因子xa抑制劑的晶形的製作方法

2023-10-24 15:32:37 4

專利名稱：因子xa抑制劑的晶形的製作方法
技術領域：
本發明涉及3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧基-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1，4，5，6-四氫-吡唑並[3，4-c]吡啶-7-酮及其水合物的晶形；其製備方法；其藥物組合物；和用其治療血栓栓塞性疾病的方法。
背景技術：
經活化的因子Xa，其主要的實際作用為通過有限的凝血酶原的蛋白酶解產生凝血酶，在血液凝固的最終普通途徑中維持連結內在和外在激活機制的中間地位。在產生血纖維蛋白凝塊的途徑中，凝血酶，最終的絲氨酸蛋白酶由其前體生成，其由凝血酶原酶複合體(因子Xa、因子V、Ca2+和磷脂)的形成增強。因為經過計算，一分子因子Xa可產生138分子的凝血酶(Elodi，S.，Varadi，K.Optimization of conditions forthe catalytic effect of the factor IXa-factor VIII ComplexProbable role ofthe complex in the amplification of blood coagulation.Thromb.Res.1979，15，617-629)，所以因子Xa的抑制可能比將凝血酶失活更有效地中斷血液凝固系統。
美國專利申請公開2003/0191115，其通過引用併入本文中，公開了3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧基-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1，4，5，6-四氫-吡唑並[3，4-c]吡啶-7-酮(下文中稱的為″化合物(I)″)
化合物(I)為凝血因子Xa的高效和選擇性抑制劑並因而可用以預防或治療血栓栓塞性疾病。
上述疾病的治療或預防可通過對需要這些治療或預防的人或動物對象給藥治療有效量的化合物(I)而完成。用化合物(I)治療可通過將其作為單一化合物、作為藥物組合物成份，或與其它治療劑組合而完成。化合物(I)的給藥可通過口服給藥、連續靜脈內灌輸、靜脈推注給藥或任何其它適合的途徑，以使得優選達到避免因子Xa誘導的由凝血酶原形成凝血酶的希望的效果。
化合物(I)的晶形先前並未知其存在。需要顯示出希望的和有利的化學和物理性質的晶形。還需要製造、純化和配製化合物(I)的可靠的和可重複的方法以使其可以商品化。本發明的目的就在於此，以及其它重要方面。

發明內容
本發明提供化合物(I)的晶形
生產該晶形的方法；包含該晶形的藥物組合物；以及用該晶形，或該藥物組合物治療血栓栓塞性疾病的方法。這些晶形的實施方案包括在本文中表徵為N-1、N-3、H2-2、DC-4和EGDA.5-5形式的那些。本文中用以描述特定形式的特徵的名稱，例如″N-1″等，不應被理解為受限於任何其它具有類似或相同物理和化學特性的物質，而應被理解為這些名稱僅為標識符號，其可根據也出現在本文中的特性描述信息加以解釋。
本發明的這些及其它方面從下列詳細說明中將變得更加明白。


本發明通過參照下列附圖加以說明。
圖1顯示結晶的3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧基-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1，4，5，6-四氫-吡唑並[3，4-c]吡啶-7-酮的N-1形式的計算(22℃)和觀察到的(室溫)粉末X射線衍射圖案(CuKαλ＝1.5418)。
圖2顯示結晶的3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧基-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1，4，5，6-四氫-吡唑並[3，4-c]吡啶-7-酮的N-3形式的計算(22℃)和觀察到的(室溫)粉末X射線衍射圖案(CuKαλ＝1.5418)。
圖3顯示結晶的3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧基-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1，4，5，6-四氫-吡唑並[3，4-c]吡啶-7-酮的N-3形式計算(-50℃)和觀察到的(-50℃)粉末X射線衍射圖案(CuKαλ＝1.5418)。
圖4顯示結晶的3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧基-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1，4，5，6-四氫-吡唑並[3，4-c]吡啶-7-酮的H2-2形式的觀察到(室溫)和計算的(室溫和-50℃)粉末X射線衍射圖案(CuKαλ＝1.5418)。
圖5顯示結晶的3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧基-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1，4，5，6-四氫-吡唑並[3，4-c]吡啶-7-酮的DC-4形式的計算(22℃)和觀察到的(室溫)粉末X射線衍射圖案(CuKαλ＝1.5418)。
圖6顯示結晶的3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧基-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1，4，5，6-四氫-吡唑並[3，4-c]吡啶-7-酮的DC-4形式的計算(-50℃)和觀察到的(-50℃)粉末X射線衍射圖案(CuKαλ＝1.5418)。
圖7顯示結晶的3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧基-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1，4，5，6-四氫-吡唑並[3，4-c]吡啶-7-酮的N-1形式的差示掃描量熱法的熱分析圖。
圖8顯示結晶的3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧基-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1，4，5，6-四氫-吡唑並[3，4-c]吡啶-7-酮的N-3形式的差示掃描量熱法的熱分析圖。
圖9顯示結晶的3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧基-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1，4，5，6-四氫-吡唑並[3，4-c]吡啶-7-酮的H2-2形式的差示掃描量熱法的熱分析圖。
