含義與本文中描述的相同。
術語「滷素」或「滷基」是指氟、氯、溴或碘基團。
術語「雜芳基」是指可為單環、兩個稠合環或三個稠合環的芳族環體系，其中至少一個環碳被選自但不限於O、S和N的雜原子置換，其中所述N可任選被H、C1-4醯基或C1-4烷基取代。雜芳基的實例包括但不限於吡啶基、苯並呋喃基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉、苯並噁唑、苯並噻唑、1H-苯並咪唑、異喹啉、喹喔啉等。在一些實施方案中，所述雜芳基原子為O、S、NH，實例包括但不限於吡咯、吲哚等。其它實例包括但不限於表2中所列的基團等。
術語「雜芳基-C1-4亞烷基」是指直接與C1-4亞烷基鍵合的雜芳基，其中雜芳基和亞烷基的定義均與本文中描述的相同。雜芳基-C1-4亞烷基的實例包括但不限於噻吩-2-基-甲基、噻吩-3-基-甲基、吡咯-1-基-甲基、吡咯-2-基-甲基、吡咯-3-基-甲基、呋喃-2-基-甲基、呋喃-3-基-甲基、2-噻吩-2-基-乙基、2-噻吩-3-基-乙基、2-呋喃-2-基-乙基、2-呋喃-3-基-乙基、2-吡咯-1-基-乙基、2-吡咯-2-基-乙基、2-吡咯-3-基-乙基、3-噻吩-2-基-丙基、3-噻吩-3-基-丙基、3-呋喃-2-基-丙基、3-呋喃-3-基-丙基、3-吡咯-1-基-丙基、3-吡咯-2-基-丙基、3-吡咯-3-基-丙基等。
術語「雜環基」是指非芳族碳環(即如本文定義的環烷基或環烯基)，其中一個、兩個或三個環碳被選自但不限於O、S、N的雜原子置換，其中所述N可任選被H、C1-4醯基或C1-4烷基取代，環碳原子任選被氧代或硫代取代而形成羰基或硫代羰基。所述雜環基為3元環、4元環、5元環、6元環或7元環。雜環基的實例包括但不限於氮雜環丙烷-1-基、氮雜環丙烷-2-基、氮雜環丁烷-1-基、氮雜環丁烷-2-基、氮雜環丁烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基、[1，3]-二氧戊環-2-基等。
術語「羥基」是指基團-OH。
術語「硝基」是指基團-NO2。
術語「C4-6氧代-環烷基」是指一個環碳被羰基置換的如上所述的C4-6環烷基。C4-6氧代-環烷基的實例包括但不限於2-氧代-環丁基、3-氧代-環丁基、2-氧代-環戊基、3-氧代-環戊基、3-氧代-環己基、2-氧代-環己基、4-氧代-環己基等，其可分別由下面的結構表示 術語「氨磺醯基」是指基團-SO2NH2。
術語「磺酸基」是指基團-SO3H。
術語「巰基」是指基團-SH。
術語密碼子應當指三個核苷酸(或核苷酸的等同物)的組合，其通常包括與磷酸基團偶聯的核苷(腺苷(A)、鳥苷(G)、胞苷(C)、尿苷(U)和胸苷(T))，並且其在翻譯時編碼一個胺基酸。
術語組合物應當指包括至少兩種化合物或兩種組分的物質；例如但不限於藥用組合物是包含本發明的化合物和藥學上可接受的載體的組合物。
術語化合物功效應當指與受體結合親和力相比，化合物抑制或刺激受體功能性的能力的度量。
術語組成型活化受體應當指受到組成型受體活化作用的受體。
術語組成型受體活化應當指使用受體與其內源配體或其化學等同物結合除外的手段使該受體穩定在活性狀態。
術語接觸應當指無論在體外系統還是在體內系統中，都會使指定部分聚集在一起。因此，使RUP25受體與本發明化合物的「接觸」包括將本發明的化合物給予帶有RUP25受體的個體(例如人)，以及例如將本發明的化合物加入到含細胞的樣品或者含RUP25受體的更純的製劑中。
冠心病是指給心臟供應血和氧氣的小血管發生狹窄的疾病。冠心病通常因脂肪物質的沉積和斑塊的產生而引起。隨著冠狀動脈變得狹窄，流向心臟的血流減緩或停止。冠心病能引起胸痛(持續絞痛)、呼吸短促、心力衰竭或其它症狀。
降低(decrease)用於指測定量的下降，其同義術語有「減少(reduce)」、「變小(diminish)」、「減弱(lower)」和「縮小(lessen)」。
本文所用的術語糖尿病是指通過診斷方法常規診斷出的糖尿病，所述診斷方法包括但不限於糖尿病的症狀(如多尿、多飲、多食)加上大於或等於200mg/dl的隨機血漿葡萄糖水平，其中隨機血漿葡萄糖定義為不論餐飲時間而在任何時候得到的血漿葡萄糖水平；小於或等於126mg/dl的8小時禁食血漿葡萄糖水平；和大於或等於200mg/dl的口服75g溶於水的無水葡萄糖後2小時的血漿葡萄糖水平。
短語脂質代謝紊亂在本文包括但不限於血脂異常。
術語血脂異常在本文包括血漿游離脂肪酸水平升高、血漿膽固醇水平升高、LDL-膽固醇水平升高、HDL-膽固醇水平下降和血漿甘油三酯水平升高中任一症狀的疾病。
術語內源應當指哺乳動物自身產生的物質。內源例如但不限於涉及術語「受體」時，應當指哺乳動物(例如但不限於人)或病毒本身產生的受體。
與此不同，本文中的術語非內源應當指並不是由哺乳動物(例如但不限於人)或病毒本身產生的物質。例如但不限於其內源形式沒有組成型活性但在經操作後變得有組成型活性的受體，則所述受體最優選在本文中被稱為「非內源組成型活化受體」。這兩個術語均可以用於描述「體內」系統和「體外」系統。例如但不限於此實例，在篩選方法中，內源或非內源受體可以指體外篩選系統。作為另一個實例但不限於此實例，在已經操作哺乳動物基因組而包括非內源組成型活化受體時，藉助於體內系統來篩選候選化合物是可行的。
本文所用的短語需要治療是指照顧者(就人而論如醫生、護士、護工等；就動物(包括哺乳動物)而論如獸醫)做出的所述個人或動物需要治療或治療有益的判斷。這種判斷基於諸多因素，實踐中包括照顧者的專業能力，包括對個體患病或將會患病知識的了解，可用本發明的化合物治療的疾病、病症或障礙的效果。此外，短語「需要治療」也指個體的「預防」，即照顧者判斷個體將會患病。本文中，本發明的化合物可用於保護或防護。因此，「需要治療」是指照顧者判斷個體已經患病或即將會患病並且本發明的化合物可用於減輕、抑制、改善或預防疾病、病症或障礙。
本文所用的術語個體在本文包括哺乳動物在內的任何動物，如小鼠、大鼠、其它齧齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類動物，在一個實施方案中是指人。
與術語「反應」相關的術語抑制是指與不存在化合物的情況下相比，化合物的存在可降低或阻止反應。
本文所用的胰島素抵抗是指使用諸多方法中的任一方法常規診斷所作出的胰島素抵抗，所述方法包括但不限於靜脈葡萄糖耐量試驗或空腹胰島素水平的測定。人們熟知在空腹胰島素水平的高度與胰島素抵抗程度之間的良好相關性。因此，為了確定胰島素抵抗個體的正常葡萄糖耐量(NGT)，人們可使用空腹胰島素水平升高作為胰島素抵抗的替代指標。也可以使用血糖正常葡萄糖鉗夾(clamp)試驗來對胰島素抵抗進行診斷。
術語反激動劑(INVERSE AGONISTS)是指結合內源形式受體或結合組成型活化形式受體的部分，該部分抑制由所述受體的活化形式起始的基礎細胞內反應，使其降到在不存在激動劑或部分激動劑所觀察到的正常基礎活性水平以下，或者減少GTP與膜的結合。在一些實施方案中，與不存在反激動劑的情況下的基礎反應相比，基礎細胞內反應在反激動劑存在下被抑制至少30％，在其它實施方案中，被抑制至少50％，在另一些實施方案中，被抑制至少75％。
術語配體是指對天然存在的內源受體有特異性的天然存在的內源分子。
短語代謝相關疾病在本文包括但不限於血脂異常、動脈粥樣硬化、冠心病、胰島素抵抗、肥胖症、葡萄糖耐量減低、粉瘤病、高血壓、中風、X綜合症、心臟病和II型糖尿病。
本文所用的術語「調節」是指提高或降低特定活性、功能或分子的數量、質量、反應或影響。
術語藥用組合物是指用於預防、治療或控制疾病或病症的組合物，包括至少一種活性化合物如本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑合物和/或水合物，以及至少一種藥學上可接受的載體。
術語藥學上可接受的載體或賦形劑是指用作本發明化合物的稀釋劑或載體的任何惰性物質。
本文所用的短語治療有效量是指由研究人員、獸醫、醫學博士或其它臨床醫師所確定的每種活性化合物或藥物單用或聯用時在組織、系統、動物、個體或人中引發生物反應或藥物反應的量，其包括一個或多個下列指標(1)預防疾病；例如預防可能易患疾病、病症或障礙但卻尚未經歷疾病、病症或障礙或未表現出該疾病、病症或障礙的病理或症狀的個體的疾病、病症或障礙；(2)抑制疾病；例如抑制正經歷疾病、病症或障礙或已表現出該疾病、病症或障礙的病理或症狀的個體的疾病、病症或障礙(即阻止病理或症狀的進一步發展)；和(3)緩解疾病；例如緩解正經歷疾病、病症或障礙或已表現出該疾病、病症或障礙的病理或症狀的個體的疾病、病症或障礙(即逆轉病理或症狀)。
本發明的化合物本發明的一方面包括某些如式(I)所示的吡唑羧酸衍生物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物 其中R1為H、C1-12烷基或C1-12滷代烷基；R2為H、滷素、C1-12烷基或C1-12滷代烷基；R3為C3-6環烷基、C1-12烷基、C1-12滷代烷基、C3-6環烷基-C1-4亞烷基、芳基-C1-4亞烷基或雜芳基-C1-4亞烷基，其中所述芳基-C1-4亞烷基和雜芳基-C1-4亞烷基可任選被1-5個選自以下的取代基取代C1-4醯基、C1-4醯氧基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基甲醯胺基、C2-4炔基、C1-4烷基磺醯胺基、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、芳基磺醯基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲醯基、羧基、氰基、C3-6環烷基、C1-4二烷基甲醯胺基、C1-4二烷基磺醯胺基、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代烷硫基、雜環基、羥基、硫代、硝基、C4-6氧代-環烷基、氨磺醯基和磺酸基；和R4為H或C1-12烷基。
本發明的另一方面包括其中R1為H並且可由下式(II)表示的化合物 其中式(II)中各變量的含義如上下文中所述。在一些實施方案中，R4為C1-12烷基。在一些實施方案中，R4為-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3、-(CH2)6CH3、-(CH2)7CH3、-(CH2)8CH3、-(CH2)9CH3、-(CH2)10CH3和-(CH2)11CH3。
本發明的另一方面包括式(III)的某些吡唑羧酸衍生物或其藥學上可接受的鹽 其中R1為H、烷基或滷代烷基；R2為H、滷素、烷基或滷代烷基；R3為烷基或滷代烷基；條件是i)如果R1為CH3且R2為F，則R3不為甲基或乙基；ii)如果R1為H或烷基且R2為H、烷基或滷素，則R3不為全氟烷基；和iii)如果R1和R2為H，則R3不為烷基。
在一些實施方案中，R4為C1-12滷代烷基。在一些實施方案中，R4為-CF3、-CF2CF3、-(CF2)2CF3、-(CF2)3CF3和-(CF2)4CF3。
本發明的另一方面包括其中R1和R4均為氫原子並且可由下式(Ia)表示的某些吡唑羧酸衍生物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物
其中R2為H、滷素、C1-12烷基或C1-12滷代烷基；且R3為C3-6環烷基、C1-12烷基、C1-12滷代烷基、C3-6環烷基-C1-4亞烷基、芳基-C1-4亞烷基或雜芳基-C1-4亞烷基，其中所述芳基-C1-4亞烷基和雜芳基-C1-4亞烷基可任選被1-5個選自以下的取代基取代C1-4醯基、C1-4醯氧基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基甲醯胺基、C2-4炔基、C1-4烷基磺醯胺基、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、芳基磺醯基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲醯基、羧基、氰基、C3-6環烷基、C1-4二烷基甲醯胺基、C1-4二烷基磺醯胺基、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代烷硫基、雜環基、羥基、硫代、硝基、C4-6氧代-環烷基、氨磺醯基和磺酸基。
在一些實施方案中，如果R2為H，則R3不為CF3、正丙基、異丁基、正丁基、異丙基、叔丁基、甲基、乙基、正戊基、正己基、正庚基、正壬基、正十一烷基、正十二烷基、環戊基、苄基、4-甲基-苄基、4-氯-苄基、4-甲氧基-苄基、3-氯-苄基、苯乙基或3-苯基-丙基。
在一些實施方案中，如果R2為Cl，則R3不為異丁基、乙基或CH3。
在一些實施方案中，如果R2為Br，則R3不為異丁基、叔丁基或CH3。
在一些實施方案中，如果R2為I2則R3不為CH3。
在一些實施方案中，如果R2為CH3，則R3不為CH3。
在一些實施方案中，如果R2為CF3，則R3不為CF3。
在一些實施方案中，如果R2為H，則R3不為正辛基或正癸基。在一些實施方案中，R3不為-CF3、-CF2CF3、-CF(CF3)2或-CF2CF2CF3。在一些實施方案中，如果R2為H，則R3不為-CF3、-CF2CF3、-CF(CF3)2或-CF2CF2CF3。在一些實施方案中，R2不為Cl。在一些實施方案中，R2不為Br。在一些實施方案中，R2不為H。在一些實施方案中，如果R2為H，則R3不為環丙基。
在本發明的一些實施方案中，R2為H。在一些實施方案中，R1、R2和R4均為氫原子，這些實施方案可由下式(Ic)表示 其中式(Ic)中的R3的含義如上下中所述。
在本發明的一些實施方案中，R2為滷素。在一些實施方案中，R2為F。在一些實施方案中，R1為H，R2為F。
在本發明的一些實施方案中，R1和R4均為氫原子，R2為F；這些實施方案可由下式(Ie)表示 其中式(Ie)中的R3的含義如上下中所述。在一些實施方案中，本發明的化合物是式(Ie)的化合物，其中R3選自環丙基、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3和-(CH2)3CH3。在另一些實施方案中，化合物是式(Ie)的化合物，其中R3選自-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CF2CH3、-CH2CH2CF3、-CH2CF2CH3、-CH2CF2CF3、-CH2CH2CH2CHF2和-CH2CH2CF2CH3。在再另一些實施方案中，化合物是式(Ie)的化合物，其中R3選自-CF3、-CF2CF3和-(CF2)2CF3。在還有的另一些實施方案中，化合物是式(Ie)的化合物，其中R3為任選被1-5個選自以下取代基取代的苄基C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基磺醯基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲醯基、羧基、氰基、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基和羥基。在再還有的另一些實施方案中，化合物是式(Ie)的化合物，其中R3為任選被1-5個選自以下取代基取代的苄基C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4二烷基氨基、氨基甲醯基、羧基、氰基、滷素和羥基。在還再還有的另一些實施方案中，化合物是式(Ie)的化合物，其中R3為任選被1-5個選自以下取代基取代的苄基OCH3、F、Cl和Br。
在一些實施方案中，R2為Cl。在一些實施方案中，R2為Br。在一些實施方案中，R2為I。
在本發明的一些實施方案中，R2為C1-12烷基。在一些實施方案中，R2選自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)3CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)(CH2CH3)、-(CH2)4CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH2CH3)、-CH2C(CH3)3、-CH(CH2CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)(CH(CH3)2)、-(CH2)5CH3、-CH2CCH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH2CH2CH3)和-CH2CH2C(CH3)3。在一些實施方案中，R2選自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3和-(CH2)5CH3。在一些實施方案中，R2為-CH3或-CH2CH3。
