溫度和pH值雙重刺激響應性智能聚合物微囊及其製備的製作方法

2023-10-06 19:08:44

專利名稱：溫度和pH值雙重刺激響應性智能聚合物微囊及其製備的製作方法
技術領域：
本發明屬聚合物微囊及其製備領域，特別是涉及一種溫度和PH值雙重刺激響應 性智能聚合物微囊及其製備。
背景技術：
對於藥物的負載與釋放體系，國內外的研究者們一直都在尋找一種可以將藥物 直接送達人體內病灶部位，而不會對人體其他部位產生毒副作用的藥物輸送系統(Drug DeliverySystem, DDS)。自1978年Tanaka等人發現水凝膠的尺寸越小，達到溶脹或收縮 平衡的時間就越短後，能對溫度、PH值等環境因素作出刺激響應且粒徑尺度在微米級或 納米級的智能微凝膠就成為炙手可熱的研究寵兒，如在1986年，加拿大的Pelton就率先 報導了智能微凝膠的研製，開啟了智能微凝膠的研究熱潮。智能微凝膠中研究得最多的 就是溫度刺激響應性微凝膠，例如中國專利No. 1212342C和No. 1275999C，以及美國專利 No. 2004156906的報導。但是他們都不可避免地使用了司盤(Span)和吐溫(Tween)等乳化 齊U，並以甲苯等有毒有機物作溶劑，這些有害物的使用使得製備工藝中必須包含多次的水 洗分離等步驟，成本較高。而部分研究者採用無皂乳液聚合法後，有效地改善了製備環境， 但是得到的微凝膠收縮比較小，粒徑較大，且穩定性差(如文獻Polymer International, 2005，54 83,Materials Letters, 2004, 58 :3400)。除溫度刺激響應性微凝膠外，pH、光或特 定離子識別等刺激響應性微凝膠的研究也取得較大進展。由於人體生理環境非常複雜，這 種單一刺激響應性微凝膠的應用受到較大限制，可以同時對多重刺激產生響應的智能微凝 膠的研究近年來受到高度關注，其中研究得最多的是溫度與PH值雙重刺激響應性微凝膠， 這是由於溫度和PH值是人體環境中最常見也最易發生變化的環境條件。目前文獻中已公開發表的大多是溫度與pH值雙重刺激響應性智能微凝膠，如加 拿大 Pelton 的論文 Macromolecules, 2004, 37 :2544，美國 Lyon 的論文 Macromolecules, 2000.33 :8301，英國 Vincent 的論文 Colloid and Polymer Science，2000. 278 :74，以及國 際專利W003063909，中國專利ZL 2007 1 0038964. 5，均對溫度和pH值具有雙重刺激響應 性的微凝膠進行了報導。但由於他們大多採用共聚等方法，使得溫度刺激響應性組分與PH 值刺激響應性組分之間的相互幹擾比較明顯，即在不同PH值時微凝膠的相變溫度不同，無 法保持其溫度刺激響應性的相對獨立性。相對於智能微凝膠，智能聚合物微囊因其內部空腔尺寸大，可以預計智能聚合物 微囊將能更有效地負載藥物等並用於藥物載體、化學分離、生物傳感器等相關領域。但由於 技術等原因，智能聚合物微囊的研究相對較少。已報導的智能聚合物微囊有楮良銀等人的 專利No. 01129003. X，它們是由多孔微囊壁、囊壁上各孔道中所設置的環境情報感應型開關 閥門以及位於囊壁內的環境情報感應型微粒幾部分組成的，為了保證「泵」的工作正常，處 於囊壁內的環境情報感應型微粒與處於囊壁中的環境情報感應型開關閥門的體積變化必 須相反，由於這些限制，所以該法只能實現單一刺激響應性變化。