圖10顯示結晶的3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧基-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1，4，5，6-四氫-吡唑並[3，4-c]吡啶-7-酮的DC-4形式的差示掃描量熱法的熱分析圖。
圖11顯示結晶的3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧基-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1，4，5，6-四氫-吡唑並[3，4-c]吡啶-7-酮的N-1形式的熱重分析曲線。
圖12顯示結晶的3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧基-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1，4，5，6-四氫-吡唑並[3，4-c]吡啶-7-酮的N-3形式的熱重分析曲線。
圖13顯示結晶的3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧基-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1，4，5，6-四氫-吡唑並[3，4-c]吡啶-7-酮的H2-2形式的熱重分析曲線。
圖14顯示結晶的3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧基-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1，4，5，6-四氫-吡唑並[3，4-c]吡啶-7-酮的DC-4形式的熱重分析曲線。
圖15顯示結晶的3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧基-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1，4，5，6-四氫-吡唑並[3，4-c]吡啶-7-酮的EGDA.5-5形式的計算(22℃)和觀察到的(室溫)粉末X射線衍射圖案(CuKαλ＝1.5418)。
發明的詳細說明本發明提供，至少一部份，作為新物質的化合物(I)的晶形，特別是以藥學可接受的形式。本文所使用的術語″藥學可接受的″指這樣的化合物、物質、組合物和/或劑型，其在合理的醫療判斷範圍內，適於與人類和動物的組織接觸而無過量毒性、刺激性、過敏反應或其它與合理利益/風險比例相當的問題併發症。在某些優選的實施方案中，化合物(I)為基本上純的形式。本文所使用的術語″基本上純的″指化合物基於該化合物的重量，具有純度大於約90％，包括大於90、91、92、93、94、95、96、97、98和99重量％，並還包括等於約100重量％的化合物(I)。其餘的物質包括由其製備中產生的其它形式的該化合物和/或反應不純物和/或加工不純物。例如，化合物(I)的晶形通過現今已知且在本領域中普遍接受的方式測得其具有純度高於90重量％，則可視為基本上純的，其中其餘少於10重量％的物質包括其它形式的化合物(I)和/或反應不純物和/或加工不純物。
本文所使用的″多晶形″指具有相同化學組成但形成該結晶的分子和/或離子的空間排列不同的晶形。
本文所使用的″溶劑合物″指進一步包含併入到結晶構造中的一種或多種溶劑的分子的分子和/或離子的晶形。在所述溶劑合物中的溶劑分子可呈規則排列和/或無序排列。該溶劑合物可包含化學計量的或非化學計量的溶劑分子。例如，具非化學計量含量的溶劑分子的溶劑合物可由所述溶劑合物的部份溶劑失去而形成。
本文所使用的″無定形″指不是結晶的分子和/或離子的固態形式。無定形固體的X射線衍射圖案無尖銳最高峰。
化合物(I)的製備可使用有機合成領域的技術人員公知的方法，以及共同受讓的美國專利申請公開2003/0191115和美國專利申請11/234,942、11/235,647和11/235,731中教導的方法，其公開的全部內容通過引用併入本文中。
化合物(I)由化合物(II)，在惰性氣氛下，典型地在N2中，在CuI、叔丁醇鉀和在DMF中的1，10-菲咯啉的存在下與2-羥基-吡啶接觸而形成。將將該混合物加熱至125℃經19-24小時。一旦達反應終點，將反應混合物冷卻至約125℃，並加入固體磷酸鉀粉末。攪拌45分鐘後，慢慢加入氫氧化銨溶液並再攪拌30分鐘，此時產物會結晶析出。然後將所產生的漿狀物過濾並相繼用氫氧化銨、水和MTBE洗滌。將分離出的產物於真空下在50-60℃乾燥。
該晶形的樣品可被提供為基本上純同質相，這說明存在主要量的單一晶形和任選的少量的一種或多種其它晶形。樣品內一種以上晶形的存在可通過例如粉末X射線衍射(PXRD)或固態核磁共振光譜(SSNMR)等技術進行測定。例如，將實驗測定的PXRD圖案與模擬的PXRD圖案比較，若有額外峰的存在，可說明樣品內有多於一種的晶形。模擬的PXRD可由單一結晶的X射線數據計算而得。參見Smith，D.K.，″AFORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns″，Lawrence Radiation Laboratory，Livermore，California，UCRL-7196，1963年4月。優選地，該晶形具有基本上純同質相，如在下述結果中說明的那樣，在實驗測定的PXRD圖案中有少於10％，優選少於5％，且更優選少於2％的總峰面積源於在模擬PXRD圖案中沒有的額外峰。最優選的為這樣的晶形，其具有基本上純同質相，其中在實驗測定的PXRD圖案中少於1％的總峰面積源於模擬PXRD圖案中沒有的額外峰。
製備晶形的步驟在本領域中是已知的。所述晶形的製備可通過各種方法，包括例如從適當的溶劑中結晶或重結晶、升華、從熔體中生長、從其它相轉化成固態、從超臨界流體中結晶，以及噴射噴灑進行。從溶劑混合物中將晶形結晶或重結晶的技術包括例如溶劑的蒸發、降低溶劑混合物的溫度、向分子和/或鹽類的過飽和溶劑混合物中加入晶種、將溶劑混合物冷凍乾燥，以其向溶劑混合物中加入抗溶劑(反溶劑)。高處理量的結晶技術可用以製備晶形，包括多晶形。
藥物的晶體，包括多晶形，製備方法和藥物晶體的表徵討論於Solid-State Chemistry of Drugs，S.R.Byrn，R.R.Pfeiffer，and J.G.Stowell，第二版，SSCI，West Lafayette，Indiana，1999中。
對於使用溶劑的結晶技術而言，一種或多種溶劑的選擇典型地取決於一或多個因素，例如化合物的溶解度、結晶技術，以及溶劑的蒸氣壓。可使用溶劑的組合，例如可將化合物溶於第一溶劑中成為溶液，再加入抗溶劑以降低化合物在所述溶液中的溶解度並使晶體生成。抗溶劑為所述化合物於其中具有低溶解度的溶劑。適用於製備晶體的溶劑包括極性和非極性溶劑。
在製備晶體的一個方法中，將化合物(I)在適當溶劑中懸浮和/或攪拌以得到漿狀物，可將其加熱以促進溶解。本文所使用的術語″漿狀物″指化合物(I)的飽和溶液，其還可含有額外量的化合物(I)以在給定的溫度下產生化合物(I)與溶劑的不均質混合物。在此方面適當的溶劑包括例如極性非質子溶劑和極性質子溶劑和非極性溶劑，以及其兩種或更多種的混合物。