在本發明的一些實施方案中，R2為C1-12滷代烷基。在一些實施方案中，R2選自-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CHFCF3、-CHFCHF2、-CHFCH2F、-CF2CHF2、-CF2CH2F、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CH2F、-CH2CHFCF3、-CH2CHFCHF2、-CH2CHFCH2F、-CH2CF2CF3、-CH2CF2CHF2、-CH2CF2CH2F、-CHFCHFCF3、-CHFCHFCHF2、-CHFCHFCH2F、-CHFCF2CF3、-CHFCF2CHF2、-CHFCF2CH2F、-CF2CF2CHF2和-CF2CF2CH2F。在一些實施方案中，R2為選自以下的滷代烷基-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CHFCF3、-CHFCHF2、-CHFCH2F、-CF2CHF2和-CF2CH2F。在一些實施方案中，R2為-CHF2或-CH2F。
在本發明的一些實施方案中，R2為選自以下的C1-12全氟烷基-CF3、-CF2CF3、-(CF2)2CF3、-CF(CF3)2、-(CF2)3CF3、-CF2CF(CF3)2、-C(CF3)3、-CF(CF3)(CF2CF3)、-(CF2)4CF3、-CF2CF2CF(CF3)2、-CF(CF3)(CF2CF2CF3)、-CF2C(CF3)3、-CF(CF2CF3)2、-CF2CF(CF3)CF2CF3和-CF(CF3)(CF(CF3)2)。在一些實施方案中，R2選自-CF3、-CF2CF3、-(CF2)2CF3、-(CF2)3CF3、-(CF2)4CF3和-(CF2)5CF3。在一些實施方案中，R2為-CF3或-CF2CF3。
在本發明的一些實施方案中，R3為C1-12烷基。在一些實施方案中，R3選自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)3CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)(CH2CH3)、-(CH2)4CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH2CH3)、-CH2C(CH3)3、-CH(CH2CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)(CH(CH3)2)、-(CH2)5CH3、-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH2CH2CH3)、-CH2CH2C(CH3)3、-CH(CH2CH3)(CH(CH3)2)、-CH(CH3)(C(CH3)3)、-C(CH3)2(CH(CH3)2)、-C(CH3)(CH2CH3)2、-C(CH3)2(CH2CH2CH3)、-CH(CH3)(CH(CH3)CH2CH3)、-CH2CH(CH3)(CH(CH3)2)、-CH2C(CH2CH3)(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH(CH3)2)、-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)、-CH2CH(CH3)(CH2CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-(CH2)6CH3、-(CH2)7C3、-(CH2)8CH3、-(CH2)9CH3、-(CH2)10CH3和-(CH2)11CH3。在一些實施方案中，R3選自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3、-(CH2)6CH3、-(CH2)7CH3、-(CH2)8CH3、-(CH2)9CH3、-(CH2)10CH3和-(CH2)11CH3。在一些實施方案中，R3選自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3或-(CH2)3CH3。
在本發明的一些實施方案中，R3為C1-12滷代烷基。在一些實施方案中，R3為選自以下的C1-12滷代烷基-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CHFCF3、-CHFCHF2、-CHFCH2F、-CF2CH3、-CF2CHF2、-CF2CH2F、-CH2CH2CF3、-CH2CF2CH3、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CH2F、-CH2CHFCF3、-CH2CHFCHF2、-CH2CHFCH2F、-CH2CF2CF3、-CH2CF2CHF2、-CH2CF2CH2F、-CHFCHFCF3、-CHFCHFCHF2、-CHFCHFCH2F、-CHFCF2CF3、-CHFCF2CHF2、-CHFCF2CH2F、-CF2CF2CHF2、-CF2CF2CH2F、-CH2CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF2CH3、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2CF2CF3、-CH2CF2CH2CF3、-CF2CH2CH2CF3、-CH2CF2CF2CF3、-CF2CH2CF2CF3、-CF2CF2CH2CF3、-CF2CH2CH2CH3、-CF2CF2CH2CH3、-CF2CH2CF2CH3、-CH2CF2CH2CH3、-CH2CF2CF2CH3、-CH2CH2CF2CH3、-CH2CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CF2CH3、-CH2CH2CF2CH2CH3、-CH2CF2CH2CH2CH3、-CF2CH2CH2CH2CH3、-CH2CF2CF2CF2CF3、-(CH2)5CF3、-(CH2)4CF2CH3、-(CH2)3CF2CH2CH3、-CH2CH2CF2CH2CH2CH3、-CH2CF2(CH2)3CH3、-CF2(CH2)4CH3和-CH2(CF2)4CF3。在一些實施方案中，R3為選自以下的C1-12滷代烷基-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CF2CH3、-CH2CH2CF3、-CH2CF2CH3、-CH2CF2CF3、-CH2CH2CH2CHF2和-CH2CH2CF2CH3。
在本發明的一些實施方案中，R3為選自以下的C1-12氟烷基-CF3、-CF2CF3、-(CF2)2CF3、-CF(CF3)2、-(CF2)3CF3、-CF2CF(CF3)2、-C(CF3)3、-CF(CF3)(CF2CF3)、-(CF2)4CF3、-CF2CF2CF(CF3)2、-CF(CF3)(CF2CF2CF3)、-CF2C(CF3)3、-CF(CF2CF3)2、-CF2CF(CF3)CF2CF3和-CF(CF3)(CF(CF3)2)。在一些實施方案中，R3選自-CF3、-CF2CF3、-(CF2)2CF3、-(CF2)3CF3和-(CF2)4CF3。在一些實施方案中，R3為選自以下的C1-12滷代烷基-CF3、-CF2CF3和-(CF2)2CF3。
在本發明的一些實施方案中，R3為C3-6環烷基。在一些實施方案中，R3為選自環丙基、環丁基和環戊基的C3-6環烷基。在一些實施方案中，R3為環丙基。
在本發明的一些實施方案中，R3為任選被1-5個選自以下取代基取代的C3-6環烷基-C1-4亞烷基C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷硫基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲醯基、羧基、氰基、C3-6環烷基、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代烷硫基、羥基、硫代、硝基、C4-6氧代-環烷基和氨磺醯基。在一些實施方案中，R3為任選被1-5個選自以下取代基取代的C3-6環烷基-C1-4亞烷基C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷硫基、氨基甲醯基、羧基、氰基、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代烷硫基、羥基、硫代、硝基和氨磺醯基。在一些實施方案中，所述C3-6環烷基-C1-4亞烷基選自環丙基甲基、2-環丙基-乙基、1-環丙基-乙基、3-環丙基-丙基、2-環丙基-丙基、1-環丙基-丙基、1-環丙基-1-甲基-乙基、2-環丙基-1-甲基-乙基和2-環丙基-丙基。在一些實施方案中，所述C3-6環烷基-C1-4亞烷基為環丙基甲基。
在本發明的一些實施方案中，R3為任選被1-5個選自以下取代基取代的芳基-C1-4亞烷基C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷硫基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲醯基、羧基、氰基、C3-6環烷基、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代烷硫基、羥基、硫代、硝基、C4-6氧代-環烷基和氨磺醯基。在一些實施方案中，R3為任選被1-5個選自以下取代基取代的芳基-C1-4亞烷基C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷硫基、氨基甲醯基、羧基、氰基、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代烷硫基、羥基、硫代、硝基和氨磺醯基。在一些實施方案中，所述芳基-C1-4亞烷基選自苄基、苯乙基、1-苯基-乙基、3-苯基-丙基、2-苯基-丙基、1-苯基-丙基、1-苯基-1-甲基-乙基、2-苯基-1-甲基-乙基和2-苯基-丙基。在一些實施方案中，所述芳基-C1-4亞烷基為苄基。
在本發明的一些實施方案中，R3為任選被1-5個選自以下取代基取代的雜芳基-C1-4亞烷基C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷硫基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲醯基、羧基、氰基、C3-6環烷基、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代烷硫基、羥基、硫代、硝基、C4-6氧代-環烷基和氨磺醯基。在一些實施方案中，R3為任選被1-5個選自以下取代基取代的雜芳基-C1-4亞烷基C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷硫基、氨基甲醯基、羧基、氰基、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代烷硫基、羥基、硫代、硝基和氨磺醯基。在一些實施方案中，所述雜芳基-C1-4亞烷基選自噻吩-2-基-甲基、噻吩-3-基-甲基、吡咯-1-基-甲基、吡咯-2-基-甲基、吡咯-3-基-甲基、呋喃-2-基-甲基、呋喃-3-基-甲基、2-噻吩-2-基-乙基、2-噻吩-3-基-乙基、2-呋喃-2-基-乙基、2-呋喃-3-基-乙基、2-吡咯-1-基-乙基、2-吡咯-2-基-乙基、2-吡咯-3-基-乙基。在一些實施方案中，所述雜芳基-C1-4亞烷基選自噻吩-2-基-甲基、噻吩-3-基-甲基、吡咯-1-基-甲基、吡咯-2-基-甲基、吡咯-3-基-甲基、呋喃-2-基-甲基和呋喃-3-基-甲基。
在一些實施方案中，R3為包括5元雜芳基環並由下表2的各式表示的雜芳基-C1-4亞烷基
表2 其中C1-4亞烷基在5元雜芳基的可用位置鍵合，例如，如果5元雜芳基是咪唑基環，則C1-4亞烷基可在下面環原子的任何一個鍵合，例如環氮原予之一(即咪唑-1-基)或環碳原子之一(即咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基)。在一些實施方案中，表2的C1-4亞烷基為-CH2-基團。在另外的實施方案中，表2的C1-4亞烷基為-CH2CH2-基團。
本發明的另一方面包括某些化合物，其中R1、R2和R4均為H，吡唑環上的不同位置如下編號 5-氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-二氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2-氟-乙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2-二氟-乙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2-二氟-乙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，2，2-四氟-乙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1-二氟-乙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1，2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1，2，2-四氟-乙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(3-氟-丙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(3，3-二氟-丙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(3，3，3-三氟-丙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，3-二氟-丙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，3，3-三氟-丙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，3，3，3-四氟-丙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2-二氟-丙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2，3-三氟-丙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2，3，3-四氟-丙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，3-三氟-丙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，3，3-四氟-丙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，3，3，3-五氟-丙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，2，3-四氟-丙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，2，3，3-五氟-丙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，2，3，3，3-六氟-丙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1，2，3-四氟-丙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1，2，3，3-五氟-丙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1，2，3，3，3-六氟-丙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-環丙基-2H-吡唑-3-甲酸；5-環丙基甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(3-氟-苄基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(3-溴-苄基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(4-溴-苄基)-2H-吡唑-3-甲酸；和5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2H-吡唑-3-甲酸。
