一種口服環加氧酶-2抑制劑塞來昔布的組合物的製作方法

2023-10-17 13:48:49

一種口服環加氧酶-2抑制劑塞來昔布的組合物的製作方法
【專利摘要】本發明涉及一種環加氧酶-2抑制劑塞來昔布的組合物，它由速釋部分和緩釋部分組成，其中，速釋部分由藥物、速釋材料、粘合劑、具有抑晶效果的潤滑劑組成，緩釋部分由藥物、具有抑晶效果的緩釋材料、粘合劑、潤滑劑組成。本發明製備的製劑具有製備工藝簡單、能耗少、起效快、血藥濃度保持時間長、濃度較平穩的特點。
【專利說明】一種口服環加氧酶-2抑制劑塞來昔布的組合物
一、【技術領域】
[0001]本發明涉及環加氧酶-2抑制劑塞來昔布的組合物及其製備方法。
二、【背景技術】
[0002]環加氧酶-2抑制劑塞來昔布Celecoxib，化學名4_ [5_ (4_甲基苯基)_3_ (三氟甲基)IH-吡唑-1-基]苯磺醯胺，是選擇性環狀加氧酶-2 (C0X-2)抑制劑。炎症刺激可誘導C0X-2生成，因而導致炎性前列腺素類物質的合成和聚積，尤其是前列腺素E2，引起炎症、水腫和疼痛。塞來昔布可通過抑制C0X-2阻止炎性前列腺素類物質的產生，達到抗炎、鎮痛及退熱作用。這類藥物在緩解疼痛的同時，可以避免以往的非留體抗炎藥帶來的嚴重的胃腸道副作用。自C0X-2抑制劑應用以來，因關節炎治療導致的胃腸道副作用而住院的患者明顯減少。臨床上主要用於治療急性期或慢性期骨關節炎和類風溼關節炎的症狀和體症。
[0003]塞來昔布具有低溶解度、粘結性、低堆密度和低壓縮性的物理性質，導致其一般製備方法製成的製劑體內吸收利用度很低。同時在壓片時，易形成粘性長針狀結晶晶態從而融化成塊。當與其他物料混合時，由於其易結晶形成大顆粒，與其他物質分離導致混合均一性差。
[0004]塞來昔布製劑困難、吸收利用度低主要與其溶解度低和易結晶有關，因此要達到塞來昔布較好的治療效果，首選要解決溶解度和結晶性難題。近年來有通過製備二元釋放組合物、製備緻密顆粒、加入抑晶劑、製備自乳化藥物等多種方法達到提高溶解度抑制結晶的效果，但目前所用方法製備工藝複雜、能耗大。
三、
【發明內容】

[0005]本發明的目的是:針對現有方法的缺陷，提供一種適合工業化生產的塞來昔布口服製劑的製備方法。
[0006]本發明的塞來昔布口服製劑分為兩個部分，速釋部分在體內迅速釋放，短時間在體內達到有效止痛濃度，迅速止痛；緩釋部分緩慢釋放，可維持血藥濃度平穩，達到長效抗炎效果。
[0007]本發明的技術方案如下:
[0008]一種塞來昔布組合物，它由速釋部分和緩釋部分組成，速釋部分由藥物、速釋材料、賦形劑、具有抑晶效果的潤滑劑組成，緩釋部分由藥物、具有抑晶效果的緩釋材料、賦形劑、潤滑劑組成。兩部分各含有50-150mg的環加氧酶-2抑制劑，速釋部分與緩釋部分質量比為I比1-3。
[0009]具體地說，本發明的塞來昔布組合物，在本發明的實施例中所示的，按每1000片/粒質量計:速釋部分中藥物為50-100克，速釋材料為30-50克，賦形劑為22-108克，具有抑晶效果的潤滑劑為30-90克，緩釋部分中藥物50-150克，具有抑晶效果的緩釋材料為50-90克，賦形劑為45-147克，緩釋層中潤滑劑為3_4克。
[0010]上述的速釋材料為交聯聚維酮或交聯羧甲基纖維素鈉。[0011]上述的賦形劑為微晶纖維素-乳糖。
[0012]上述具有抑晶效果的潤滑劑為單硬脂酸甘油酯C40或微粉矽膠。