適當的極性非質子溶劑包括例如二氯甲烷(CH2Cl2或DCM)、四氫呋喃(THF)、丙酮、甲乙酮(MEK)、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺(DMAC)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲醯胺、N-甲基乙醯胺、N-甲基甲醯胺、乙腈(ACN或MeCN)、二甲基亞碸(DMSO)、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯(MeOAc)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸異丁酯(IpOAc)、乙酸丁酯(BuOAc)、乙酸叔丁酯、六氯丙酮、二噁烷、環丁碸、N，N-二甲基丙醯胺、硝基甲烷、硝基苯和六甲基磷醯三胺。
適合的極性質子溶劑包括例如醇類和乙二醇類，例如H2O、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、異丙醇(IPA)、1-丁醇(1-BuOH)、2-丁醇(2-BuOH)、異丁醇、叔丁醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2，2，2-三氟乙醇、乙二醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、二甘醇、1-、2-或3-戊醇、新戊醇、特戊醇、二甘醇單甲醚、二甘醇單乙醚、環己醇、苯甲醇、苯酚、甘油和甲基叔丁基醚(MTBE)。
優選的溶劑包括例如丙酮、H2O、MeCN、CH2Cl2、THF、乙醇、n-BuOH、2-BuOH、IPA和EtOAc。
除了上述示例的以外，其它適用於製備化合物(I)的漿狀物的溶劑基於本發明，對於本領域技術人員而言是顯而易見的晶種可加至任何結晶混合物中以促進結晶。如本領域技術人員所知的，加入晶種被用作控制特定晶形生長的方法或用作控制結晶產物的顆粒大小分布的方法。因此，所需晶種量的計算取決於可取得的晶種大小和所希望的產物顆粒平均大小而定，如在例如″Programmedcooling of batch crystallizers″，J.W.Mullin和J.Nyvlt，ChemicalEngineering Science，1971，26，369-377中描述的那樣。一般而言，在批次中有效控制晶體的成長需要小尺寸晶種。小尺寸晶種的產生可通過將較大結晶過篩、研磨、或微粒化，或通過溶液的微結晶化。應注意將結晶研磨或微粒化並不會造成所希望晶形的結晶性的任何改變或形轉變(即改變成無定形或另一多晶形)。
經冷卻的混合物可在真空的下進行過濾，並且分離出的固體可用適當的溶劑，例如冷的重結晶溶劑進行洗滌，並吹氮氣加以乾燥以得所希望的晶形。經分離的固體可通過適當的光譜學或分析技術，例如SSNMR、DSC、PXRD等進行分析以確定所述產物的優選晶形的形成。所產生晶形的產量基於原始用於結晶步驟中的化合物(I)重量，典型地為大於約70重量％的分離產率，但優選為大於90重量％。所述產物可視需要經共同研磨或通過篩網以將該產物解塊。
晶形可從製備化合物(I)的最後工藝步驟的反應介質中直接製備。這可通過例如在最後工藝步驟中使用化合物(I)可從其中結晶析出的溶劑或溶劑混合物而完成。或者，晶形可通過蒸餾法或溶劑添加技術而獲得。適用於此目的溶劑包括任何在本文中說明的那些溶劑，包括極性質子溶劑，例如醇類，以及非質子極性溶劑，例如酮類。
經由一般原則，所述反應混合物可經過濾以去除任何不想要的不純物、無機鹽，等，隨後用反應溶劑或結晶溶劑洗滌。所得的溶液可被濃縮以去除過量的溶劑或氣態組成。如果使用蒸餾法，則收集到的蒸餾物的最終量可能不同，其取決於加工因子而定，包括例如容器大小、攪拌能力，等，經由一般原則，反應溶液可經蒸餾至約其在進行溶劑取代前的原始體積{餾份(1/10)}。可將該反應根據標準操作技術進行取樣並分析以測定反應的程度及的產物重量％。若需要，額外的反應溶劑可被加入或移除以使反應濃度最適化。優選地，將最終濃度調至約50重量％，此時典型可產生漿狀物。
優選可將溶劑直接加至反應容器中而不用將反應混合物蒸餾。適用於此目的的優選溶劑為那些可如上述關於溶劑變換所討論的那樣最後參與到晶格中的溶劑。雖然終濃度可取決於所需要的純度、回收率等而有所不同，但化合物(I)在溶液中的終濃度優選為約4％至約7％。該反應混合物可在加入溶劑之後加以攪拌並同時加溫。例如，所述反應混合物可被攪拌約1小時同時溫熱至約70℃。優選將所述反應熱過濾並用反應溶劑、加入的溶劑或其組合進行洗滌。可向任何結晶溶液中加入晶種以引發結晶。
本文中所說明的各種形式可通過使用本領域技術人員已知的多種分析技術彼此區分。這些技術包括但不限於固態核磁共振(SSNMR)光譜、X射線粉末衍射(PXRD)、差示掃描量熱法(DSC)，和/或熱重分析(TGA)。
本領域技術人員將明白取得的X射線衍射圖案可能具有測量誤差，其取決於所使用的測定條件。具體而言，通常已知在X射線衍射圖案中的強度可取決於所使用的測定條件而有波動。還應進一步了解相對強度也可因實驗條件而有變化，因此，強度的精確順序應不予考慮。此外，傳統X射線衍射圖案的衍射角的測量誤差典型為約5％或更低，且這種程度的X射線衍射圖案的測量誤差應當考慮為前述的衍射角度所固有的。結果，應理解的是，本發明的晶形並不限於X射線衍射圖案完全相同於本文中所公開的附圖中所描繪的X射線衍射圖案的晶形。任何X射線衍射圖案基本上相同於公開于于附圖中的晶形均在本發明的範圍內。本領域技術人員具有確認X射線衍射圖案基本上相同的能力。
在本發明的一方面，化合物(I)的N-1形式可通過基本上相等於下列的單位晶胞參數表徵晶胞尺寸 a＝9.534(1)b＝9.842(1)c＝13.469(1)α＝87.95(1)β＝83.18(1)
γ＝70.22(1)空間群P-1分子/不對稱單位1其中該晶形處於約+22℃下。
在不同方面，N-1形式可通過基本上如表3所列的原子分數坐標表徵。
在不同方面，N-1形式可由在約22℃下包含下列2θ值(CuKαλ＝1.5418)6.6±0.1，11.3±0.1，12.5±0.1，15.6±0.1，19.2±0.1和20.3±0.1的粉末X射線衍射圖案(圖1)表徵。
在不同方面，N-1形式可通過差示掃描量熱法的熱分析圖(圖7)表徵，其在約222-226℃處產生峰。
在不同方面，N-1形式可通過熱重分析曲線(圖11)表徵，其至約200℃仍有不顯著的重量損失。
在另一方面，式(I)的N-3形式可以基本上相等於下列的單位晶胞參數表徵晶胞尺寸 a＝8.959(3)b＝9.840(2)c＝14.826(6)α＝76.27(2)β＝86.38(2)γ＝69.18(2)空間群P-1分子/不對稱單位1其中該晶形處於約+22℃下。
在不同方面，式(I)化合物的N-3形式可以基本上相等於下列的單位晶胞參數表徵晶胞尺寸 a＝8.933(1)b＝9.811(3)c＝14.751(5)α＝76.32(2)β＝85.99(2)γ＝69.01(2)空間群P-1分子/不對稱單位1其中該晶形處於-50℃。
在不同方面，N-3形式可通過基本上如表4所列的原子分數坐標表徵。
在不同方面，N-3形式可通過基本上如表4a所列的原子分數坐標表徵。