本發明的另一方面包括下列化合物5-二氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2-二氟-乙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1-二氟-乙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2-二氟-丙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(4，4-二氟-丁基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-(3，3-二氟-丁基)-2H-吡唑-3-甲酸；5-環丙基-2H-吡唑-3-甲酸；和5-環丙基甲基-2H-吡唑-3-甲酸。
本發明的另一方面包括其中R1和R4均為H且R2為CH3的下列化合物5-氟甲基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-二氟甲基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2-氟-乙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2-二氟-乙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2，2-三氟-乙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2-二氟-乙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，2-三氟-乙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，2，2-四氟-乙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1，2-三氟-乙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1，2，2-四氟-乙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(3-氟-丙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(3，3-二氟-丙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(3，3，3-三氟-丙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，3-二氟-丙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，3，3-三氟-丙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，3，3，3-四氟-丙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2，3-三氟-丙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2，3，3-四氟-丙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，3-三氟-丙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，3，3-四氟-丙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，3，3，3-五氟-丙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，2，3-四氟-丙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，2，3，3-五氟-丙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，2，3，3，3-六氟-丙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1，2，3-四氟-丙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1，2，3，3-五氟-丙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；和5-(1，1，2，3，3，3-六氟-丙基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸。
本發明的另一方面包括其中R1和R4均為H且R2為CF3的下列化合物5-氟甲基-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-二氟甲基-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2-氟-乙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2-二氟-乙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2，2-三氟-乙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2-二氟-乙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，2-三氟-乙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，2，2-四氟-乙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1，2-三氟-乙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1，2，2-四氟-乙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1，2，2，2-五氟-乙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(3-氟-丙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(3，3-二氟-丙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(3，3，3-三氟-丙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，3-二氟-丙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，3，3-三氟-丙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，3，3，3-四氟-丙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2，3-三氟-丙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2，3，3-四氟-丙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，3-三氟-丙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，3，3-四氟-丙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，3，3，3-五氟-丙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，2，3-四氟-丙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，2，3，3-五氟-丙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，2，3，3，3-六氟-丙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1，2，3-四氟-丙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1，2，3，3-五氟-丙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1，2，3，3，3-六氟-丙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；和5-(1，1，2，2，3，3，3-七氟-丙基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸。
本發明的另一方面包括其中R1和R4均為H且R2為F的下列化合物4-氟-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-氟甲基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-二氟甲基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2-氟-乙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2-二氟-乙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2，2-三氟-乙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2-二氟-乙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，2-三氟-乙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，2，2-四氟-乙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1-二氟-乙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1，2-三氟-乙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1，2，2-四氟-乙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(3-氟-丙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(3，3-二氟-丙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(3，3，3-三氟-丙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，3-二氟-丙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，3，3-三氟-丙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，3，3，3-四氟-丙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2-二氟-丙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2，3-三氟-丙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2，3，3-四氟-丙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，3-三氟-丙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，3，3-四氟-丙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，3，3，3-五氟-丙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，2，3-四氟-丙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，2，3，3-五氟-丙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，2，2，3，3，3-六氟-丙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1，2，3-四氟-丙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1，2，3，3-五氟-丙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1，2，3，3，3-六氟-丙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-乙基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；4-氟-5-丙基-2H-吡唑-3-甲酸；5-丁基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；4-氟-5-戊基-2H-吡唑-3-甲酸；4-氟-5-己基-2H-吡唑-3-甲酸；4-氟-5-庚基-2H-吡唑-3-甲酸；4-氟-5-辛基-2H-吡唑-3-甲酸；4-氟-5-壬基-2H-吡唑-3-甲酸；5-癸基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；4-氟-5-十一烷基-2H-吡唑-3-甲酸；5-十二烷基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-環丙基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；和5-環丙基甲基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸。
本發明的另一方面包括下列化合物4-氟-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；5-二氟甲基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2-二氟-乙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(1，1-二氟-乙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-(2，2-二氟-丙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；5-乙基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；4-氟-5-丙基-2H-吡唑-3-甲酸；5-丁基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；4-氟-5-戊基-2H-吡唑-3-甲酸；4-氟-5-己基-2H-吡唑-3-甲酸；4-氟-5-庚基-2H-吡唑-3-甲酸；4-氟-5-辛基-2H-吡唑-3-甲酸；4-氟-5-壬基-2H-吡唑-3-甲酸；5-癸基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；4-氟-5-十一烷基-2H-吡唑-3-甲酸；5-十二烷基-4-氟-2H-吡唑-3-酸；5-環丙基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；和5-環丙基甲基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸。
吡唑的合成方法本發明的化合物可容易地按照為本領域技術人員所熟悉的各種合成方法製備。化學文獻和專利文獻中均有許多合成吡唑羧酸和酯的合成方法。所述文獻的實例包括Ashton及其同事，J.Med.Chem.1993，36，3595-3605；Seki及其同事，Chem.Pharm.Bull.，1984，32，1568；Wiley和Hexner，Org.Syn Coll IV，1963，351。
在下面列出的實例性合成中，帶標記的取代基的含義如針對上面式(I)化合物描述的相同。下面描述的方法可用於製備本發明的化合物。
可用於製備式(I)化合物的一種方法使用如下面反應流程(1)中所示例的式(A)的中間體 反應流程(1)式(I)化合物可以通過在各種條件下用肼(B)處理2，4-二酮酯或酸[R分別＝烷基或H，(A)]來製備。例如，可任選存在溶劑或沒有溶劑。在沒有溶劑的情況下，肼(B)既作為反應劑，又作為溶劑。一般來說，在這些條件下，肼摩爾過量。存在溶劑的情況下，則所述溶劑可以是極性溶劑並且通常為C1-C6醇。一些典型的溶劑可選自但不限於甲醇、乙醇、丁醇、戊醇、己醇、2-甲氧基乙醇、l-丙醇和2-丙醇。在一些情況下，存在一些酸可能是有益的。所述酸的某些代表性實例可選自氫氯酸、氫溴酸、乙酸和三氟乙酸。反應溫度通常為約20-160℃，為方便起見，反應溫度通常為反應混合物的回流溫度。