[0013]上述具有抑晶效果的緩釋材料為羥丙基甲基纖維素。
[0014]上述的潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉中的一種或多種的混合物。
[0015]本發明的塞來昔布組合物可以採用乾粉直接壓片製法。
[0016]一種本發明的塞來昔布速釋緩釋片劑的製法，它包括如下步驟:
[0017]步驟1.前處理
[0018]將塞來昔布與具有抑晶效果的潤滑劑混合打粉，得混粉①，
[0019]步驟2.混粉的製備:
[0020]1.速釋層配料:取混粉①、速釋材料、賦形劑按等量遞增法混合過60目篩，混勻，得混粉②，
[0021]2.緩釋層配料:取塞來昔布、緩釋材料、賦形劑按等量遞增法混合過60目篩，混勻，加入潤滑劑，混勻，得混粉③，
[0022]步驟3.壓片
[0023]取混粉②和混粉③，分別稱重後，將速釋層和緩釋層粉末分別置於雙層壓片機的兩個料鬥中，在雙層壓片機上壓製成片。
[0024]本發明的塞來昔布組合物可以採用幹法制粒分裝膠囊。
[0025]一種本發明的塞來昔布速釋緩釋膠囊的製法，它包括如下步驟:
[0026]步驟1.前處理
[0027]將塞來昔布與具有抑晶效果的潤滑劑混合打粉，得混粉①，
[0028]步驟2.混粉的製備:
[0029]1.速釋部分配料:取混粉①、速釋材料、賦形劑按等量遞增法混合過60目篩，混勻，得混粉②，
[0030]2.緩釋部分配料:取塞來昔布、緩釋材料、賦形劑按等量遞增法混合過60目篩，混勻，得混粉③，
[0031]步驟3.制粒
[0032]分別取混粉②和③，幹法制粒；
[0033]步驟4.裝膠囊
[0034]顆粒整粒後，分別稱重，加入潤滑劑混勻，裝入膠囊填充劑加料口，裝膠囊。
[0035]本發明的創新與效益在於:
[0036]1、對於提高低溶解度的環加氧酶-2抑制劑的製劑性能以及體內血藥濃度的方法有:製備二元釋放組合物、製備緻密顆粒、降低藥物結晶趨勢、形成自乳化體系。這些方法的製備過程較複雜，本發明採用了粉末直接壓片以及幹法制粒分裝膠囊的製備方法，製備工藝簡單，能耗少，利於大生產；
[0037]2、環加氧酶-2抑制劑低溶解度、粘結性、低堆密度、低流動性低壓縮性、易結晶熔融結塊、混合均一性差，通常提高製劑性能的根本方法是加入抑晶劑、提高溶解性和流動性。現有的抑晶劑通常選自於聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉等纖維素類物質，這些物質在製劑中通常起粘合劑的作用，雖然兼具抑晶劑的作用可以抑制環加氧酶-2抑制劑的結晶、提高可壓行、抑制結晶提高混合均一性，但是但用此類物料並不能解決提高溶解度、流動性和堆密度的問題，必須要結合其他製備技能。而本發明選用了具有抑晶效果的潤滑劑單硬脂酸甘油酯C40和/或微粉矽膠，同時解決了低溶解度、粘結性、低堆密度、低流動性低壓縮性、易結晶熔融結塊、混合均一性差的問題。
[0038]3、通常將藥物與潤滑劑混合可以起到提高藥物流動性、抗粘、美觀的效果，但是環加氧酶-2抑制劑與具有抑晶效果的潤滑劑常規混合對於其抑晶、提高混合均一性、提高可壓行效果並不好，本發明將環加氧酶-2抑制劑與具有抑晶效果的潤滑劑進行前處理，混合打粉，再與其他物質混合製劑，可以有效的提高環加氧酶-2抑制劑溶解度、抗粘性、抗結塊行、流動性、可壓性、混合均一性。