在不同方面，N-3形式可由在約22℃下包含下列2θ值(CuKαλ＝1.5418)6.1±0.1，9.9±0.1，12.2±0.1，15.4±0.1，19.3±0.1，23.1±0.1和24.4±0.1的粉末X射線衍射圖案(圖2)表徵。
在不同方面，N-3形式可通過差示掃描量熱法的熱分析圖(圖8)表徵，其在約183-187℃處產生峰。
在不同方面，N-3形式可通過熱重分析曲線(圖12)表徵，其至約150℃仍有不顯著的重量損失。
在另一方面，化合物(I)的H2-2形式可以基本上相等於下列的單位晶胞參數表徵晶胞尺寸 a＝16.445(2)b＝17.319(1)c＝18.997(2)α＝71.65(1)(1)β＝78.86(1)γ＝87.78(1)空間群P-1分子/不對稱單位4其中該晶形處於約-50℃。
在不同方面，H2-2形式可通過實質上如表5所列的原子分數坐標表徵。
在不同方面，H2-2形式可由在約22℃下包含下列2θ值(CuKαλ＝1.5418)5.4±0.1、9.7±0.1，12.2±0.1，14.6±0.1，16.2±0.1和22.3±0.1的粉末X射線衍射圖案(圖4)表徵。
在不同方面，H2-2形式可通過差示掃描量熱法的熱分析圖(圖9)表徵，其吸熱範圍為約室溫至80℃。
在不同方面，H2-2形式可通過熱重分析(圖13)表徵，其至約80℃時的重量損失為約7.1％。
在另一方面，化合物(I)的DC-4形式可以基本上相等於下列的單位晶胞參數表徵單位晶胞尺寸 a＝8.951(2)b＝9.789(3)c＝17.263(4)α＝69.30(2)
β＝83.24(2)γ＝69.78(2)空間群P-1分子/不對稱單位1其中該晶形處於約+22℃下。
在不同方面，化合物(I)的DC-4形式可以基本上相等於下列的單位晶胞參數表徵晶胞尺寸 a＝8.933(1)b＝9.778(1)c＝17.227(1)α＝69.19(1)β＝83.06(1)γ＝69.66(1)空間群P-1分子/不對稱單位1其中該晶形處於約-50℃。
在不同方面，DC-4形式可通過基本上如表6所列的原子分數坐標表徵。
在不同方面，DC-4形式可通過基本上如表6a所列的原子分數坐標表徵。
在不同方面，DC-4形式可由在約22℃下包含下列2θ值(CuKαλ＝1.5418)5.5±0.1，11.8±0.1，13.8±0.1，15.2±0.1，18.8±0.1，21.1±0.1和23.8±0.1的粉末X射線衍射圖案(圖5)表徵。
在不同方面，DC-4形式可通過差示掃描量熱法的熱分析圖(圖10)表徵，其吸熱範圍為約65-85℃。
在不同方面，DC-4形式可通過熱重分析(圖14)表徵，其至約85℃的重量損失為約15.2％。
在本發明的一方面，化合物(I)的EGDA.5-5形式可以基本上相等於下列的單位晶胞參數表徵晶胞尺寸 a＝9.005(3)b＝9.854(2)c＝16.283(5)α＝84.88(2)β＝81.95(2)γ＝68.19(1)空間群P-1分子/不對稱單位1其中該晶形處於約+22℃下。
在不同方面，N-1形式可通過基本上如表7所列的原子分數坐標表徵。
在不同方面，EGDA.5-5形式可由在約22℃下包含下列2θ值(CuKαλ＝1.5418)5.5±0.1，12.0±0.1，12.5±0.1，14.8±0.1，16.8±0.1，20.6±0.1，21.5±0.1，22.7±0.1，24.4±0.1的粉末X射線衍射圖案(圖15)表徵。
雖然N-1形式在室溫下是熱力學上較為穩定的形式，但已經發現不同的形式從數種不同的溶劑混合物中共同結晶析出。因N-3形式於～40℃下融化，低於形式N-1，這些形式有效地單向轉變成在所有溫度的下更穩定的N-1形式，。N-1形式的等溫吸溼曲線暗示N-1形式基本上不吸溼。
本文中說明的化合物(I)的晶形可被配製於藥物組合物中和/或在治療和/或預防方法中使用。這些方法包括，但不限於將結晶的化合物(I)，單獨或與一或多種其它藥物活性劑，包括可用以治療本文中述及的疾病的試劑組合給藥。
″治療有效量″預計包括單獨或組合給藥時可有效抑制因子Xa的化合物(I)的晶形的量。如果化合物(I)用於與其它藥物並用，則本文中所說明的化合物組合可能導致協同組合。協同作用，如例如由Chou和Talalay，Adv.Enzyme Regul.1984，22，27-55所描述的，在當化合物組合給藥時的效果大於將化合物以單一試劑單獨給藥的加和效果時發生。一般而言，協同效果能在化合物的不是最適宜的濃度下獲得最清楚的證明。與個別成份相比較，組合的協同作用可提供較低的細胞毒性、提高的抗凝血效應或一些其它的有益效果。
本文所使用的″治療″包括對哺乳動物，特別是人類的疾病狀態的治療，並包括(a)避免該疾病狀態在哺乳動物中發生，特別是當該哺乳動物預先易受該疾病狀態感染但尚未被診斷出患病；(b)抑制該疾病狀態，即停止其發展；和/或(c)緩和該疾病狀態，即使此疾病狀態復原。
化合物(I)的晶形及其藥物組合物可用於抑制因子Xa。因此，本發明提供用於治療和/或預防哺乳動物的血栓栓塞性疾病(即因子Xa相關的疾病)的方法。一般而言，血栓栓塞性疾病為血液凝塊所導致的循環性疾病(即涉及血纖維蛋白生成、血小板活化和/或血小板凝集的疾病)。本文所使用的術語″血栓栓塞性疾病″包括動脈心血管性血栓栓塞性疾病、靜脈心血管性血栓栓塞性疾病和在心室內的血栓栓塞性疾病。本文所使用的術語″血栓栓塞性疾病″還包括選自但不限於下列的特定的疾病不穩定型心絞痛或其它急性冠脈綜合症、心房纖維性顫動、第一次或再發性心肌梗死、缺血性猝死、短暫性腦缺血發作、中風、動脈粥樣硬化、外周阻塞性動脈疾病、靜脈栓塞、深部靜脈栓塞症、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈栓塞、腦動脈栓塞、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞、和起因於下列的血栓(a)人工心臟瓣膜或其它移植物，(b)留置導管，(c)支架，(d)心肺分流術，(e)血液透析，或(f)其它使血液暴露於會促進栓塞的人工表面的步驟。應注意栓塞包括阻塞(例如分流後)和再阻塞(例如經皮經腔冠狀動脈成形術期間或之後)。所述血栓栓塞性疾病可起因於包括但不限於下列的病症動脈粥樣硬化、手術或手術併發症、長期不活動、心房纖維性顫動、先天性高血栓形成體質、癌症、糖尿病、藥物或激素的影響，以及懷孕併發症。據信本發明化合物的抗凝及血作用是由抑制因子Xa或凝血酶導致的。
所述方法優選包括對患者給藥藥物有效量的本發明的新晶體，優選與一或多種藥學可接受的載體和/或賦形劑組合。活性成份和載體和/或賦形劑的相對比例可通過例如該物質的溶解度及化學本質、選用的給藥途徑和標準醫藥實踐而確定。
化合物(I)的晶形可以經口服劑型，例如片劑、膠囊劑(各自均包括緩釋或控釋製劑)、丸劑、散劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、懸浮劑、糖漿劑，和乳化劑給藥。其還可以靜脈內(推注或灌注)、腹腔內、皮下或肌內形式給藥，所有可使用的劑型對於本領域技術人員是公知的。它們可單獨給藥，但通常與根據所選用的給藥途徑和標準醫藥實踐而選擇的藥物載體一起給藥。