2，4-二酮酯或酸(A)可容易地購置或者可以通過本領域已知的方法獲得，如通過Seki及其同著者，Chem.Pharm.Bull.，1984，32，1568中描述的方法獲得。同樣，式(B)的肼可容易地購置或者可以通過本領域已知的方法獲得。
2，4-二酮酯或酸(A)的一個特徵是可以通過各種本領域已知的方法引入不同數量的R2基團，諸如通過如下面反應流程(2)所示的烷基化來引入
反應流程(2)如反應流程(2)所示的烷基化步驟類似於並在某些情況下等同於下面中間體(F)的製備中的所述。
使用與反應流程(1)類似的原料，可如下面反應流程(3)所示使用另一替代方法製備式(I)化合物 反應流程(3)式(I)化合物可以通過用其中R10為C1-8烷基的式(D)的烷氧基胺處理2，4-二酮酯或酸(C)形成式(E)的2-(甲氧基亞氨基)中間體來製備。一般來說，所述烷氧基胺是其中R10為甲基的甲氧基胺(即O-甲基羥胺)。該步驟一般在乾燥劑的存在下進行以便同時除去該工藝流程中產生的水；可用的乾燥劑的實例包括分子篩、硫酸鎂等。在下一步驟中，式(E)的中間體可使用本發明已知的方法用R2官能化。一個實例是在鹼和極性溶劑存在下使用R2-LG，其中LG為離去基團諸如碘離子、溴離子、甲磺酸根等。常用的鹼可選自碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、LDA、甲醇鈉、乙醇鈉等；所述極性溶劑可以是二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、四氫呋喃(THF)等。人們知道，此步驟是任選步驟，因為在本發明的一些實施方案中，R2為H。本文中，如反應流程(3)中所示，中間體(E)可使用肼(B)轉變成其中R2為H的式(I)化合物。該步驟可如上面的反應流程(1)中所述在加熱條件下在醇溶劑中進行。可任選存在酸如HCl。同樣，在該實例中，在R2不為H，則中間體(F)可按如上所述的方式用肼(B)處理來提供R2不為H的式(I)化合物。
人們知道，根據反應流程(3)，式(C)的化合物可在用烷氧基胺(D)處理前如上所述用R2官能化而得到相同中間體(F)。撇開本應為本領域技術人員知道的化學原因不談，所述步驟的順序可被改變，其更多的是出於為了方便而非為了需要[即(C)→(E)→(F)；或(C)→(A)→(F)]。
此外，可如下面的反應流程(4)所示使用過渡金屬卡賓絡合物製備本發明的化合物 反應流程(4)在製備卡賓絡合物中可使用各種方法，如Dotz及其同事的Transition Metal Carbene Complexes，VCH，Deerfield Beach FL，1983和Brown，Prog.Inorg.Chem.1980，27，1所綜述的方法。M為鉻或鎢的中間體(G)可以通過用重氮甲烷或重氮甲烷的衍生物如三甲基甲矽烷基重氮甲烷等處理轉變成吡唑卡賓絡合物(H)。一般來說，中間體(H)無需分離，但可直接氧化成式(I)的吡唑。可接受的氧化劑包括例如硝酸高鈰銨(即CAN)等。該方法的一個優點是環化加成步驟一般具有高度的區域選擇性。通常該特點的方法可能最適合於R3為H的情況。
此外，本發明的化合物可如下面的反應流程(5)所示使用三滷乙醯基烯醇醚通過另一方法製備 反應流程(5)烯醇醚(J)可購置或者可以通過本領域已知的各種方法製備。中間體(K)可以通過用在鹼性條件下在低溫下用乙醯化劑處理烯醇醚(J)來製備。可使用各種乙醯化劑，諸如三氯乙醯氯、三氯乙酸酐、三氟乙醯氯、三氟乙酸酐等。一般來說，所用溶劑為吡啶，反應溫度為25℃或以下；然而，一般在0℃或以下。三滷乙醯基烯醇醚(K)可用肼(B)在極性溶劑中加熱至回流處理形成式(I)化合物。一般來說，所述極性溶劑為如上所述的C1-C6醇。
R1為H的某些式(I)化合物的實例可以通過本領域已知的各種方法進行N-烷基化。烷基化試劑具有通式R1-LG，其中R1和LG的含義與本文中描述的相同。例如，甲基化可使用諸如二甲基硫酸鹽、甲基碘等試劑來實現。其它R1基團可以通過使用類似試劑諸如乙基碘、乙基溴、丙基碘、異丙基溴、三氟甲基碘、2，2，2-三氟乙基-1-碘等來得到使用。一般來說，使用鹼來促進所述N-烷基化。
R為烷基的如上所述化合物的酯可以通過本領域已知的方法諸如使用LiOH、NaOH、KOH等鹼水解而容易地轉變成相應的式(I)的羧酸(即在上述實例中R＝H)。將酯轉變成式(I)的羧酸的另一方法是通過使用酸水解，諸如使用HCl水溶液等水解。一般來說，所述溶劑為與如上所述的極性溶劑的含水混合物。
本發明也包括非對映體以及光學異構體，如對映體的混合物(包括外消旋混合物)，以及各種對映體和非對映體，其源於本發明的某些化合物的結構不對稱性。各異構體的分離和各異構體的選擇性合成通過應用本領域技術人員熟知的各種方法來進行。
本文所用的各種有機基團轉變可以通過上述以外的各種方法來進行。可用於製備本文所公開的中間體或化合物的其它合成方法的參考文獻可參見例如Smith，M.B.；和March，J.，Advanced OrganicChemistry，第5版，Wiley-Interscience(2001)；Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations，A Guide to Functional GroupPreparations，第2版，VCH Publishers，Inc.(1999)，或Wuts，P.G.M.；Greene，T.W.；Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，JohnWiley and Sons，(1999)，所有這三個文獻均通過引用結合到本文中。
此中公開的化合物可以各種互變異構體的形式存在。例如，在肼(B)中如果R1為氫原子，則在上面反應流程中所述的方法中形成的化合物可由如下所示的式(II)表示 雖然式(II)只描繪了一種可能的互變異構體，但人們應充分理解和認識到，吡唑化合物可以各種互變異構體形式存在，諸如以如下所示方式存在
因此，為方便起見，互變異構體(II)和(II′)在本文中只用一種形式表示，諸如當R1為H時的式(I)、(Ia)、(Ic)、(Ie)等。人們知道，本文公開的化合物的所有互變異構體均在本發明的範圍之內。此外，基於化學式，同一化合物可以有至少兩個不同的名稱，這種化學命名規則為本領域技術人員所熟悉。例如，下面所示化合物代表一種可能的互變異構體並且基於化學表示法被適當地命名為5-乙基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸。
然而，正如上面所討論的那樣，該化合物也可具有如下所示的另一互變異構體形式，並且基於化學表示法被適當地命名為5-乙基-4-氟-1H-吡唑-3-甲酸。
因此，基於化學式，對於同一化合物存在至少兩種可能的正確名稱。人們知道，所有這些名稱以及其它基於所附基團的優先權的其它名稱均是正確的並且均在本發明的範圍之內。
R4為H的代表性實例見下表1-1至表1-8中。
表1-1
表中定義的術語c-C3H6是指環丙基。
表1-2
表1-3
表1-4
上表中定義的術語c-C3H6是指環丙基。
表1-5
表1-6
表1-7
表1-8
藥用組合物本發明的一個方面包括包含藥學上可接受的載體或賦形劑和本文公開的化合物的藥用組合物。本發明的一些實施方案涉及包含藥學上可接受的載體或賦形劑和式(I)化合物的藥用組合物。本發明的一些實施方案涉及包含藥學上可接受的載體或賦形劑和R1為H的式(I)化合物的藥用組合物。本發明的一些實施方案涉及包含藥學上可接受的載體或賦形劑和式(Ia)化合物的藥用組合物。
在一些實施方案中，所述藥用組合物並不包括以下情況的組合物R2為H，R3為CF3、正丙基、異丁基、正丁基、異丙基、叔丁基、甲基、乙基、正戊基、正己基、正庚基、正壬基、正十一烷基、正十二烷基、環戊基、苄基、4-甲基-苄基、4-氯-苄基、4-甲氧基-苄基、3-氯-苄基、苯乙基或3-苯基-丙基。
在一些實施方案中，所述藥用組合物並不包括當R2為Cl且R3為異丁基、乙基或CH3時的化合物。
在一些實施方案中，所述藥用組合物並不包括當R2為Br且R3為異丁基、叔丁基或CH3時的化合物。
在一些實施方案中，所述藥用組合物並不包括當R2為I且R3為CH3時的化合物。
在一些實施方案中，所述藥用組合物並不包括當R2為CH3且R3為CH3時的化合物。
在一些實施方案中，所述藥用組合物並不包括當R2為CF3且R3為CF3時的化合物。
本發明的一些實施方案包括藥用組合物的製備方法，所述方法包括將根據此中公開的實施方案的任何化合物和藥學上可接受的載體摻混在一起。本發明的一些實施方案涉及製備藥用組合物的方法，所述方法包括將式(Ia)的化合物或根據此中公開的實施方案的任何化合物和藥學上可接受的載體摻混在一起。
本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑合物和/或水合物或其生理功能衍生物可用作藥用組合物的活性成分。術語「活性成分」用於「藥用組合物」的範疇內並且是指藥用組合物中提供主要藥理作用的組分，與一般被認為不能提供藥用效果的「非活性成分」對應。「活性成分」的一個實例是本發明的化合物，另一實例包括用於聯合療法的藥物，諸如磺醯脲、美格列奈、雙胍等本文論述的藥物。
製劑可以通過任何合適的方法製備，一般通過將活性化合物與液體或微細固體載體或兩者按所需比例均勻混合，然後按需要將得到的混合物製成所需形狀。
常規的賦形劑諸如粘合劑、填充劑、可接受的溼潤劑、壓片潤滑劑和崩解劑可用於供口服給藥的片劑和膠囊劑中。口服給藥用液體製劑可以是溶液劑、乳劑、水性混懸劑或油性混懸劑和糖漿劑。或者，口服製劑可以是臨用前可用水或另一合適液體溶媒重建的乾粉。其它添加劑諸如懸浮劑或乳化劑、非水性載體(包括食用油)、保存劑和矯味劑和著色劑可加入到液體製劑中。胃腸外用劑型可以通過將本發明的化合物溶於合適的液體載體中並在裝入和密封在合適的管瓶和安瓿前過濾除菌來製備。所述的這些方法只是本領域技術人員熟悉的用於製備各劑型的眾多合適方法中的幾個實例。
本發明的化合物可使用本領域技術人員熟知的技術配製成藥用組合物。除上述以外的合適的藥學上可接受的載體是本領域已知的；例如參見Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第20版，2000，Lippincott Williams Wilkins(主編Gennaro，A.R.等)。
對於治療代謝相關疾病的應用來說，雖然本發明的化合物可在可供選擇的應用中以粗製化學物質或純的化學物質的形式給藥，但是優選以作為還包含藥學上可接受的載體的藥用製劑或藥用組合物的化合物或活性成分給藥。
本發明還提供包含本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽或其衍生物以及藥學上可接受的載體的藥用製劑。所述載體必須是「可接受的」載體，即可以與製劑中的其它成分相容並且不會對其接受者有過多的不利影響。
「藥用組合物"或「藥用製劑」包括適用於口服、直腸、鼻腔、局部(包括口腔和舌下)、陰道或胃腸外(包括肌內、皮下和靜脈)給藥和以適合於通過吸入、吹入和通過透皮貼劑給藥的形式的組合物。透皮貼劑通過提供能以有效方式吸收和極少降解的藥物以受控速率分配藥物。一般來說，透皮貼劑包括無滲透性的背襯層、一層壓敏粘膠層和一層具釋放內襯的可移除防粘層。本領域普通技術人員將會理解並認識到，根據技術人員的需要來製備所需要的有效透皮貼劑的適用技術。
本發明的化合物連同藥學上可接受的載體、輔料或稀釋劑可製成一定形式的藥用製劑及其單位劑型，其可以是供口服的固體如片劑或填充膠囊劑，或者是液體如溶液劑、混懸劑、乳劑、酏劑、凝膠劑或它們的填充膠囊劑，供直腸給藥用的栓劑；或供胃腸外(包括皮下)用的無菌注射液。這種藥用組合物及其單位劑型可包括常規比例的常規成分，含有或不含其它活性化合物或成分，並且這種單位劑型可包含與所用目標日劑量範圍相應的適合有效量的活性成分。
對於口服給藥來說，所述藥用組合物可以是例如片劑、溶液劑、混懸劑或液體製劑的形式。在一些實施方案中，所述藥用組合物製備成含有特定量活性成分如本文公開的化合物的劑量單位的形式。這種劑量單位的實例是膠囊劑、片劑、散劑、顆粒劑或混懸劑，常規的添加劑如乳糖、甘露糖醇、玉米澱粉或馬鈴薯澱粉；粘合劑如結晶纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；崩解劑如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或羧甲基纖維素鈉；和潤滑劑如滑石粉或硬脂酸鎂。所述活性成分也可以組合物形式通過注射給藥，其中例如鹽水、葡萄糖或水可用作合適的藥學上可接受的載體。
本發明化合物的用量可在寬範圍內變動，正如醫生所習慣和已知的那樣，可使其適應於各個體情況下的各病症。其取決於例如待治療疾病的性質和嚴重程度，取決於個體病症，取決於所用的化合物，或者取決於待治療或預防的是急性病還是慢性病，或取決於除本發明的化合物外是否還給予其它活性化合物。本發明的代表性劑量包括但不限於約0.001mg至約5000mg，約0.001mg至約2500mg，約0.001mg至約1000mg，約0.001mg至約500mg，約0.001mg至約250mg，約0.001mg至約100mg，約0.001mg至約50mg，和約0.001mg至約25mg。根據個體情況和各醫生或護士的決定，可能需要上調或下調這裡所述劑量。本領域技術人員知道所述劑量所包括的活性成分，可以是本發明的化合物，或者是本發明化合物的藥學上可接受的鹽；或其藥學上可接受的溶劑合物或水合物。
用於治療所需的活性成分或其活性鹽或衍生物的用量將不僅取決於所選擇的具體鹽，而且也取決於給藥途徑、待治療病症的性質和個體的年齡和病症，並最終取決於診治醫生或臨床醫生的決定。一般來說，本領域技術人員知道如何將模型系統(一般是動物模型)獲得的體內數據外推到另一系統如人中。一般來說，動物模型包括但不限於下面的實施例1中所述的齧齒動物糖尿病模型或如下面實施例2中所述的大鼠動脈粥樣硬化模型。其它動物模型是本領域已知的，例如Reed和Scribher在Diabetes，Obesity and Metabolism，1，1999，75-86中報告的模型。在一些情況下，這些外推法可能只基於代表性模型中的動物與另一動物如哺乳動物像人的體重比較，但是更通常的情況是這些外推法不為簡單地基於體重，而是綜合了各種因素。代表性因素包括但不限於體型、年齡、體重、性別、飲食和個體的診斷情況、疾病的嚴重程度、給藥途徑、藥理學方面因素如活性、所用具體化合物的功效、藥代動力學和毒理學特性、是否使用遞藥系統、待治療或預防的是急性病還是慢性病，或除了本發明的化合物外是否還給予另外的活性化合物以及作為藥物組合的一部分。用本發明的化合物和/或組合物治療疾病的給藥方案按照如上所述的各種因素進行選擇。因此，所用的實際給藥方案可能大有不同並且可能偏離優選的給藥方案，本領域技術人員知道可試驗在這些典型範圍外的劑量和給藥方案並且在適合時可用於本發明的方法中。
所需的劑量可方便地以單劑形式提供，或者以分劑形式以合適的間隔給藥，例如每天兩次、三次、四次和多次的分劑。分劑本身還可再分成多個不連續的大致間隔的給藥。日劑量可分成幾個劑量如2、3或4份給藥，在確定的適用劑量較大量時特別如此。如果適合，根據具體性狀，可能需要上調或下調規定日劑量。
為了用本發明的化合物製備藥用組合物，所選的合適的藥學上可接受的載體可以是固體、液體或兩者的混合物。固體形式製劑包括散劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和分散顆粒劑。固體載體可以是一種或多種物質，其也可用作稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包囊材料。
散劑情況下，載體是微細固體，其可以是與微細活性成分混合物的形式。
片劑情況下，活性成分與具所需粘合力的載體以適當比例混合，並壓製成所需形狀和大小。
散劑和片劑可包含不同百分比的活性化合物。散劑或片劑中活性化合物的代表性含量為0.5％到約90％；但是技術人員知道何時需要使用該範圍以外的量。適用於散劑和片劑的載體有碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、蔗糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。術語「製劑」應當包括活性化合物與作為載體的包囊材料而形成膠囊劑的製劑，其中連同或不具載體的活性成分由載體包圍從而相伴存在。同樣，包括扁囊劑和錠劑。片劑、散劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑和錠劑可用作適合於口服給藥的固體劑型。
對於製備栓劑來說，首先將低熔點蠟如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔融，然後例如通過攪拌將活性成分均勻分散其中。再將熔融的均勻混合物倒入到合適尺寸的模中，讓其冷卻並固化。