[0039]4、將服用本發明的口服藥物緩釋片劑與市售塞來西布製劑產品後的血藥濃度-時間曲線作對比(見附圖)，可以看出本發明的口服藥物的起效快、血藥濃度保持時間長、濃度較平穩。
四、【專利附圖】

【附圖說明】
[0040]圖1、本發明的口服塞來西布速釋緩釋片與市售產品比較:服用後的血藥濃度-時間曲線圖；
[0041]圖2、本發明的口服塞來西布速釋緩釋膠囊與市售產品比較:服用後的血藥濃度-時間曲線圖；
五、【具體實施方式】
[0042]實施例1.塞來昔布速釋緩釋片的製備方法(乾粉直壓)
[0043]首先，將IOOg塞來昔布與70g微粉矽膠混合打粉，再與40g交聯羧甲基纖維素鈉、108g微晶纖維素-乳糖按等量遞增法混合過60目篩，混勻，得速釋混粉；另取IOOg塞來昔布、80g羥丙基甲基纖維素、98g 微晶纖維素-乳糖、4g硬脂酸鎂按等量遞增法混合過60目篩，混勻，得緩釋混粉；將速釋混粉和緩釋混粉分別置於雙層壓片機的兩個料鬥中，在雙層壓片機上壓製成1000片。每片含200mg塞來昔布。
[0044]實施例2.塞來昔布速釋緩釋片的製備方法(乾粉直壓)
[0045]首先，將IOOg塞來昔布與90g單硬脂酸甘油酯C40混合打粉，再與50g交聯聚維酮、102g微晶纖維素-乳糖按等量遞增法混合過60目篩，混勻，得速釋混粉；另取IOOg塞來昔布、60g羥丙基甲基纖維素、94g微晶纖維素-乳糖、4g滑石粉按等量遞增法混合過60目篩，混勻，得緩釋混粉；將速釋混粉和緩釋混粉分別置於雙層壓片機的兩個料鬥中，在雙層壓片機上壓製成1000片。每片含200mg塞來昔布。
[0046]實施例3.塞來昔布速釋緩釋片的製備方法(乾粉直壓)
[0047]首先，將50g塞來昔布與60g單硬脂酸甘油酯C40混合打粉，再與30g交聯聚維酮、70g微晶纖維素-乳糖按等量遞增法混合過60目篩，混勻，得速釋混粉；另取150g塞來昔布、90g羥丙基甲基纖維素、147g微晶纖維素-乳糖、1.5g滑石粉、1.5g硬脂酸鎂按等量遞增法混合過60目篩，混勻，得緩釋混粉；將速釋混粉和緩釋混粉分別置於雙層壓片機的兩個料鬥中，在雙層壓片機上壓製成1000片。每片含200mg塞來昔布。
[0048]實施例4.塞來昔布速釋緩釋膠囊的製備方法(幹法制粒)
[0049]首先，將50g塞來昔布與40g單硬脂酸甘油酯C40混合打粉，再與30g交聯聚維酮、98g微晶纖維素-乳糖按等量遞增法混合過60目篩，混勻，得速釋混粉，幹法制粒；另取50g塞來昔布、60g羥丙基甲基纖維素、68g微晶纖維素-乳糖按等量遞增法混合過60目篩，混勻，得緩釋混粉，幹法制粒；顆粒整粒後，加入2g滑石粉、2g硬脂酸鎂混勻，裝入膠囊填充劑加料口，裝1000粒膠囊。每粒膠囊含IOOmg塞來昔布。
[0050]實施例5.塞來昔布速釋緩釋膠囊的製備方法(幹法制粒)
[0051]首先，將80g塞來昔布與20g單硬脂酸甘油酯C40、IOg微粉矽膠混合打粉，再與35g交聯羧甲基纖維素鈉、22g微晶纖維素-乳糖按等量遞增法混合過60目篩，混勻，得速釋混粉，幹法制粒；另取120g塞來昔布、55g羥丙基甲基纖維素、55g微晶纖維素-乳糖按等量遞增法混合過60目篩，混勻，得緩釋混粉，幹法 制粒；顆粒整粒後，加入3g硬脂酸鎂混勻，裝入膠囊填充劑加料口，裝1000粒膠囊。每粒膠囊含200mg塞來昔布。
[0052]實施例6.塞來昔布速釋緩釋膠囊的製備方法(幹法制粒)