當然，化合物(I)的晶形的給藥方案可取決於已知的因素而定，例如具體藥劑的藥動學特性及給藥方式和途徑；接受者的物種、年齡、性別、健康、醫療狀況，以及體重；症狀的性質及程度；協同治療的種類；治療頻率；給藥路徑，患者的腎和肝功能，以及所希望的效果。醫師或獸醫可決定並處方所需藥物的有效量以預防、逆轉或阻止血栓性栓塞症的進展。顯然可在大約相同的時間給藥數個單位劑型。最適用以預防或治療的化合物(I)的晶形的劑量可因給藥的形式、所選擇的化合物的特定晶形以及被治療的特定患者的生理特徵而有所不同。廣義的，起初可使用小劑量並且，如果需要，小幅增加直至達到該條件下所希望的效果為止。
作為一般原則，成人的適當劑量範圍可為約0.001至約1000mg/Kg體重，包括範圍和其中特定劑量的所有組合和亞組合。優選的劑量可為每天經吸入約0.01至約100mg/kg體重，優選為每天經口服給藥0.1至70，更優選為0.5至20mg/Kg體重，以及每天經靜脈內給藥約0.01至約50，優選為0.01至10mg/Kg體重。在各個特定情況下，可根據受治療個體的特定因素，例如年齡、體重、一般健康狀態和可影響醫藥產品的其它特性來決定劑量。化合物(I)的晶形可以每日單劑形式給藥，或將每日總劑量分成每日二、三或四次給藥。
對於以固態形式，例如片劑或膠囊劑的口服給藥，化合物(I)的晶形可與無毒的、藥學可接受的惰性載體，例如乳糖、澱粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸氫二鈣、硫酸鈣、甘露醇、山梨醇等組合。
優選地，固態劑型除了活性成份之外還可含有數種在本文中稱為″賦形劑″的其它成份。這些賦形劑包括稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑和崩解劑。還可加入著色劑。本文所使用的″稀釋劑″指使所述製劑具有一定體積以使片劑具有可壓制的實際尺寸的試劑。稀釋劑的實例為乳糖和纖維素。本文所使用的″粘合劑″指使粉末化材料具有黏附性以幫助確保所述片劑經壓制後仍可保持完整，以及改進所述粉末的自由流動性的試劑。典型的粘合劑的實例為乳糖、澱粉和各種糖類。本文所使用的″潤滑劑″具有數種功能，包括避免片劑黏附於壓制設備並改善壓制或封裝前造粒的流動。最常使用的潤滑劑為疏水性物質。然而，不可過度使用潤滑劑，因其可能產生崩解性降低的製劑和/或藥物物質的延遲溶出。本文所使用的″助流劑″指可改善所述造粒物質的流動特性的物質。助流劑的實例包括滑石和膠態二氧化矽。本文所使用的″崩解劑″為添加至製劑中以幫助固態劑型在給藥後解體或崩解的物質或物質混合物。可作為崩解劑的物質包括澱粉、黏土、纖維素、海藻酸鹽、膠質和交聯聚合物。被稱為″超級崩解劑″的一組崩解劑一般在固態劑型中以低含量使用，典型為劑量單位總重量的1％至10％。交聯羧甲基纖維素(Croscarmelose)、交聯聚維酮(交聯聚維酮)和澱粉乙醇酸鈉分別代表交聯纖維素、交聯聚合物和交聯澱粉的實例。羥基乙酸澱粉鈉會在少於30秒的內溶脹七至十二倍而有效地將含有它的顆粒崩解。
優選用於本發明的崩解劑選自改性澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣和交聯聚維酮。本發明中更優選的崩解劑為改性澱粉，例如羥基乙酸澱粉鈉。
優選的載體包括含有說明於本文中的固態藥物劑型的膠囊或經壓製片劑。優選的膠囊或經壓製片劑形式通常含有治療有效量的化合物(I)的晶形以及一或多種含量佔膠囊的總內容物或片劑總重的約10％以上的崩解劑。
優選的膠囊製劑的每個膠囊可包含約5至約1000mg的化合物(I)的晶形。優選的經壓製片劑製劑的每片含有約5至約800mg的化合物(I)的晶形。更優選的製劑的每個膠囊或每片中含有約50至約200mg的化合物(I)的晶形。優選地，所述膠囊或壓制的片劑的藥物劑型含有治療有效量的化合物(I)的N-1形式；表面活性劑；崩解劑；粘合劑；潤滑劑；和任選的其它藥物藥學可接受的賦形劑，例如稀釋劑、助流劑等；其中所述崩解劑選自改性澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣和交聯聚維酮。
為了以液態形式口服給藥，化合物(I)的晶形可與任何口服、無毒的藥學可接受的惰性載體，例如乙醇、甘油、水等組合。該液態組合物可含有甜味劑以使該組合物更美味。所述甜味劑可選自糖，例如蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖等，或代糖，例如甜蜜素、糖精、阿斯巴甜等。如果選擇代糖作為甜味劑，則其在本發明組合物內的使用量應基本上低於如果使用糖的量。考慮到這一點，甜味劑的量為約0.1至約50％重量比，及其範圍和特定量的所有組合和亞組合。優選的含量範圍為約0.5至約30％重量比。
更優選的甜味劑為糖類且特別是蔗糖。所使用的粉末化蔗糖的顆粒大小已知對於最終的組合物的物理性外觀和其最後的味覺接受度有顯著的影響。所使用的蔗糖成份的優選顆粒大小為美國標準篩200至低於325目，及其範圍和特定粒徑的所有組合和亞組合。
無菌注射溶液的製備可通過將所需量的化合物(I)的晶形併入適當的溶劑中，如果需要可將列舉於本文中的其它多種成份加入，隨後過濾除菌。一般而言，分散劑的製備可通過將經滅菌的活性成份併入含分散介質和任何其它需要的成份的無菌媒介物內。在製備無菌的注射溶液用的無菌粉末的情況下，優選的製備方法可包括真空乾燥和冷凍乾燥技術，其可產生所述活性成份的粉末，加上任何需要的另外來自其先前經過濾除菌溶液的任何成份。
如本領域技術人員所知，一旦採用本發明公開的教導，當溶解時，化合物(I)即喪失其結晶構造，且因此被認為是化合物(I)的溶液。然而本發明的所有形式均可用以製備液態製劑，其中，化合物(I)可例如被溶解或懸浮。此外，化合物(I)的晶形可被併入固態製劑中。
液態組合物還可含有其它常規用於配製藥物組合物的其它成份。這些成份的一個實例為卵磷脂。其在本發明的組合物中以0.05至1％重量比作為乳化劑，及其範圍及特定量的所有組合及亞組合。乳化劑的更優選用量為約0.1至約0.5％重量比。其它可用的成份實例為抗微生物性防腐劑，例如苯甲酸或苯甲酸酯類(parabens)；懸浮劑，例如膠質二氧化矽；抗氧化劑；局部口服麻醉劑；調味劑；和著色劑。
這些任選成份和其在本發明組合物內的用量的選擇為本領域技術人員所知且可從下文中提供的實施例中得到更好的理解。
化合物(I)的晶形還可與可溶性聚合物結合作為可導向性藥物載體。這些聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺-酚、聚羥乙基-天門冬醯胺酚或用棕櫚醯基取代的聚氧化乙烯-聚賴氨酸。另外，結晶化合物(I)可結合到一類可用以達到藥物控釋的生物可降解性聚合物上，例如聚乳酸、聚乙二酸、聚乳酸和聚乙二酸的共聚物、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚乙縮醛、聚二氫吡喃、聚氰丙烯酸酯和水凝膠類的交聯或兩性嵌段共聚物。
化合物(I)的晶形明膠膠囊可含有結晶化合物(I)和本文中描述的液態或固態組合物。明膠膠囊還可含有粉末的載體，例如乳糖、澱粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸等。類似的稀釋劑可用以製造壓製片劑。片劑和膠囊二者均可製成持續釋放性產物以使藥物在一段期間內連續釋放。片劑可為糖衣或膜衣片劑以遮蔽任何不良味道並保護該片劑使其不接觸大氣，或為可在胃腸道內選擇性崩解的腸衣片劑。