適合於陰道給藥的製劑可製成陰道藥栓、棉塞、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑形式，其含有活性成分以及本領域技術人員熟悉的合適的載體。
液體形式製劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑，例如水溶液或水-丙二醇溶液。例如，胃腸外注射液製劑可配製成丙二醇水溶液的溶液劑。注射製劑如無菌注射水性混懸劑或油性混懸劑可使用合適的分散劑或溼潤劑和懸浮劑按照已知方法製備。無菌注射製劑也可以是在無毒胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射用溶液劑或混懸劑，如在1，3-丁二醇中的溶液。可接受的可用溶媒和溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的不揮髮油常用作溶劑或懸浮介質。為此，可使用任何商標的不揮髮油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。此外，油酸等脂肪酸可用於注射製劑中。
根據本發明的化合物因此可配製成供胃腸外給藥(例如通過注射，如快速濃注或連續輸注)並且可製成在安瓿、預灌裝注射器中的單位劑量形式、小體積輸液和具添加防腐劑的多劑量容器形式。藥用組合物可採用諸如在油性溶媒或水性溶媒中的混懸劑、溶液劑和乳劑形式，並且可包含配方劑如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。或者，所述活性成分可以是粉末形式，通過無菌固體的無菌分離或通過溶液凍幹獲得，在臨用前用合適的溶媒如無菌無熱原水配製。
適合於口服的水溶液可以通過將活性成分溶於水中並按需要加入合適的著色劑、矯味劑、穩定劑和增稠劑來製備。
適合於口服使用的水性混懸劑可以通過用粘稠物質如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或其它人們熟悉的懸浮劑將微細活性成分分散於水中來製備。
也包括固體形式製劑，在臨用前立即轉變成口服給藥用液體形式製劑。這種液體形式包括溶液劑、混懸劑和乳劑。這些製劑除了包括活性成分外，還可包括著色劑、矯味劑、穩定劑、緩衝劑、人工和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
對於對表皮局部給藥來說，本發明的化合物可配製成軟膏劑、乳膏劑或洗劑或透皮貼劑。
軟膏劑和乳膏劑可例如用水基或油基並加入合適的增稠劑和/或膠凝劑來配製。洗劑可用水基或油基配製，並且通常也包含一種或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。
適合於口腔局部給藥的製劑包括錠劑(包含在通常為蔗糖和阿拉伯膠和西黃蓍膠的矯味基料中的藥物)；軟錠劑(包含在惰性基料如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的活性成分)和漱口劑(包含在合適液體載體中的活性成分)。
溶液劑或混懸劑通過常規方式如用滴管、吸管或噴霧器直接施加到鼻腔中。所述製劑可以單劑形式或多劑形式提供。在用滴管或吸管的後一種情況下，可以通過單獨給予合適的預定體積的溶液劑或混懸劑來進行。在噴霧情況下，可例如藉助於計量的自動噴霧泵來進行。
對呼吸道的給藥也可以通過氣霧劑來獲得，其中活性成分與合適的拋射劑一起裝在加壓容器中。如果式(I)化合物或包含其的藥用組合物以氣霧劑形式給藥，例如作為鼻腔氣霧劑或通過吸入給藥，其可例如使用噴霧器、霧化吸入器、泵霧化吸入器、吸入裝置、計量吸入器或乾粉吸入器來進行。將式(I)化合物以氣溶膠形式給藥的藥物可以通過本領域技術人員熟悉的方法製備。對於其製備來說，可使用常規添加劑如苯甲醇或其它合適的防腐劑、提高生物利用度的吸收增強劑、增溶劑、分散劑等，使用在水、水/醇混合物或合適的鹽水溶液中的本發明化合物的溶液或分散體，並且按需要加入常規拋射劑，例如包括二氧化碳、CFC如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟甲烷等。所述氣霧劑也適合包含表面活性劑如卵磷脂。藥物的劑量可以通過計量閥控制。
在供呼吸道給藥的製劑(包括鼻腔製劑)中，化合物的粒度通常較小，例如10微米或以下。這種粒度可以通過本領域已知的方法如通過微粉化來獲得。必要時，可使用活性成分緩釋的劑型。
或者，活性成分可以乾粉的形式提供，例如所述化合物在合適的粉末基料如乳糖、澱粉、澱粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。粉末載體將在鼻腔中適當地形成凝膠。粉末組合物可以單位劑型提供，例如以如明膠的膠囊劑或藥筒形式提供，或以泡眼包裝形式提供(粉末通過吸入器給藥)。
在一些實施方案中，所述藥用製劑為單位劑型。在這種形式下，製劑被再分成含適量活性成分的單位劑量。單位劑型可以是包裝製劑、含不同量製劑的包裝，諸如包裝的片劑、膠囊劑和在管瓶和安瓿中的粉末。同樣，所述單位劑型可以是膠囊劑、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或含適量所述單位劑型的包裝。
在本發明的一些實施方案中，片劑或膠囊劑可用於口服給藥，液體製劑則可用於靜脈給藥。
本發明的化合物可任選以藥學上可接受的鹽的形式存在，包括由藥學上可接受的無毒酸(包括無機酸和有機酸)製備的藥學上可接受的酸加成鹽。代表性的酸包括但不限於乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烯磺酸、二氯乙酸、甲酸、富馬酸、葡萄糖酸、穀氨酸、馬尿酸、氫溴酸、氫氯酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、撲姆酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、sulfiric acid、酒石酸、草酸、對甲苯磺酸等，諸如Journal ofPharmaceutical Science，66，2(1977)中所列的那些藥學上可接受的鹽，該文獻通過引用全部結合到本文中。
所述酸加成鹽可以化合物合成的直接產物形式獲得。或者，可將游離鹼溶於含合適酸的合適溶劑中，然後通過蒸發溶劑或將鹽和溶劑分離來分離出鹽。本發明的化合物可使用本領域技術人員熟悉的方法用標準低分子量溶劑形成溶劑合物。
本發明的化合物可轉變成「前藥」。術語「前藥」是指用本領域技術人員熟悉的特定化學基團改性的化合物，對個體給藥，這些基團經生物轉變而形成母化合物。因此前藥可看作是含有一個或多個過渡形式下使用的特定無毒保護基的本發明化合物，所述保護基用於改變或消除所述化合物的性質。在一個通用方面，「前藥」方法用於便於口服吸收。全面的討論可參見T.Higuchi和V.Stella，「Pro-drugs as Novel Delivery Systems，」A.C.S.symposium Series，第14卷；和Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche編著，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，這兩篇文獻均通過引用全部結合到本文中。
應指出在RUP25受體調節劑用作藥用組合物的活性成分時，則並不只是用於人，而是也可用於其它非人類哺乳動物。實際上，在動物保健領域的最近進展表明正考慮使用活性劑如RUP25受體調節劑來治療馴養動物(如貓和狗)的代謝相關疾病，以及考慮將RUP25受體調節劑用於沒有明顯疾病或障礙的其它馴養動物(如食用動物如牛、雞、魚等)。本領域普通技術人員可容易地理解這種化合物在這種情況下的應用。
化合物的適應症、方法及應用本發明的一個方面涉及調節RUP25受體的方法，所述方法包括使受體與有效量的本發明化合物接觸。在一些實施方案中，所述化合物是RUP25受體的激動劑。在一些實施方案中，所述化合物是RUP25受體的部分激動劑。在一些實施方案中，所述化合物是RUP25受體的完全激動劑。
本發明的另一方面涉及調節個體體內RUP25受體的方法，所述方法包括使受體與有效量的本發明化合物接觸。在一些實施方案中，所述調節能治療代謝相關疾病。
本發明的另一方面涉及調節體外系統諸如細胞或分離的組織以及體內系統諸如完整組織內或個體體內RUP25受體功能的方法，所述方法包括使所述細胞、組織或個體與有效量的本文所述化合物或藥用組合物接觸。在一些實施方案中，所述RUP25受體功能與代謝相關疾病有關。
本發明的另一方面包括治療代謝相關疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的個體治療有效量的根據本文公開的任何實施方案的化合物或本文公開的任何實施方案的藥用組合物。在一些實施方案中，所述藥用組合物包含本文所述化合物、藥學上可接受的載體和選自以下的藥物α-葡糖苷酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、雙胍、HMG-CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成抑制劑、貝特類藥物、LDL分解代謝增強劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、胰島素分泌增強劑和噻唑烷二酮。
在一些實施方案中，本文公開的方法並不包括以下情況的化合物R2為H，R3為CF3、正丙基、異丁基、正丁基、異丙基、叔丁基、甲基、乙基、正戊基、正己基、正庚基、正壬基、正十一烷基、正十二烷基、環戊基、苄基、4-甲基-苄基、4-氯-苄基、4-甲氧基-苄基、3-氯-苄基、苯乙基或3-苯基-丙基。
在一些實施方案中，本文公開的方法並不包括當R2為Cl且R3為異丁基、乙基或CH3時的化合物。
在一些實施方案中，本文公開的方法並不包括當R2為Br且R3為異丁基、叔丁基或CH3時的化合物。
在一些實施方案中，本文公開的方法並不包括當R2為I且R3為CH3時的化合物。
在一些實施方案中，本文公開的方法並不包括當R2為CH3且R3為CH3時的化合物。
在一些實施方案中，本文公開的方法並不包括當R2為CF3且R3為CF3時的化合物。
在本發明的一些實施方案中，所述個體是哺乳動物。在一些實施方案中，所述哺乳動物是人。
本發明的另一方面涉及用於治療性治療人體或動物體的方法中的本文所述化合物。
本發明的另一方面涉及治療性治療人體或動物體的代謝相關疾病的方法中的本文所述化合物。
在一些實施方案中，所述代謝相關疾病選自血脂異常、動脈粥樣硬化、冠心病、胰島素抵抗、肥胖症、葡萄糖耐量減低、粉瘤病、高血壓、中風、X綜合症、心臟病和II型糖尿病。在一些實施方案中，代謝相關疾病選自血脂異常、動脈粥樣硬化、冠心病、胰島素抵抗和II型糖尿病。
本發明的另一方面涉及本文所述化合物在製備用於治療代謝相關疾病的藥物中的用途。
本發明的另一方面涉及式(I)化合物在製備用於治療代謝相關疾病的藥物中的用途。
本發明的另一方面涉及R1為H的式(I)化合物在製備用於治療代謝相關疾病的藥物中的用途。
本發明的另一方面涉及式(Ia)的化合物在製備用於治療代謝相關疾病的藥物中的用途。
在一些實施方案中，用於製備藥物的化合物並不包括以下情況的化合物R2為H，R3為CF3、正丙基、異丁基、正丁基、異丙基、叔丁基、甲基、乙基、正戊基、正己基、正庚基、正壬基、正十一烷基、正十二烷基、環戊基、苄基、4-甲基-苄基、4-氯-苄基、4-甲氧基-苄基、3-氯-苄基、苯乙基或3-苯基-丙基。
在一些實施方案中，用於製備藥物的化合物並不包括當R2為Cl且R3為異丁基、乙基或CH3時的化合物。
在一些實施方案中，用於製備藥物用途的化合物並不包括當R2為Br且R3為異丁基、叔丁基或CH3時的化合物。
在一些實施方案中，用於製備藥物用途的化合物並不包括當R2為I且R3為CH3時的化合物。
在一些實施方案中，用於製備藥物用途的化合物並不包括當R2為CH3且R3為CH3時的化合物。
在一些實施方案中，用於製備藥物用途的化合物並不包括當R2為CF3且R3為CF3時的化合物。
在一些實施方案中，本發明涉及本文所述的化合物在製備用於治療代謝相關疾病的藥物中的用途，所述藥物中還包括選自以下的活性劑α-葡糖苷酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、雙胍、HMG-CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成抑制劑、貝特類藥物、LDL分解代謝增強劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、胰島素分泌增強劑和噻唑烷二酮。
對於本發明的化合物來說，除了前面提到的有益方法和用途外，可用於治療其它疾病。也已確認代謝病對其它生理系統有負面影響。因此，經常同時引起多種疾病的情況和主病伴有副病(如腎病、周圍神經病)。因此，主疾病的治療本身有益於這種相互聯繫的疾病。包括但不限於下文所述情況。
聯合療法本發明的一方面包括除包含本文所述的化合物外還包含選自以下的藥物的藥用組合物α-葡糖苷酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、雙胍、HMG-CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成抑制劑、貝特類藥物、LDL分解代謝增強劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、胰島素分泌增強劑和噻唑烷二酮。
本發明的一些實施方案中，所述藥用組合物包含α-葡糖苷酶抑制劑。在一些實施方案中，所述α-葡糖苷酶抑制劑為阿卡波糖、伏格列波糖或米格列醇。在一些實施方案中，所述α-葡糖苷酶抑制劑為伏格列波糖。
在本發明的一些實施方案中，所述藥用組合物包含醛糖還原酶抑制劑。在一些實施方案中，所述醛糖還原酶抑制劑為託瑞司他(tolurestat)、依帕司他、咪瑞司他、折那司他、唑泊司他或索比尼爾。
在本發明的一些實施方案中，所述藥用組合物包含雙胍。在一些實施方案中，所述雙胍為苯乙雙胍、二甲雙胍或丁福明。在一些實施方案中，所述雙胍為二甲雙胍。
在本發明的一些實施方案中，所述藥用組合物包含HMG-CoA還原酶抑制劑。在一些實施方案中，所述HMG-CoA還原酶抑制劑為羅蘇伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿託伐他汀、氟伐他汀或西立伐他汀。
在本發明的一些實施方案中，所述藥用組合物包含貝特類藥物。在一些實施方案中，所述貝特類藥物為苯扎貝特、苄氯貝特、比尼貝特、環丙貝特(ciplofibrate)、克利貝特、氯貝特、氯貝酸、依託貝特、非諾貝特、吉非貝齊、尼可貝特、吡貝特、氯煙貝特、雙貝特或益多酯。
在本發明的一些實施方案中，所述藥用組合物包含血管緊張素轉化酶抑制劑。在一些實施方案中，所述血管緊張素轉化酶抑制劑為卡託普利、依那普利、阿拉普利、地拉普利、雷米普利、賴諾普利、咪達普利、貝那普利、西羅普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、莫維普利、培哚普利、喹那普利、螺普利、替莫普利或群多普利。
在本發明的一些實施方案中，所述藥用組合物包含胰島素分泌增強劑。在一些實施方案中，所述胰島素分泌增強劑為甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、格列吡脲(glycopyramide)、格列本脲、格列齊特、1-丁基-3-間胺醯脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列噻唑、glibuzole、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、tolcyclamide、格列美脲、那格列奈或米格列奈。
在本發明的一些實施方案中，所述藥用組合物包含噻唑烷二酮。在一些實施方案中，所述噻唑烷二酮為羅西格列酮或吡格列酮。在一些實施方案中所述噻唑烷二酮為羅西格列酮。
人們知道，本發明化合物與其它藥物聯合治療的範圍並不受本文中上下文所述的限定，而是原則上包括與任何藥用製劑或藥用組合物的任何聯合，以用於治療與代謝相關疾病有關的疾病、病症、障礙或症狀。
本發明的一些實施方案包括治療如本文所述的其疾病、病症、障礙或症狀的方法，所述方法包括給予需要這種治療的個體治療有效量的本發明化合物連同至少一種選自以下的藥物磺醯脲、氯茴苯酸類、雙胍、α-葡糖苷酶抑制劑、過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(即PPAR-γ)激動劑、胰島素、胰島素類似物、HMG-CoA還原酶抑制劑、降膽固醇藥(例如貝特類藥物，包括非諾貝特、苯扎貝特、吉非貝齊、氯貝特等；膽汁酸螯合劑類，包括考來烯胺、考來替泊等；和煙酸)、抗血小板藥(如阿司匹林和腺苷二磷酸受體拮抗劑，包括氯吡格雷、噻氯匹定等)、血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑和脂連蛋白。在一些實施方案中，本發明的方法包括單獨給予本發明的化合物和所述藥物。在另一些實施方案中，本發明的化合物和所述藥物一起給藥。