[0053]首先，將IOOg塞來昔布與15g單硬脂酸甘油酯C40、15g微粉矽膠混合打粉，再與36g交聯聚維酮、35g微晶纖維素-乳糖按等量遞增法混合過60目篩，混勻，得速釋混粉，幹法制粒；另取IOOg塞來昔布、50g羥丙基甲基纖維素、45g微晶纖維素-乳糖按等量遞增法混合過60目篩，混勻，得緩釋混粉，幹法制粒；顆粒整粒後，加入2g硬脂酸鎂、2g滑石粉混勻，裝入膠囊填充劑加料口，裝1000粒膠囊。每粒膠囊含200mg塞來昔布。
【權利要求】
1.一種口服環加氧酶-2抑制劑塞來昔布的組合物，其特徵是:它由速釋部分和緩釋部分組成，其中，速釋部分由藥物、速釋材料、賦形劑、具有抑晶效果的潤滑劑組成，緩釋部分由藥物、具有抑晶效果的緩釋材料、賦形劑、潤滑劑組成。兩部分各含有50-150mg的環加氧酶-2抑制劑，速釋部分與緩釋部分質量比為I比1-3 ;所述的速釋材料為交聯聚維酮或交聯羧甲基纖維素鈉；所述的賦形劑為微晶纖維素-乳糖；所述具有抑晶效果的潤滑劑為單硬脂酸甘油酯C40或微粉矽膠；所述的具有抑晶效果的緩釋材料為羥丙基甲基纖維素；所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉中的一種或多種的混合物。
2.權利要求1的組合物，其中所述的組合物是片劑或膠囊的形式。
3.權利要求2的組合物，速釋部分: 所述藥物的含量為8.33被％到25wt% 所述速釋材料的含量為5wt%到9wt% 所述賦形劑的含 量為5.5?丨％到24.5wt% 所述具有抑晶效果的潤滑劑含量為7.5被％到15wt%。
4.權利要求2的組合物，緩釋部分 所述藥物的含量為16.66界七％到30wt% 所述具有抑晶效果的緩釋材料的含量為1(^1:%到15wt% 所述賦形劑的含量為11.25?丨％到24.5wt% 所述的潤滑劑含量為0.5被％到Iwt%。
5.一種權利要求2所述的塞來昔布組合物的生產工藝，其特徵是它包含如下步驟: (1)前處理 將塞來昔布與具有抑晶效果的潤滑劑混合打粉，得混粉①， (2)混粉的製備: 速釋層配料:取混粉①、速釋材料、賦形劑按等量遞增法混合過60目篩，混勻，得混粉②， 緩釋層配料:取塞來昔布、緩釋材料、賦形劑按等量遞增法混合過60目篩，混勻，加入潤滑劑，混勻，得混粉③， (3)壓片 取混粉②和混粉③，分別稱重後，將速釋層和緩釋層粉末分別置於雙層壓片機的兩個料鬥中，在雙層壓片機上壓製成片。
6.一種權利要求2所述的塞來昔布組合物的生產工藝，其特徵是它包含如下步驟: (1)前處理 將塞來昔布與具有抑晶效果的潤滑劑混合打粉，得混粉①， (2)混粉的製備: 速釋部分配料:取混粉①、速釋材料、賦形劑按等量遞增法混合過60目篩，混勻，得混粉②， 緩釋部分配料:取塞來昔布、緩釋材料、賦形劑按等量遞增法混合過60目篩，混勻，得混粉③， (3)制粒 分別取混粉②和③，幹法制粒；(4)裝膠囊顆粒整粒後，分別稱重，加 入潤滑劑混勻，裝入膠囊填充劑加料口，裝膠囊。
【文檔編號】A61K9/52GK103462920SQ201210183731
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2012年6月6日 優先權日:2012年6月6日
【發明者】楊鵬輝, 周松, 丁峰, 張霞, 陳廣宇 申請人:南京億華藥業有限公司