一般而言，水、適當的油、生理鹽水、葡萄糖水溶液和相關的糖溶液和乙二醇類，例如丙二醇或聚乙二醇均為適用於非經腸道溶液中的載體。非經腸道溶液用的溶液通過將結晶化合物(I)溶於該載體中，並視需要添加緩衝性物質而製成。抗氧化劑，例如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血酸單獨或組合使用均為適當的穩定劑。還可使用檸檬酸及其鹽類和EDTA鈉。非經腸道溶液還可含有防腐劑，例如殺藻胺、苯甲酸甲酯或苯甲酸丙酯和氯丁醇。
適當的藥物載體系描述於Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.中，其公開內容通過引用併入本文中。可用於本發明化合物的給藥的藥物劑型可說明如下膠囊大量的單位膠囊的製備可通過在標準兩件式硬膠囊中各填入100mg的粉末化活性成份(即因子Xa抑制劑)、150mg乳糖、50mg纖維素和6mg硬脂酸鎂進行。
軟膠囊可製成在可消化油，例如大豆油、棉籽油或橄欖油中的活性成份的混合物並通過正排量泵注入明膠中以形成含100mg活性成份的軟膠囊。然後再將該膠囊加以洗滌和乾燥。
片劑大量片劑可通過傳統步驟加以製備，使其劑量單位為100mg活性成份、0.2mg膠態二氧化矽、5mg硬脂酸鎂、275mg微晶纖維素、11mg澱粉和98.8mg乳糖。可加以適當包衣以增加美味性或延遲吸收。
懸浮液可製備口服給藥的懸浮水溶液，使其每5mL含有25mg的精細分散的活性成份、200mg羧甲基纖維素鈉、5mg苯甲酸鈉、1.0g山梨醇溶液、U.S.P.和0.025mg香草醛。
注射劑適用以注射給藥的非經腸道組合物的製備可通過將1.5％重量比的活性成份於10體積％的丙二醇和水中攪拌。該溶液可通過常用技術消毒。
鼻噴劑製成水溶液，使其每1mL含有10mg活性成份、1.8mg苯甲酸甲酯、0.2mg苯甲酸丙酯和10mg甲基纖維素。將該溶液分裝至1mL小瓶中。
肺吸入劑製備活性成份於聚山梨酯80中的均相混合物，使每個容器中的活性成份終濃度為10mg且容器內的聚山梨酯80的終濃度為1％重量比。將該混合物分裝於各個罐中，將閥卷扣在罐上並在壓力下加入需要量的二氯四氟乙烷。
優選的化合物(I)的晶形可為本發明的成份(a)並可獨立地呈任意劑型，例如說明於上的那些，並可以如上述說明的那樣以多種組合給藥。在下文的說明中，成份(b)代表一或多種如本文中說明的適用於組合療法的藥劑。
因此，化合物(I)的晶形可單獨使用或與其它診斷劑、抗凝血劑、抗血小板劑、纖維蛋白溶解劑、抗血栓阻塞劑和/或前纖維蛋白分解劑組合使用。例如因子Xa抑制劑與標準肝素、低分子量肝素、直接凝血酶抑制劑(即水蛭素(hirudin))、阿司匹林、纖維蛋白原受體拮抗劑、鏈激酶、脲激酶和/或組織血纖維蛋白溶原活化劑的附加給藥可能會有改善的抗血栓阻塞性或血栓溶解效能或功效。說明於本文中的晶體可經給藥以治療各種動物例如靈長類動物，包括人類、綿羊、馬、牛、豬、狗、大鼠和小鼠的血栓栓塞性併發症。抑制因子Xa的抑制不僅可用於具有血栓性病症的個體的抗凝血療法，還可用於需要抑制血液凝固的時候，例如避免貯存的全血的凝結或避免試驗或貯存用的其它生物樣本的凝結。因此，任何因子Xa抑制劑，包括如本文中說明的化合物(I)的晶形，可加入或接觸任何含有或疑似含有因子Xa的介質中並於其中抑制血液凝固。
化合物(I)晶形的可與任何抗高血壓藥或膽固醇或脂質調節劑組合使用，或同時用於再狹窄、動脈粥樣硬化或高血壓的治療中。一些可與根據本發明的新穎化合物(I)的新形式組合使用以治療高血壓的藥劑實例包括例如下類的化合物β-阻斷劑、ACE抑制劑、鈣通道拮抗劑和α受體拮抗劑。一些可與本發明化合物組合使用以治療膽固醇值上升或脂質水平失調的藥劑實例包括已知為HMGCoA還原酶抑制劑的化合物，或貝特(fibrate)類化合物。
因此，本發明的組成份(a)和(b)可共同配製於單一劑型內(即一同合併於一個膠囊、片劑、粉末或液體等內)而成為組合產物。如果組成份(a)和(b)並非共同配製於單一劑型內，則組成份(a)可與組成份(b)同時或以任何順序給藥；例如可先給藥本發明的組成份(a)，再給藥組成份(b)，或可以相反的順序給藥。如果組成份(b)含有一種以上藥劑，則這些藥劑可一起或以任何順序給藥。如果不在同時給藥，則組成份(a)和(b)的給藥優選為相差約少於1小時。組成份(a)和(b)的優選給藥途徑為口服。雖然組成份(a)和組成份(b)優選以相同的給藥途徑(即例如均口服)或劑型給藥，但如果需要，其可經不同途徑(即例如該組合產物的一個組份可口服給藥，而另一組份可經靜脈內給藥)或劑型給藥。
可用於治療各種疾病，並在一或多個無菌容器中包含治療有效量的含化合物(I)的新形式的藥物組合物的藥物試劑盒也在本發明的範圍內。這些試劑盒可進一步包含傳統的藥物試劑盒組成份，其為本領域技術人員可根據本發明的公開而顯見的。容器的消毒可使用本領域技術人員所公知的傳統消毒法進行。
本發明系進一步說明於下列實施例中。所有實施例均為實際實施例。這些實施例不能被理解為限制所附的權利要求書的範圍。
具體實施例方式
實施例1N-3形式的製備在室溫下，將50g乾燥粗化合物(I)溶於500mL CH2Cl2中。將150mL6N NH4OH倒入該溶液中並於室溫下攪拌30分鐘。於約15-30分鐘內發生相分離並將兩相加以分離。將有機相與150mL 1N HCl一起攪拌至少30分鐘並自水相中分離出來。將該有機相與150ml去離子水一起攪拌至少30分鐘並自水相分離。
使該有機溶液濾經1微米過濾器。將1100mL EtOAc加至該經過濾的有機溶液中。因為產物在EtOAc中的低溶解度，所以可能產生一些沉澱物。將該溶液/漿狀物於＜55℃(夾層溫度)和180-400Hg壓力下蒸餾。約去除1000mL CH2Cl2。加入另外500mL EtOAc。持續蒸餾至終體積為約15-20mL/g投入物。以12cm ID布氏漏鬥和Whatman4濾紙將該漿狀物真空過濾。將所得的溼濾餅完全脫除液體並以EtOAc(3×100mL)洗滌，然後再次完全脫除液體並以正庚烷(2×100mL)加以洗滌。在20-28」Hg真空度下將該溼餅以50-55℃乾燥至LOD＜1％。
實施例2自N-3至N-1的多晶形轉換將10g實施例1的在150mL 200度乙醇(15mL/g)中的漿狀物加熱至65℃並於65℃下維持10分鐘。加入0.5g(5％)N-1形式的晶種並以250rpm加以攪拌。將該漿狀物維持於65℃下120-180分鐘直至所有晶體均轉化成N-1形式為止(以Raman加以監測)。使該漿狀物冷卻至20℃歷經60分鐘。將該漿狀物過濾並以2×30mL EtOH加以洗滌。將所得的溼濾餅於60℃和＞25」Hg真空度下加以乾燥。將乾物經40目的網篩予以解塊以得N-1形式的晶體。
實施例3H2-2形式的製備將50mg的經乾燥的粗化合物(I)溶於4mL THF中。加入6mL水。將該溶液於300-500mm.Hg下真空濃縮16-24小時或至晶體出現。重複此步驟，但以IPA代替THF。
實施例4DC-4形式的製備將500mg的經乾燥的粗化合物(I)溶於6mL CH2Cl2中。通過開蓋以使CH2Cl2蒸發而將該溶液濃縮至晶體出現為止。將該漿狀物過濾並於室溫的下真空乾燥。