可與本發明化合物聯用的合適藥物包括α-葡糖苷酶抑制劑。所述α-葡糖苷酶抑制劑競爭性抑制在胰和/或小腸的消化酶如α-澱粉酶、麥芽糖酶、α-糊精酶、蔗糖酶等。通過α-葡糖苷酶抑制劑的可逆抑制通過推遲澱粉和糖的消化而減低、降低或下降血糖水平。α-葡糖苷酶抑制劑的實例包括阿卡波糖、N-(1，3-二羥基-2-丙基)有效醇胺(通用名稱伏格列波糖)、米格列醇和本領域已知的其它α-葡糖苷酶抑制劑。
可與本發明化合物聯用的合適藥物包括醛糖還原酶抑制劑。醛糖還原酶抑制劑抑制多元醇途徑中的一級限速酶從而防止或抑制糖尿病併發症。在糖尿病的高血糖階段，多元醇途徑中葡萄糖的利用增加，由此導致在細胞內積累的過量山梨糖醇起組織毒素的作用並因此引發糖尿病性神經病、視網膜病和腎病等併發症。醛糖還原酶抑制劑的實例包括託瑞司他、依帕司他、3，4-二氫-2，8-二異丙基-3-硫代-2H-1，4-苯並噁嗪-4-乙酸、2，7-二氟螺(9H-芴-9，4'-咪唑烷-2』，5』-二酮(通用名稱咪瑞司他)、3-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-7-氯-3，4-二氫-2，4-二氧代-1(2H)-喹唑啉乙酸(通用名稱折那司他)、6-氟-2，4-二氫-2』，5』-二氧代-螺[4H-1-苯並吡喃-4，4』-咪唑烷]-2-甲醯胺(SNK-860)；唑泊司他、索比尼爾和1-[(3-溴-2-苯並呋喃基)磺醯基]-2，4-咪唑烷二酮(M-16209)和本領域已知的其它醛糖還原酶抑制劑。
可與本發明化合物聯用的合適藥物包括雙胍。所述雙胍代表促進無氧酵解、提高周圍組織對胰島素的敏感性、抑制腸吸收葡糖、抑制肝葡糖異生和抑制脂肪酸氧化的一類藥物。雙胍的實例包括苯乙雙胍、二甲雙胍、丁福明和本領域已知的其它雙胍。
可與本發明化合物聯用的合適藥物包括HMG-CoA還原酶抑制劑。所述HMG-CoA還原酶抑制劑是屬於通過抑制羥甲基戊二酸單醯CoA(HMG-CoA)還原酶來降低血膽固醇水平的一類藥物，也稱為他汀類藥物。HMG-CoA還原酶是膽固醇生物合成中的限速酶。他汀類通過上調LDL受體的活性來降低血清LDL濃度並負責從血液中清除LDL。他汀類藥物的一些代表性實例包括羅蘇伐他汀、普伐他汀及其鈉鹽、辛伐他汀、洛伐他汀、阿託伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、羅蘇伐他汀、匹伐他汀、BMS的「超他汀(superstatin)」和本領域已知的其它HMG-CoA還原酶抑制劑。
角鯊烯合成抑制劑屬於通過抑制角鯊烯的合成來降低血液膽固醇水平的一類藥物。角鯊烯合成抑制劑的實例包括(S)-α-[雙[2，2-二甲基-1-氧代丙氧基]甲氧基]氧膦基]-3-苯氧基苯丁烷磺酸一鉀鹽(BMS-188494)和本領域已知的其它角鯊烯合成抑制劑。
可與本發明化合物聯用的合適藥物包括貝特類藥物。貝特類藥物屬於通過抑制肝中甘油三酯合成和分泌以及活化脂蛋白脂酶來降低血液膽固醇水平的一類藥物。已知貝特類藥物激活過氧化物酶體增殖物激活受體並誘導脂蛋白脂酶表達。貝特類藥物的實例包括苯扎貝特、苄氯貝特、比尼貝特、環丙貝特、克利貝特、氯貝特、氯貝酸、依託貝特、非諾貝特、吉非貝齊、尼可貝特、吡貝特、氯煙貝特、雙貝特、益多酯和本領域已知的其它貝特類藥物。
LDL(低密度脂蛋白)分解代謝增強劑屬於通過提高LDL(低密度脂蛋白)受體的數量來降低血液膽固醇水平的一類藥物，實例包括本領域已知的LDL分解代謝增強劑。
可與本發明化合物聯用的合適藥物包括血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑。所述血管緊張素轉化酶抑制劑屬於通過抑制血管緊張素轉化酶來部分降低血糖水平以及降低血壓的一類藥物。血管緊張素轉化酶抑制劑的實例包括卡託普利、依那普利、阿拉普利、地拉普利、雷米普利、賴諾普利、咪達普利、貝那普利、西羅普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、莫維普利、培哚普利、喹那普利、螺普利、替莫普利、群多普利和本領域已知的其它血管緊張素轉化酶抑制劑。
可與本發明化合物聯用的合適藥物包括胰島素分泌增強劑。胰島素分泌增強劑屬於具有促進胰腺β細胞分泌胰島素的一類藥物。胰島素分泌增強劑的實例包括磺醯脲類(SU)。磺醯脲類(SU)是通過細胞膜中經SU受體傳遞胰島素分泌信號進而促進胰腺β細胞分泌胰島素的藥物。磺醯脲類的實例包括甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、4-氯-N-[(1-吡咯烷基氨基)羰基]-苯磺醯胺(通用名稱格列吡脲)或其銨鹽、格列本脲(優降糖)、格列齊特、1-丁基-3-間胺醯脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列噻唑、glibuzole、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、tolcyclamide、格列美脲和本領域已知的其它胰島素分泌增強劑。另外的胰島素分泌增強劑包括N-[[4-(1-甲基乙基)環己基]羰基]-D-苯丙氨酸(那格列奈)、(2S)-2-苄基-3-(順式-六氫-2-異二氫吲哚基羰基)丙酸鈣二水合物(米格列奈，KAD-1229)及其它胰島素分泌增強劑。
可與本發明化合物聯用的合適藥物包括過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(即PPAR-γ)激動劑。所述過氧化物酶體增殖物激活受體-γ激動劑代表激活核受體PPAR-γ並因此控制涉及葡糖產生、轉運和利用的胰島素效應基因轉錄的一類化合物。該類型的藥物也促進脂肪酸代謝的調節。PPAR-γ激動劑的實例包括羅西格列酮、吡格列酮、tesaglitazar、netoglitazone、GW-409544、GW-501516和本領域已知的其它PPAR-γ激動劑。
可與本發明化合物聯用的合適藥物包括氯茴苯酸類。所述氯茴苯酸類是苯甲酸衍生物，代表著一類新的胰島素促分泌素。這些藥物靶向餐後高血糖並且在降低HbAlc方面顯示出可比於磺醯脲類的效力。氯茴苯酸類的實例包括瑞格列奈、那格列奈和本領域已知的其它氯茴苯酸類。
可與本發明化合物聯用的合適藥物包括血管緊張素II受體拮抗劑。血管緊張素II受體拮抗劑靶向血管緊張素II受體亞型(即AT1)並表現出對高血壓的有益作用。血管緊張素II受體拮抗劑的實例包括氯沙坦(及其鉀鹽形式)和本領域已知的其它血管緊張素II受體拮抗劑。
一種或多種本文所述疾病的其它治療方法包括使用本領域技術人員熟悉的藥物，它們屬於下列各類(但不限於下列各類)的藥物胰島澱粉樣多肽激動劑(例如普蘭林肽)、胰島素促分泌素(例如GLP-1激動劑、毒蜥外泌肽-4(exendin-4)、促胰島素(insulinotropin)(NN2211)、二肽基肽酶抑制劑(例如NVP-DPP-728)、醯基輔酶A膽固醇乙醯基轉移酶抑制劑(例如依澤替米貝、eflucimibe等化合物)、膽固醇吸收抑制劑(例如依澤替米貝、帕馬苷等化合物)、膽固醇酯轉移蛋白抑制劑(例如CP-529414、JTT-705、CETi-1等化合物)、微粒體甘油三酯轉移蛋白抑制劑(例如英普他派等化合物)、膽固醇調節劑(例如NO-1886等化合物)、膽汁酸調節劑(如GT103-279等化合物)和角鯊烯合酶抑制劑。
在一些實施方案中，所述藥物選自載脂蛋白-B分泌微粒體甘油三酯轉移蛋白(apo-B/MTP)抑制劑、MCR-4激動劑、縮膽囊肽-A(CCK-A)激動劑、5-羥色胺和去甲腎上腺素重攝取抑制劑(如西布曲明)、擬交感神經藥、β3腎上腺素能受體激動劑、多巴胺激動劑(例如溴隱亭)、促黑素細胞激素受體類似物、大麻素1受體拮抗劑[例如，SR141716N-(哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺]、黑素濃縮激素拮抗劑、leptons(OB蛋白)、瘦蛋白類似物、瘦蛋白受體激動劑、甘丙肽(galanin)拮抗劑、脂酶抑制劑(諸如tetrahydrolipstatin，即奧利司他)、食慾抑制藥(anorectic agents)(諸如鈴蟾肽激動劑)、神經肽-Y拮抗劑、thyromimetic agents、脫氫表雄酮或其類似物、糖皮質激素受體激動劑或拮抗劑、食慾肽(orexin)受體拮抗劑、尿皮質素結合蛋白拮抗劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑、睫狀神經營養因子(如AxokineTM)、人刺豚鼠相關蛋白(AGRP)、生長素釋放肽(ghrelin)受體拮抗劑、組胺3受體拮抗劑或反激動劑、神經調節肽U受體激動劑、去腎上腺素能食慾抑制藥(例如芬特明、馬吲哚等)、食慾抑制劑(例如安非他酮)等。在其它實施方案中，所述藥物選自奧利司他、西布曲明、溴隱亭、麻黃鹼、瘦蛋白和偽麻黃鹼。
在一些實施方案中，所述藥物選自磺醯脲類、氯茴苯酸類、雙胍類、α-葡糖苷酶抑制劑、過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(即PPAR-γ)激動劑、胰島素、胰島素類似物、HMG-CoA還原酶抑制劑、降膽固醇藥(例如貝特類藥物，包括非諾貝特、苯扎貝特、吉非貝齊、氯貝特等；膽汁酸螯合劑類，包括考來烯胺、考來替泊等；和煙酸)、抗血小板藥(如阿司匹林和腺苷二磷酸受體拮抗劑，包括氯吡格雷、噻氯匹定等)、血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑和脂連蛋白。
按照本發明，所述聯合藥物可以通過將各活性成分混合在一起或者獨立地與如上所述的生理上可接受的載體、賦形劑、粘合劑、稀釋劑等混合在一起，然後將作為藥用組合物的混合物經口服或非口服途徑給藥。當本發明的化合物與另一活性化合物以聯合治療方式給藥，則所述治療劑可配製成在同時或不同時給藥的單獨藥用組合物中，或者所述治療劑可作為單一組合物給藥。
其它應用本發明的另一目的涉及式(I)的放射性標記化合物，其不僅可用於體外和體內的放射成像，也可用於體外和體內試驗，定位和定量組織樣品(包括人)中的RUP25受體，以及通過抑制放射性標記化合物的結合來鑑定RUP25受體配體。本發明的又一目的是開發新的RUP25受體測定方法，其包括這种放射性標記化合物。
本發明包括式(I)的同位素標記化合物及其任何亞類，諸如但並不限於式(Ia)到式(IIIo)。「同位素標記化合物」或「放射性標記化合物」是與本文公開的化合物相同但其一個或多個原子被原子質量或質量數與自然界常規的原子質量或質量數不同的原子置換或取代的化合物。可摻入到本發明的化合物中的合適放射性核素包括但不限於2H(氘，也寫成D)、3H(氚，也寫成T)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。摻入到本發明的放射性標記化合物中的放射性核素取決於放射性標記化合物的具體應用。例如，對於體外RUP25受體標記和競爭性測定來說，摻入3H、14C、82Br、125I、131I、35S的化合物通常最有用。對於放射成像應用來說，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br通常最有用。
人們知道，「放射性標記化合物」或「標記化合物」是摻入至少一种放射性核素的式(I)化合物；在一些實施方案中，所述放射性核素選自3H、14C、125I、35S和82Br。某些本發明的同位素標記化合物可用於化合物和/或基質組織分布測定。在一些實施方案中，放射性核素3H和/或14C同位素可用於這些研究。此外，用更重的同位素諸如氘(即2H)取代可提供源於更大代謝穩定性(例如延長體內半衰期或降低所需劑量)的某些治療益處，並且在某些情況下可被優選。本發明的同位素標記化合物通常可按照類似於上面流程和下面實施例中公開的方法，通過用同位素標記試劑取代非同位素標記試劑來製備。可用的其它合成方法在下面討論。此外，人們應當知道，在本發明的化合物中出現的所有原子均可以是這種原子的最普通同位素，也可以是最稀有放射性同位素或非放射性同位素。
將放射性同位素摻入到有機化合物中的合成方法可用於本發明的化合物中並且是本領域眾所周知的。這些合成方法，例如將活性水平的氚摻入到靶分子中的方法如下A.用氚氣催化還原——該方法通常產生高比活產物，需要滷代或不飽和前體。
B.用硼氫化鈉[3H]還原——該方法成本很低，需要含可還原官能團如醛、酮、內酯、酯等的前體。
C.用氫化鋰鋁[3H]還原——該方法提供幾乎達到理論比活的產物。其也需要含可還原官能團如醛、酮、內酯、酯等的前體。
D.氚氣暴露標記——該方法包括將含可交換質子的前體在合適催化劑存在下暴露在氚氣中。
E.使用甲基碘[3H]進行N-甲基化——該方法通常用於製備O-甲基或N-甲基(3H)產物，其通過將合適前體用高比活甲基碘(3H)處理來進行。該方法總的來講提供較高比活，諸如像約70-90Ci/mmol。
在目標分子摻入活性水平的125I的合成方法包括A.Sandmeyer和類似反應——該方法將芳基胺或雜芳基胺轉變成重氮化鹽如四氟硼酸鹽，隨後使用Na125I轉變成125I標記化合物。Zhu D-G及其同事在J.Org.Chem.2002，67，943-948中報告了一種代表性方法。
B.苯酚類的鄰位125碘化——該方法可在苯酚的鄰位摻入125I，如Collier，T.L及其同事在J.Labeled Compd Radiopham.1999，42，S264-S266中的報告。
C.芳基溴和雜芳基溴與125I交換——該方法通常為兩步法。第一步是在三烷基錫滷化物或六烷基二錫[例如(CH3)3SnSn(CH3)3]存在下，使用例如Pd催化的反應[即Pd(Ph3)P4]，或者通過芳基鋰或雜芳基鋰，使芳基溴或雜芳基溴轉變成相應的三烷基錫中間體。Bas M.-D及其同事在J.Labeled Compd Radiopham.2001，44，S280-S282中報告了一種代表性方法。
放射性標記的RUP25受體式(I)化合物可用於篩選試驗，以鑑定/評價化合物。一般來說，新合成或新鑑定的化合物(即試驗化合物)可評價其降低「放射性標記的式(I)化合物」與RUP25受體結合的能力。因此，試驗化合物與「放射性標記的式(I)化合物」競爭結合RUP25受體的能力直接與其結合親和力相關。
本發明的標記化合物與RUP25受體結合。在一個實施方案中，所述標記化合物的IC50小於500μM，在另一個實施方案中，所述標記化合物的IC50小於約100μM，在又一個實施方案中，所述標記化合物的IC50小於約10μM，在再一個實施方案中，所述標記化合物的IC50小於約1μM，在再又一個實施方案中，所述標記化合物的IC50小於約0.1μM。
基於本發明的公開內容，所公開的受體和方法的其它應用對於本領域技術人員而言將會是顯而易見的。
正如人們將會認識到的，本發明方法的步驟並不需要進行特定的次數或者按特定次序進行。根據下面的實施例，本發明其它的目的、優點和新特點對於本領域技術人員而言將會是顯而易見的，並且下面的實施例是說明性的，並不構成對本發明的限制。
實施例提供下面的實施例是為了說明本發明，並不構成對本發明的限制。本領域普通技術人員基於此中的公開內容可以設計出等同的試驗和方法，所有這些等同的試驗和方法均構成本發明的一部分。
實施例1齧齒動物糖尿病模型現已開發出了伴有肥胖症和胰島素抵抗的II型糖尿病齧齒動物模型。為了了解疾病的病理生理學並測試候選治療化合物[Diabetes(1983)32830838；Annu Rep Sankyo Res Lab(1994)461-57]，已經開發出了小鼠db/db和ob/ob[參見Biabetes(1982)311-6]和zucker大鼠fa/fa等遺傳模型。Jackson Laboratory研發的純合子動物C57BL/KsJ-db/db小鼠患有肥胖症、高血糖、高胰島素血症和胰島素抵抗[J ClinInvest(1990)85962-967]，而雜合子為瘦體重和正常血脂。在db/db模型中，小鼠隨年齡增長而進行性發生胰島素分泌減少，這種特徵只有在糖水平未得到足夠控制的II型糖尿病人晚期才會經常觀察到。因為該模型類似於II型糖尿病人的情況，因此測試了本發明化合物的活性，其包括但不限於降低血漿葡萄糖和甘油三酯。Zucker(fa/fa)大鼠患有重度肥胖症、高胰島素血症和胰島素抵抗{Coleman，Diabetes(1982)311；E Shafrir in Diabetes Mellitus，H Rifkin and D Porte，Jr.編著[Elsevier Science Publishing Co，New York，第4版，(1990)，第299-340頁]}，fa/fa突變大鼠可以是等同於鼠db突變的大鼠[Friedman等，Cell(1992)69；217-220；Truett等，Proc Natl Acad Sci USA(1991)887806]。Tubby(tub/tub)小鼠的特徵為肥胖症、中度胰島素抵抗和高胰島素血症但沒明顯高血糖[Coleman等，Heredity(1990)81424]。