實施例5EGDA.5-5形式的製備在40℃的下，將1.08g實施例1溶於8.5mL CH2Cl2中。將1mL此溶液加入36mL二乙醯氧基乙二醇(EGDA)中。然後將15μL的在EGDA內的EGDA.5-5晶種加入結晶容器中。將剩下的7.5mL CH2Cl2溶液倒入結晶容器中。在20分鐘內形成含EGDA.5-5的濃稠漿狀物。
X射線粉末衍射(PXRD)數據利用Bruker C2 GADDS(General AreaDetector Diffraction System)取得。放射線為Cu Kα(40KV，50mA)。樣本-檢測器距離為15cm。將粉末樣本置於直徑為1mm或更小的封口玻璃毛細管內，於數據收集期間旋轉該毛細管。樣品暴露時間為至少2000秒，收集3≤2θ≤35°的數據。以間隔0.02度的2θ在3至35度2θ的範圍內將所得的二維衍射弧積分以產生傳統的一維PXRD圖案。
室溫或特定溫度下的特徵性衍射波峰位置(2θ±0.1度)根據具有紡絲毛細管的儀(CuKα)所收集的高品質圖案加以測定，其中2θ用NIST或其它適當的標準加以校正。
於Bruker-Nonius CAD4系列衍射儀(Bruker Axs，Inc.，Madison WI)上收集單晶X射線數據。經由實驗設定的衍射儀25高角度反射的最小平方分析獲得單位晶胞參數。使用Cu Kα放射線(λ＝1.5418)於定溫下以θ-2θ可變掃描技術測定強度並僅收集供勞侖斯極化(Lorentz polarization)因子之用。在所述掃描的一半時間下在極端掃描下採集背景計數。或者，於Bruker-Nonius Kappa CCD 2000系統上使用Cu Kα放射線(λ＝1.5418)採集單晶的數據。以R.Hooft，Nonius B.V.(1998)的Collectprogram suite中的HKL2000軟體包進行所測得強度的索引及加工。若有指明，則於數據採集期間將晶體於Oxford致冷系統的冷氣流中冷卻。
所述結構以直接法解讀並使用有較少局部修該的SDP軟體包(SDP，Structure Determination Package，Enraf-Nonius，Bohemia，N.Y.)或結晶圖包，MAXUS(maXus solution and refinement software suitS.Mackay，C.J.Gilmore，C.Edwards，M.Tremayne，N.Stewart，and K.Shankland.)根據觀察到的反射光加以精確化。maXus為一種電腦程式，其可自衍射數據進行晶體構造的解析及精確化。
推衍性原子參數(坐標和溫度因子)透過全矩陣最小平方法加以精推。於該精推中的最小化函數為∑w(|Fo|-|Fc|)2。R定義為∑||F|-|F||/∑|Fo|而Rw＝[∑w(|Fo|-|Fc|)2/∑w|Fo|2]1/2，其中w為根據觀察到的強度的誤差的適當權重函數。在精算的所有階段均檢查差異圖譜。將氫原子導入具有各向同性溫度因子(isotropic temperature factors)但不改變氫參數的理想位置。
如文獻(Yin.S.；Scaringe，R.P.；DiMarco，J.；Galella，M.andGougoutas，J.Z.，American Pharmaceutical Review，2003，6(2)，80)中的說明生成″混成(Hybrid)″模擬的粉末X-光圖案。使用CellRefine.xls程序進行晶胞精算以獲得室溫晶胞參數。輸入程序的內容包括大約10個自實驗性室溫粉末圖案的2θ位置；依據在低溫的下收集到的單晶數據的相對應密勒指數(Miller index)，hkl。通過將在低溫的下確定的分子構造嵌入程序的第一步驟中得到的室溫晶胞中以計算新(混成)PXRD(通過Alex或LatticeView軟體程序)。以可保留分子的大小和形狀及原始晶胞的分子位置的方式嵌入分子，但使分子間的距離可隨晶胞而擴大。
差示掃描量熱分析(DSC)實驗於TA InstrumentsTMmodel Q1000中進行。將樣品(約2-6mg)於鋁盤內稱重並精確記錄至百分之一毫克，再轉移至DSC。於該儀氣中通入50mL/min的氮氣。以10℃/min的加熱速率收集室溫至300℃的數據。當吸熱峰向下指即製成圖。
熱重分析(TGA)實驗繫於TA InstrumentsTMmodel Q500中進行。將樣品(約10-30mg)置於預先稱重的白金盤上。精確測定樣品的重量並通過該儀器記錄至千分的一毫克。於熔爐內通入100mL/min的氮氣。以10℃/min的加熱速率收集室溫至300℃的數據。
使用約10mg樣品於VTI SGA-100 Symmetric Vapor Analyzer中採集N-1的等溫吸溼曲線。於60℃下將樣品乾燥至損失率為0.0005wt％/min持續10分鐘。在25℃和4、5、15、25、35、45、50、65、75、85和95％RH下測試樣品。在各個RH下，該比率達0.0003wt％/min，35分鐘或最多為600分鐘即達平衡。
可製備各種化合物(I)的晶形及其溶劑合物並列表於表1中。這些實施例的單位晶胞資料和其它特性列表於表2a和2b中。自單一晶體X射線結晶圖分析獲得單位晶胞參數。單位晶胞的詳細說明可參見Stout Jensen，″X-Ray Structure DeterminationA Practical Guide″的第三章，(MacMillian，1968)。
表1

表2a-單位晶胞參數

*自混成計算產生**H2-2形式的晶胞為為雙生或偽順著a表2b-單位晶胞參數(續)

表的附註T為取得結晶數據的溫度。
Z′為各個不對稱單位(非單位晶胞)內的化合物(I)分子數。
Vm為摩爾體積，V(單位晶胞)/(每個晶胞Z藥物分子)。
SG為結晶空間群。
R為R-因子(精確品質的量測)。
各種晶形的原子分數坐標列表於表3至7中。
表3-N-1形式於室溫下的位置參數及其估計的標準偏差



表4-形式N-3於+22℃下的位置參數及其估計的標準偏差


表4a-形式N-3於-50℃下的位置參數及其估計的標準偏差


表5-H2-2形式於-50℃下的位置參數







表6-DC-4形式於+22℃下的位置參數及其估計的標準偏差


表6a-DC-4形式於-50℃下的位置參數及其估計的標準偏差



表7-EGDA.5-5形式於+22℃下的位置參數及其估計的標準偏差



本發明可按照上述教導加以多種修飾及變化。因此應理解本發明在所附權利要求的範圍內，本發明可在不同於特定說明於本文中的方式加以實施。
權利要求
1.結晶的3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧基-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1，4，5，6-四氫-吡唑並[3，4-c]吡啶-7-酮的N-1形式，其特徵在於單位晶胞參數基本上等於下列晶胞尺寸a＝9.534(1)b＝9.842(1)c＝13.469(1)α＝87.95(1)β＝83.18(1)γ＝70.22(1)空間群P-1分子/不對稱單位1其中該晶形處於約+22℃下。
2.如權利要求1的N-1形式，其特徵在於原子分數坐標基本上如表3所列。
3.如權利要求1的N-1形式，其特徵在於粉末X射線衍射圖案基本上如圖1所示。