本發明包括本發明的化合物在降低以下模型或患者的胰島素抵抗和高血糖中的用途任何或所有上述齧齒動物糖尿病模型、II型糖尿病人或其它優選的代謝相關疾病患者或前述脂質代謝紊亂患者、或者基於其它哺乳動物的模型。測定血漿葡萄糖和胰島素水平以及包括但不限於血漿游離脂肪酸和甘油三酯在內的其它因素。
本發明化合物抗高血糖活性的體內試驗將遺傳改變的肥胖糖尿病小鼠(db/db)(雄性，7-9周齡)在22℃和50％相對溼度的標準實驗室條件下關養(7-9隻鼠/籠)，不限量供應Purina齧齒動物飼料並可自由飲水。處理前，採集每隻動物尾靜脈血，使用One Touch Basic Glucose Monitor System(Lifescan)，測定血糖濃度。使用血糖水平為250-500mg/dl的小鼠。各處理組包括7隻小鼠，研究開始時各組小鼠的平均血糖水平相等。db/db小鼠通過使用異氟烷麻醉插入的微滲泵皮下(s.c.)給予小鼠本發明的化合物、鹽水或無關化合物。然後以一定問隔採集尾靜脈血樣並分析血糖濃度。運用學生氏t-檢驗，評價各組間的顯著性差異(比較本發明化合物處理組與鹽水處理組)。
實施例2小鼠動脈粥樣硬化模型已經表明，通過剔除脂連蛋白基因產生的脂連蛋白缺陷型小鼠易患動脈粥樣硬化和胰島素抵抗。這種小鼠也是缺血性心臟病的合適模型[Matsuda，M等，J Biol Chem(2002)July，及其中引用的參考文獻，所述文獻的公開內容通過引用結合到本文中]。
將脂連蛋白剔除小鼠在22℃和50％相對溼度的標準實驗室條件下關養(7-9隻/籠)。通過使用異氟烷麻醉插入的微滲泵皮下(s.c.)給予小鼠本發明的化合物、鹽水或無關化合物。測定不同時間處死的不同組小鼠的新內膜增厚和缺血性心臟病。運用學生氏t-檢驗，評價各組間的顯著性差異(比較本發明化合物處理組與鹽水處理組)。
實施例3體外生物學活性按照下述方法，使用經修改的Flash PlateTM腺苷酸環化酶試劑盒(New England Nuclear；產品目錄號SMP004A)，直接鑑定作為hRUP25激動劑的候選化合物(Seq.Id.No.1和2)從培養瓶中通過非酶方法收穫用編碼hRUP25的表達載體穩定轉染並在容許編碼的hRUP25受體的細胞表面表達的條件下培養的CHO細胞。將細胞用PBS洗滌，重懸於生產商提供的測定緩衝液中。使用血細胞計數器和錐蟲藍排除法統計活細胞，將細胞濃度調節到2×106細胞/ml。按照生產商的說明，製備並保持cAMP標準溶液和測定緩衝液(包括將2μCi示蹤劑[125I]-cAMP(100μl)加入到11mL檢測緩衝液中)。將如上所述需鑑定的候選化合物(如果冷凍，則在室溫下解凍)按濃度逐漸升高的順序(3μl/孔；最終測定濃度12μM)加入到其相應孔(優選96孔板中的各孔)中。向這些孔中加入50μl含100,000細胞的測定緩衝液，將混合物在室溫下輕微振蕩孵育30分鐘。孵育後，向各孔中加入100μl檢測緩衝液，接著孵育2-24小時。使用「Prot.#31」，在Wallac MicroBetaTM平板讀數器中讀數(按照生產商的說明書)。
實施例4代表性生物學活性使用cAMP全細胞法，測定體外生物學活性，一個代表性實例見下表
*該值為兩個試驗的平均值。
實施例5本發明化合物的合成1H和13C NMR參考殘留溶劑峰。19F NMR參考-164.0ppm處的1，2，3，4，5，6-六氟苯。
實施例5.14-氟-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(化合物1)的製備將5-甲基吡唑-3-甲酸乙酯(1.025g，6.65mmol)溶於乙腈(200cm3)中，然後加入selectfluorTM(2.40g，6.77mmol)。將所得溶液在密封聚丙烯燒瓶中加熱到65℃達18小時，減壓除去溶劑，將所得固體溶於二氯甲烷(150cm3)中，用3M鹽酸水溶液(100cm3)洗滌。減壓除去溶劑，殘留固體用柱色譜法進行純化(二氯甲烷→15％EtOAc/二氯甲烷，矽膠)，得到4-氟-5-甲基吡唑-3-甲酸乙酯(0.327g，1.9mmol，29％，灰白色固體)。
m/z(ES-)171.0[M-H]-.1H NMR(CDCl3)4.41(q，2H，J＝7.1，OCH2CH3)，2.31(s，3H，CH3)，1.38(t，3H，J＝7.1，OCH2CH3).13C NMR(CDCl3)159.8(CO2Et)，148.8，146.2，128(br d，J＝765，C-F)，61.4，14.1，8.8.
實施例5.24-氟-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(化合物2)的製備將4-氟-5-甲基吡唑-3-甲酸乙酯(0.44g，2.56mmol)溶於1∶5∶1MeoH∶THF∶1M LiOH水溶液(70cm3)的溶液中並加熱到80℃達3小時。減壓除去溶劑，將所得固體溶於水(50cm3)中，通過加入1M鹽酸水溶液酸化到pH1後萃取到乙酸乙酯(100cm3)中。減壓除去溶劑，得到4-氟-5-甲基吡唑-3-甲酸酯(0.354g，2.45mmol，96％，灰白色固體)。
m/z(ES-)142.9[M-H]-.1H NMR(CD3OD)2.06(s，3H，CH3).13C NMR(CD3OD)163.4(CO2H))，149.9(d，J＝315，C-F)，133(br)，128(br)，9.1.19F NMR(CD3OD)-174.
實施例5.35-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(化合物3)1H NMR(CDCl3)4.40(q，2H，J＝7.1，OCH2CH3)，2.0-1.8(m，1H，CH-[CH2CH2]-)，1.39(t，3H，J＝7.1，OCH2CH3)，1.0-0.8(m，4H，CH-[CH2CH2]-).
實施例5.45-環丙基-4-氟-1H-吡唑-3-甲酸(化合物4)1H NMR(CD3OD)1.95-1.85(m，1H，CH-[CH2CH2]-)，1.05-0.95(m，2H)，0.90-0.85(m，2H).13C NMR(CD3OD)162.5(C＝O)，148.7(d，J＝254，C-F)，137.4(d，J＝15)，126.9(d，J＝13)，6.6(CH2)，5.7(CH).19F NMR(CD3OD)-173.6.
實施例5.55-乙基-4-氟-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(化合物5)1H NMR(CDCl3)4.41(q，2H，J＝.1，OCH2CH3)，2.71(q，2H，J＝7.6，CH2CH3)，1.40(t，3H，J＝7.1，OCH2CH3)，1.27(t，3H，J＝7.6，CH2CH3).
實施例5.65-乙基-4-氟-1H-吡唑-3-甲酸(化合物6)1H NMR(CD3OD)2.47(q，2H，J＝7.6，CH2CH3)，1.06(t，2H，J＝7.6，CH2CH3).13C NMR(CD3OD)162.7(C＝O)，148.3(d，J＝252，C-F)，137.1(d，J＝18)，127.2(d，J＝11)，18.0(CH2)，13.2(CH3).19F NMR(CD3OD)-172.5.
實施例5.75-丁基-4-氟-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(化合物7)1H NMR(CDCl3)4.41(q，2H，J＝7.1，OCH2CH3)，2.67(t，2H，J＝7.6，CH2C3H7)，1.65(五重峰樣，2H，J＝7.6，(CH2C2H5)，1.42-1.35(m，5H，OCH2CH3 CH2CH3)，0.94(t，3H，J＝7.4，CH3).
實施例5.85-丁基-4-氟-1H-吡唑-3-甲酸(化合物8)1H NMR(CD3OD)2.44(t，2H，J＝7.6，CH2C3H7)，1.43(五重峰樣，2H，J＝7.6，(CH2C2H5)，1.16(六重峰樣，2H，J＝7.5，CH2CH3)，0.74(t，3H，J＝7.4，CH3).13C NMR(CD3OD)162.7(C＝O)，148.6(d，J＝252，C-F)，135.7(d，J＝19)，127.3(d，J＝10)，31.6(CH2C2H5)，24.1(CH2C3H7)，23.2(CH2CH3)，14.0(CH3).19F NMR(CD3OD)-173.5.
實施例5.95-(1，1-二氟-乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(化合物9)將5-乙醯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.04g，5.71mmol)溶於二氯甲烷(50cm3)中並冷卻(0℃)。加入DAST(3.22g，20.0mmol)，在氬氣氣氛下，將溶液在0℃攪拌10分鐘，再在35℃攪拌18小時。再加入DAST(0.93g，5.71mmol)，將溶液在40℃再攪拌30分鐘。所得溶液用水(40cm3)洗滌，減壓除去溶劑，殘留固體用柱色譜法進行純化(5-25％EtOAc/正己烷，矽膠)，得到5-(1』，1』-二氟-乙基)-]H-吡唑-3-甲酸乙酯(0.94g，81％，黃色固體)。
1H NMR(CD3OD)6.96(s，1H，pyr-H)，4.38(q，2H，J＝7.1，OCH2CH3)，1.99(t，3H，J＝18.4，CF2CH3)，1.38(t，3H，J＝7.1，OCH2CH3).
中間體5-乙醯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯按下述方法製備將3，3-二甲氧基-2-丁酮(2.64g，20.0mmol)和草酸二乙酯(2.92g，20.0mmol)溶於乙醇(50cm3)中，加入乙醇鈉(21％乙醇溶液，9.0cm3，25.6mmol)。將所得溶液在氬氣氣氛下在75℃加熱2小時後，冷卻到室溫。加入一鹽酸肼(1.50g，22.0mmol)和水(5cm3)，將溶液在氬氣氣氛下在75℃再加熱2小時。減壓除去溶劑，殘留油通用製備HPLC進行純化，得到5-乙醯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(0.95g，26％)。
m/z(ES+)183.0[M+H]+.1H NMR(CDCl3)7.32(s，1H，pyrazole-H)，4.43(q，2H，J＝7.1，OCH2CH3)，2.61(s，3H，COCH3)，1.41(t，3H，J＝7.1，OCH2CH3).
實施例5.10製備本發明吡唑類化合物的通用方法向溶於乙醇的相應酮(5mL/mmol)中加入草酸二乙酯(1.2當量)和1M t-BuOK/THF溶液(1.1當量)。將混合物在75℃加熱30分鐘，然後在冰浴中冷卻到4℃。加入肼水溶液(2當量，2mL/mmol)，將所得混合物在75℃加熱1小時。減壓除去乙醇，粗產物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋並用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到吡唑酯衍生物。使用5N氫氧化鈉水溶液，在95℃，在鹼性條件下進行酯官能團水解2小時。使用12N HCl將溶液的pH調節到1，所得混合物用乙酸乙酯或乙腈萃取，有機層經硫酸鈉乾燥後濃縮。粗產物通過HPLC進行純化，得到酸衍生物。
實施例5.115-(3-氟-苄基)-2H-吡唑-3-甲酸(化合物10)使用實施例5.10中描述的通用方法製備5-(3-氟-苄基)-2H-吡唑-3-甲酸。1H NMR (DMSO，400MHz)δ(ppm)7.34(1H，m)，7.07(2H，m)，6.50(1H，s)，3.98(2H，s)。質譜m/z 221(M+1)+。
實施例5.125-(3-溴-苄基)-2H-吡唑-3-甲酸(化合物11)使用實施例5.10中描述的通用方法製備5-(3-溴-苄基)-2H-吡唑-3-甲酸。1H NMR(DMSO，400MHz)δ(ppm)7.46(1H，s)，7.42(1H，m)，7.27(2H，m)，6.51(1H，s)，3.97(2H，s)。質譜m/z 281(M+1)+，283(M+1)+。
實施例5.135-(4-溴-苄基)-2H-吡唑-3-甲酸(化合物12)使用實施例5.10中描述的通用方法製備5-(4-溴-苄基)-2H-吡唑-3-甲酸。1H NMR(DMSO，400MHz)δ(ppm)7.48(2H，d，J＝8.3Hz)，7.2(2H，d，J＝8.3Hz)，6.47(1H，s)，3.94(2H，s)。質譜m/z 281(M+1)+，283(M+1)+。
實施例5.145-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2H-吡唑-3-甲酸(化合物13)使用實施例5.10中描述的通用方法製備5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2H-吡唑-3-甲酸。1H NMR(DMSO，400MHz)δ(ppm)12.9(1H，寬s)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，6.83(2H，d，J＝8.5Hz)，6.47(1H，s)，3.71(2H，s)，2.86(2H，s)。質譜m/z 247(M+1)+。
本申請中引用了各種文獻、專利和公開的專利申請。在本申請中引用的這些文獻、專利和公開的專利申請均通過引用全部結合到本說明書中。在本領域技術人員專業知識範圍內對所公開的本發明的修改和擴展均包括在上述公開內容和所附權利要求書之內。
雖然對本領域技術人員來說可使用各種表達載體，但是對於內源和非內源人GPCR的使用來說，最優選所用的載體為pCMV。根據國際承認用於專利程序的微生物保藏布達佩斯條約(the BudapestTreaty for the International Recognition of the Deposit of Microorganismsfor the Purpose of Patent Procedure)，該載體於1998年10月13日保藏於美國典型培養物保藏中心(the American Type Culture Collection(ATCC))。其DNA通過了ATCC檢驗並被確定是存活的。ATCC給予pCMV的保藏號為ATCC #203351。
序列表110阿倫納藥品公司(Arena Pharmaceuticals，Inc.)Semple，GraemeAverbuj，ClaudiaSkinner，PhilipGharbaoui，TawfikShin，Young Jun120預防或治療代謝相關疾病的羥基吡唑及其方法13029.WO115060/416,1931512002-10-0415060/417,1201512002-10-071602170PatentIn version 3.221012111092212DNA213人(Homo sapien)4001atgaatcggc accatctgca ggatcacttt ctggaaatag acaagaagaa ctgctgtgtg60ttccgagatg acttcattgt caaggtgttg ccgccggtgt tggggctgga gtttatcttc 120gggcttctgg gcaatggcct tgccctgtgg attttctgtt tccacctcaa gtcctggaaa 180tccagccgga ttttcctgtt caacctggca gtggctgact ttctactgat catctgcctg 240cccttcctga tggacaacta tgtgaggcgt tgggactgga agtttgggga catcccttgc 300cggctgatgc tcttcatgtt ggctatgaac cgccagggca gcatcatctt cctcacggtg 360gtggcggtag acaggtattt ccgggtggtc catccccacc acgccctgaa caagatctcc 420aatcggacag cagccatcat ctcttgcctt ctgtggggca tcactattgg cctgacagtc 480cacctcctga agaagaagat gccgatccag aatggcggtg caaatttgtg cagcagcttc 540agcatctgcc ataccttcca gtggcacgaa gccatgttcc tcctggagtt cttcctgccc 600ctgggcatca tcctgttctg ctcagccaga attatctgga gcctgcggca gagacaaatg 660gaccggcatg ccaagatcaa gagagccatc accttcatca tggtggtggc catcgtcttt 720gtcatctgct tccttcccag cgtggttgtg cggatccgca tcttctggct cctgcacact 780