4.如權利要求1的N-1形式，其在約22℃下具有包含下列2θ值(CuKαλ＝1.5418)的粉末X射線衍射圖案6.6±0.1，11.3±0.1，12.5±0.1，15.6±0.1，19.2±0.1和20.3±0.1。
5.如權利要求1的N-1形式，其特徵在於差示掃描量熱法的熱分析圖基本上如圖7所示，峰出現於約222至226℃處。
6.結晶的3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧基-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1，4，5，6-四氫-吡唑並[3，4-c]吡啶-7-酮的N-3形式，其特徵在於單位晶胞參數基本上等於下列晶胞尺寸a＝8.959(3)b＝9.840(2)c＝14.826(6)α＝76.27(2)β＝86.38(2)γ＝69.18(2)空間群P-1分子/不對稱單位1其中該晶形處於約+22℃下。
7.如權利要求6的N-3形式，其特徵在於原子分數坐標基本上如表4所列。
8.如權利要求6的N-3形式，其特徵在於粉末X射線衍射圖案基本上如圖2所示。
9.如權利要求6的N-3形式，其在約22℃的下具有包含下列2θ值(CuKαλ＝1.5418)的粉末X射線衍射圖案6.1±0.1、9.9±0.1，12.2±0.1，15.4±0.1，19.3±0.1，23.1±0.1和24.4±0.1。
10.結晶的3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧基-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1，4，5，6-四氫-吡唑並[3，4-c]吡啶-7-酮的H2-2形式，其特徵在於單位晶胞參數基本上等於下列晶胞尺寸a＝16.445(2)b＝17.319(1)c＝18.997(2)α＝71.65(1)(1)β＝78.86(1)γ＝87.78(1)空間群P-1分子/不對稱單位 4其中該晶形處於約-50℃下。
11.如權利要求10的H2-2形式，其特徵在於原子分數坐標基本上如表5所列。
12.如權利要求10的H2-2形式，其特徵在於粉末X射線衍射圖案基本上如圖4所示。
13.如權利要求10的H2-2形式，其在約22℃下具有包含下列2θ值(CuKαλ＝1.5418)的粉末X射線衍射圖案5.4±0.1、9.7±0.1，12.2±0.1，14.6±0.1，16.2±0.1和22.3±0.1。
14.如權利要求10的H2-2形式，其特徵在於直至約80℃的熱重分析具有約7.1％的重量損失。
15.結晶的3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧基-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1，4，5，6-四氫-吡唑並[3，4-c]吡啶-7-酮的DC-4形式，其特徵在於單位晶胞參數基本上等於下列晶胞尺寸a＝8.951(2)b＝9.789(3)c＝17.263(4)α＝69.30(2)β＝83.24(2)γ＝69.78(2)空間群P-1分子/不對稱單位1其中該晶形處於約+22℃下。
16.如權利要求15的DC-4形式，其特徵在於原子分數坐標基本上如表6所列。
17.如權利要求15的DC-4形式，其特徵在於粉末X射線衍射圖案基本上如圖5所示。
18.如權利要求15的DC-4形式，其在約22℃下具有包含下列2θ值(CuKαλ＝1.5418)的粉末X射線衍射圖案5.5±0.1，11.8±0.1，13.8±0.1，15.2±0.1，18.8±0.1，21.1±0.1和23.8±0.1。
19.如權利要求15的DC-4形式，其特徵在於直至約85℃的熱重分析曲線具有約15.2％的重量損失。
20.結晶的3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1-(4-甲氧基-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-1，4，5，6-四氫-吡唑並[3，4-c]吡啶-7-酮的EGDA.5-5形式，其特徵在於單位晶胞參數基本上等於下列晶胞尺寸a＝9.005(3)b＝9.854(2)c＝16.283(5)α＝84.88(2)β＝81.95(2)γ＝68.19(1)空間群P-1分子/不對稱單位1其中該晶形處於約+22℃下。
21.如權利要求20的EGDA.5-5形式，其特徵在於原子分數坐標基本上如表7所列。
22.如權利要求20的EGDA.5-5形式，其特徵在於粉末X射線衍射圖案基本上如圖15所示。
23.如權利要求20的EGDA.5-5形式，其在約22℃下具有包含下列2θ值(CuKαλ＝1.5418)的粉末X射線衍射圖案5.5±0.1，12.0±0.1，12.5±0.1，14.8±0.1，16.8±0.1，20.6±0.1，21.5±0.1，22.7±0.1，24.4±0.1。
24.藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1的化合物和藥學可接受的載體。
25.如權利要求1的化合物，其用於治療。
26.如權利要求1的化合物的用途，其用於製備用以治療血栓栓塞性疾病的藥物。
27.如權利要求26的用途，其中所述的血栓栓塞性疾病選自動脈心血管性血栓栓塞性疾病、靜脈心血管性血栓栓塞性疾病和心室內的血栓栓塞性疾病。
28.如權利要求26的用途，其中所述的血栓栓塞性疾病選自不穩定型心絞痛、急性冠脈綜合症、心房纖維性顫動、第一次心肌梗死、再發性心肌梗死、缺血性猝死、短暫性腦缺血發作、中風、動脈粥樣硬化、外周阻塞性動脈疾病、靜脈栓塞、深部靜脈栓塞症、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈栓塞、腦動脈栓塞、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞，和起因於下列的血栓(a)人工心臟瓣膜或其它移植物，(b)留置導管，(c)支架，(d)心肺分流術，(e)血液透析，或(f)其它使血液暴露於會促進栓塞的人工表面的步驟。
29.製備化合物(I)的晶形的方法，其包括將化合物(I)在選自極性非質子溶劑和極性質子溶劑的溶劑中漿化的步驟。
30.如權利要求29的方法，其中所述的溶劑選自丙酮、H2O、MeCN、CH2Cl2、THF、乙醇、n-BuOH、2-BuOH、IPA和EtOAc。
全文摘要
本發明提供3－(1－羥基－1－甲基－乙基)－1－(4－甲氧基－苯基)－6－[4－(2－氧代－2H－吡啶－1－基)－苯基]－1，4，5，6－四氫－吡唑並[3，4－c]吡啶－7－酮及其溶劑合物的晶形；製備這些晶形的方法；含有該晶形的藥物組合物；以及用該晶形或該藥物組合物治療血栓栓塞性疾病的方法。
文檔編號A61K31/4353GK101080407SQ200580043097
公開日2007年11月28日 申請日期2005年12月14日 優先權日2004年12月15日
發明者麥可·J·奧爾瓦特, 瑪麗·F·馬利, 羅克薩娜·F·施拉姆, 史蒂文·R·法比安, 楊秉修, 維克託·W·羅索 申請人:布里斯托-邁爾斯斯奎布公司