tcgggcacgc agaattgtga agtgtaccgc tcggtggacc tggcgttctt tatcactctc840agcttcacct acatgaacag catgctggac cccgtggtgt actacttctc cagcccatcc900tttcccaact tcttctccac tttgatcaac cgctgcctcc agaggaagat gacaggtgag960ccagataata accgcagcac gagcgtcgag ctcacagggg accccaacaa aaccagaggc 1020gctccagagg cgttaatggc caactccggt gagccatgga gcccctctta tctgggccca 1080acctctcctt aa 10922102211363212PRT213人(Homo sapien)4002Met Asn Arg His His Leu Gln Asp His Phe Leu Glu Ile Asp Lys Lys1 5 10 15Asn Cys Cys Val Phe Arg Asp Asp Phe Ile Val Lys Val Leu Pro Pro20 25 30Val Leu Gly Leu Glu Phe Ile Phe Gly Leu Leu Gly Asn Gly Leu Ala35 40 45Leu Trp Ile Phe Cys Phe His Leu Lys Ser Trp Lys Ser Ser Arg Ile50 55 60Phe Leu Phe Asn Leu Ala Val Ala Asp Phe Leu Leu Ile Ile Cys Leu65 70 75 80Pro Phe Leu Met Asp Asn Tyr Val Arg Arg Trp Asp Trp Lys Phe Gly85 90 95Asp Ile Pro Cys Arg Leu Met Leu Phe Met Leu Ala Met Ash Arg Gln100 105 110Gly Ser Ile Ile Phe Leu Thr Val Val Ala Val Asp Arg Tyr Phe Arg115 120 125Val Val His Pro His His Ala Leu Asn Lys Ile Ser Asn Arg Thr Ala130 135 140Ala Ile Ile Ser Cys Leu Leu Trp Gly Ile Thr Ile Gly Leu Thr Val145 150 155 160
His Leu Leu Lys Lys Lys Met Pro Ile Gln Asn Gly Gly Ala Asn Leu165 170 175Cys Ser Ser Phe Ser Ile Cys His Thr Phe Gln Trp His Glu Ala Met180 185 190Phe Leu Leu Glu Phe Phe Leu Pro Leu Gly Ile Ile Leu Phe Cys Ser195 200 205Ala Arg Ile Ile Trp Ser Leu Arg Gln Arg Gln Met Asp Arg His Ala210 215 220Lys Ile Lys Arg Ala Ile Thr Phe Ile Met Val Val Ala Ile Val Phe225 230 235 240Val Ile Cys Phe Leu Pro Ser Val Val Val Arg Ile Arg Ile Phe Trp245 250 255Leu Leu His Thr Ser Gly Thr Gln Asn Cys Glu Val Tyr Arg Ser Val260 265 270Asp Leu Ala Phe Phe Ile Thr Leu Ser Phe Thr Tyr Met Ash Ser Met275 280 285Leu Asp Pro Val Val Tyr Tyr Phe Ser Ser Pro Ser Phe Pro Asn Phe290 295 300Phe Ser Thr Leu Ile Ash Arg Cys Leu Gln Arg Lys Met Thr Gly Glu305 310 315 320Pro Asp Asn Asn Arg Ser Thr Ser Val Glu Leu Thr Gly Asp Pro Ash325 330 335Lys Thr Arg Gly Ala Pro Glu Ala Leu Met Ala Asn Ser Gly Glu Pro340 345 350Trp Ser Pro Ser Tyr Leu Gly Pro Thr Ser Pro355 360
權利要求
1.下式(Ia)的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物 其中R2為H、滷素、C1-12烷基或C1-12滷代烷基；R3為C3-6環烷基、C1-12烷基、C1-12滷代烷基、C3-6環烷基-C1-4亞烷基、芳基-C1-4亞烷基或雜芳基-C1-4亞烷基，其中所述芳基-C1-4亞烷基和雜芳基-C1-4亞烷基可任選被1-5個選自以下的取代基取代C1-4醯基、C1-4醯氧基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基甲醯胺基、C2-4炔基、C1-4烷基磺醯胺基、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、芳基磺醯基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲醯基、羧基、氰基、C3-6環烷基、C1-4二烷基甲醯胺基、C1-4二烷基磺醯胺基、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代烷硫基、雜環基、羥基、硫代、硝基、C4-6氧代-環烷基、氨磺醯基和磺酸基；條件是A)如果R2為H，則R3不為CF3、正丙基、異丁基、正丁基、異丙基、叔丁基、甲基、乙基、正戊基、正己基、正庚基、正壬基、正十一烷基、正十二烷基、環戊基、苄基、4-甲基-苄基、4-氯-苄基、4-甲氧基-苄基、3-氯-苄基、苯乙基或3-苯基-丙基；B)如果R2為Cl，則R3不為異丁基、乙基或CH3；C)如果R2為Br，則R3不為異丁基、叔丁基或CH3；D)如果R2為I，則R3不為CH3；E)如果R2為CH3，則R3不為CH3；F)如果R2為CF3，則R3不為CF3。
2.權利要求1的化合物，其中R2為H。
3.權利要求1的化合物，其中R2為滷素。
4.權利要求3的化合物，其中R2為F。
5.權利要求1的化合物，其中R2為C1-12烷基。
6.權利要求5的化合物，其中R2選自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3和-(CH2)5CH3。
7.權利要求5的化合物，其中R2為-CH3或-CH2CH3。
8.權利要求1的化合物，其中R2為C1-12滷代烷基。
9.權利要求8的化合物，其中R2為選自以下的滷代烷基-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CHFCF3、-CHFCHF2、-CHFCH2F、-CF2CHF2和-CF2CH2F。
10.權利要求8的化合物，其中R2為-CHF2或-CH2F。
11.權利要求8的化合物，其中R2為-CF3或-CF2CF3。
12.權利要求1-11中任一項的化合物，其中R3為C1-12烷基。
13.權利要求12的化合物，其中R3選自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3、-(CH2)6CH3、-(CH2)7CH3、-(CH2)8CH3、-(CH2)9CH3、-(CH2)10CH3和-(CH2)11CH3。
14.權利要求12的化合物，其中R3選自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3或-(CH2)3CH3。
15.權利要求1-11中任一項的化合物，其中R3為C1-12滷代烷基。
16.權利要求15的化合物，其中R3為選自以下的C1-12滷代烷基-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CF2CH3、-CH2CH2CF3、-CH2CF2CH3、-CH2CF2CF3、-CH2CH2CH2CHF2和-CH2CH2CF2CH3。
17.權利要求15的化合物，其中R3為選自以下的C1-12滷代烷基-CF3、-CF2CF3和-(CF2)2CF3。
18.權利要求1-11中任一項的化合物，其中R3為C3-6環烷基。
19.權利要求18的化合物，其中R3為環丙基。
20.權利要求1-11中任一項的化合物，其中R3為任選被1-5個選自以下取代基取代的C3-6環烷基-C1-4亞烷基C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷硫基、氨基甲醯基、羧基、氰基、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代烷硫基、羥基、硫代、硝基和氨磺醯基。
21.權利要求20的化合物，其中所述C3-6環烷基-C1-4亞烷基選自環丙基甲基、2-環丙基-乙基、1-環丙基-乙基、3-環丙基-丙基、2-環丙基-丙基、1-環丙基-丙基、1-環丙基-1-甲基-乙基、2-環丙基-1-甲基-乙基和2-環丙基-丙基。
22.權利要求20的化合物，其中所述C3-6環烷基-C1-4亞烷基為環丙基甲基。
23.權利要求1-11中任一項的化合物，其中R3為任選被1-5個選自以下取代基取代的芳基-C1-4亞烷基C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷硫基、氨基甲醯基、羧基、氰基、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代烷硫基、羥基、硫代、硝基和氨磺醯基。
24.權利要求23的化合物，其中所述芳基-C1-4亞烷基選自苄基、苯乙基、1-苯基-乙基、3-苯基-丙基、2-苯基-丙基、1-苯基-丙基、1-苯基-1-甲基-乙基、2-苯基-1-甲基-乙基和2-苯基-丙基。
25.權利要求23的化合物，其中所述芳基-C1-4亞烷基為苄基。
26.權利要求1-11中任一項的化合物，其中R3為任選被1-5個選自以下取代基取代的雜芳基-C1-4亞烷基C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷硫基、氨基甲醯基、羧基、氰基、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代烷硫基、羥基、硫代、硝基和氨磺醯基。
27.權利要求26的化合物，其中所述雜芳基-C1-4亞烷基選自噻吩-2-基-甲基、噻吩-3-基-甲基、吡咯-1-基-甲基、吡咯-2-基-甲基、吡咯-3-基-甲基、呋喃-2-基-甲基、呋喃-3-基-甲基、2-噻吩-2-基-乙基、2-噻吩-3-基-乙基、2-呋喃-2-基-乙基、2-呋喃-3-基-乙基、2-吡咯-1-基-乙基、2-吡咯-2-基-乙基和2-吡咯-3-基-乙基。
28.權利要求26的化合物，其中所述雜芳基-C1-4亞烷基選自噻吩-2-基-甲基、噻吩-3-基-甲基、吡咯-1-基-甲基、吡咯-2-基-甲基、吡咯-3-基-甲基、呋喃-2-基-甲基和呋喃-3-基-甲基。
29.權利要求1的化合物，其中所述化合物選自1)5-二氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸；2)5-(2，2-二氟-乙基)-2H-吡唑-3-甲酸；3)5-(1，1-二氟-乙基)-2H-吡唑-3-甲酸；4)5-(2，2-二氟-丙基)-2H-吡唑-3-甲酸；5)5-(4，4-二氟-丁基)-2H-吡唑-3-甲酸；6)5-(3，3-二氟-丁基)-2H-吡唑-3-甲酸；7)5-環丙基-2H-吡唑-3-甲酸；8)5-環丙基甲基-2H-吡唑-3-甲酸；9)4-氟-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；10)5-二氟甲基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；11)5-(2，2-二氟-乙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；12)5-(1，1-二氟-乙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；13)5-(2，2-二氟-丙基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；14)5-乙基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；15)4-氟-5-丙基-2H-吡唑-3-甲酸；16)5-丁基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；17)4-氟-5-戊基-2H-吡唑-3-甲酸；18)4-氟-5-己基-2H-吡唑-3-甲酸；19)4-氟-5-庚基-2H-吡唑-3-甲酸；20)4-氟-5-辛基-2H-吡唑-3-甲酸；21)4-氟-5-壬基-2H-吡唑-3-甲酸；22)5-癸基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；23)4-氟-5-十一烷基-2H-吡唑-3-甲酸；24)5-十二烷基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；25)5-環丙基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；26)5-環丙基甲基-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸；27)5-(3-氟-苄基)-2H-吡唑-3-甲酸；28)5-(3-溴-苄基)-2H-吡唑-3-甲酸；29)5-(4-溴-苄基)-2H-吡唑-3-甲酸；和30)5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2H-吡唑-3-甲酸。
30.一種藥用組合物，所述組合物包含權利要求1-29中任一項的化合物以及藥學上可接受的載體。
31.權利要求30的藥用組合物，所述組合物還包含選自以下的藥物α-葡糖苷酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、雙胍、HMG-CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成抑制劑、貝特類藥物、LDL分解代謝增強劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、胰島素分泌增強劑和噻唑烷二酮。
32.權利要求1-29中任一項的化合物，所述化合物用於人體或動物體的治療方法。
33.權利要求1-29中任一項的化合物，所述化合物用於代謝相關疾病的治療方法。
34.權利要求1-29中任一項的化合物，所述化合物用於選自以下代謝相關疾病的治療方法血脂異常、動脈粥樣硬化、冠心病、胰島素抵抗、肥胖症、葡萄糖耐量減低、粉瘤病、高血壓、中風、X綜合症、心臟病和II型糖尿病。
35.權利要求1-29中任一項的化合物，所述化合物用於選自以下代謝相關疾病的治療方法血脂異常、動脈粥樣硬化、冠心病、胰島素抵抗和II型糖尿病。
36.權利要求1-29中任一項的化合物，所述化合物用於動脈粥樣硬化的治療方法。
37.一種治療代謝相關疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的個體治療有效量的權利要求1-29中任一項的化合物。
38.權利要求37的方法，其中所述代謝相關疾病選自血脂異常、動脈粥樣硬化、冠心病、胰島素抵抗和II型糖尿病。
39.權利要求37的方法，其中所述代謝相關疾病是動脈粥樣硬化。
40.權利要求1-29中任一項的化合物在製備用於治療代謝相關疾病的藥物中的用途。
41.權利要求1-29中任一項的化合物在製備用於治療選自以下代謝相關疾病的藥物中的用途血脂異常、動脈粥樣硬化、冠心病、胰島素抵抗、肥胖症、葡萄糖耐量減低、粉瘤病、高血壓、中風、X綜合症、心臟病和II型糖尿病。
42.權利要求1-29中任一項的化合物在製備用於治療動脈粥樣硬化的藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及作為抗脂解藥和受體RUP25激動劑的式(Ia)的某些吡唑羧酸衍生物及其藥學上可接受的鹽，其中R
文檔編號C07D231/16GK1720046SQ200380105221
公開日2006年1月11日 申請日期2003年10月9日 優先權日2002年10月10日
發明者G·森普爾, C·阿韋爾布, P·斯金納, T·加鮑伊, 辛泳俊 申請人:阿倫納藥品公司