發明內容
本發明所要解決的技術問題是提供一種溫度和pH值雙重刺激響應性智能聚合物 微囊及其製備，該微囊分別對溫度和PH做出刺激響應性反應，且兩種刺激響應性相互獨立 性好，彼此之間的幹擾小；製備方法簡單，適合於工業化生產。本發明的一種溫度和pH值雙重刺激響應性智能聚合物微囊，包括對溫度和pH敏 感的兩種聚合物，其質量比為90 10 60 40，且兩種聚合物之間形成互穿網絡結構。所述對溫度敏感的聚合物為N-異丙基丙烯醯胺、N-叔丁基丙烯醯胺或N-正丙基 丙烯醯胺；對PH敏感的聚合物為丙烯酸或甲基丙烯酸。本發明的一種溫度和pH值雙重刺激響應性智能聚合物微囊的製備方法，包括(1)採用溶膠-凝膠法製備二氧化矽納米粒子將正矽酸四乙酯(TEOS)、氨水、水 加入無水乙醇溶劑中，混合均勻，攪拌，得到不同粒徑的二氧化矽納米粒子乙醇分散液(濃 度為0. 3 1 % Wt)，隨後再加入表面改性劑，攪拌；其中TEOS的濃度為0. 05 1摩爾/升， 氨水的濃度為0. 05 1摩爾/升、水的濃度為1 10摩爾/升；(2)將質量比為10 0. 1 2的溫敏性單體與交聯劑加入上述改性後的分散液 中，溫敏性單體與二氧化矽納米粒子的質量比為5 1 1 ；攪拌溶解並通氮除氧Ih 5h， 升溫到50 80°C，加入與總質量比(總質量為改性後的分散液+溫敏性單體+交聯劑) 為0. 1 的引發劑，攪拌速度為100 400轉/分鐘，反應1 8小時後得到以溫度刺 激響應性聚合物為殼層，二氧化矽粒子為核的核殼複合粒子的白色乳液；(3)將上述乳液稀釋5 15倍後，加入與稀釋後乳液質量比為1 5%的PH值敏 感性單體和0. 1 0. 5%的交聯劑，攪拌溶解並通氮除氧Ih 5h，控制溫度在10 30°C， 加入與稀釋後乳液質量比的引發劑，攪拌速度為100 400轉/分鐘，反應0. 2 10小時 後得到殼層為互穿聚合物網絡結構的核殼複合粒子的白色乳液；(4)將上述殼層為互穿聚合物網絡結構的核殼複合粒子的白色乳液分散在10 40% (質量)的氫氟酸中，室溫下保持1 10小時，以完全除去複合粒子中的二氧化矽內 核，然後經離心分離或透析純化處理，即得對溫度、PH值具有雙重刺激響應性的智能聚合物 微囊水分散液。所述步驟(1)中的攪拌為室溫下攪拌48小時，攪拌速度為100 400轉/分鐘。所述步驟(1)中的表面改性劑為3-三甲氧基矽基丙基甲基丙烯酸酯、乙烯基三氯 矽烷、乙烯基三乙氧基矽烷、Y-氨丙基三乙氧基矽烷、Y-環氧丙氧基丙基三甲氧基矽烷 或N-β -氨乙基- γ-氨丙基三甲氧基矽烷。所述步驟(2)中的溫敏性單體為N-異丙基丙烯醯胺、N-叔丁基丙烯醯胺或N-正丙基丙烯醯胺。由於其單體結構中含有醯胺基團，當環境溫度低於智能聚合物微囊的相轉 變溫度時，溫敏性聚合物高分子骨架上的醯胺基團易與水分子形成氫鍵，此時智能聚合物 微囊分子鏈處於親水狀態，微囊的水動力學直徑Dh較大。而當環境溫度高於其相變溫度時， 醯胺基團與水分子之間的氫鍵被破壞，而連在醯胺基團上的疏水基團之間發生疏水相互作 用，聚合物微囊的分子鏈處於疏水狀態，大量的結合水從囊壁中釋放出來，囊壁發生收縮， 聚合物微囊的水動力學直徑明顯下降。所述步驟⑵或(3)中的交聯劑0為亞甲基雙丙烯醯胺。所述步驟(2)或(3)中的引發劑是過硫酸鉀、過硫酸胺、過氧化氫、焦硫酸鈉、亞鐵鹽、四甲基乙二胺中的任意一種或幾種。所述步驟(3)中的pH值敏感性單體為丙烯酸或甲基丙烯酸。由於單體中含有羧 基等基團，隨著環境PH值的升高，羧基-COOH離解為親水性較強的羧酸根離子C00-，智能聚 合物微囊囊壁內的滲透壓也隨之增加，PH敏感性聚合物分子鏈伸展，微囊粒徑增大。在環 境PH值較低時，羧酸根離子質子化為羧基-C00H，微囊囊壁內的滲透壓也下降，pH敏感性聚 合物分子鏈捲曲，微囊粒徑減小。
所述步驟(4)中的智能聚合物微囊水分散液在溫度為4°C下存放1年無任何沉澱 產生，微囊的粒徑範圍在80 600nm。所述步驟(4)中的智能聚合物微囊水分散液經冷凍乾燥後就可以得到固體粉末， 該固體粉末可以室溫下長期保存，而將其再用去離子水溶解超聲分散後又可以重新得到智 能聚合物微囊水分散液。本發明的技術方案是第一步通過溶膠_凝膠法製備二氧化矽納米粒子模板；第 二步採用無皂乳液聚合法製備出以溫度刺激響應性聚合物為殼層、二氧化矽粒子為核的核 殼複合粒子；第三步利用互穿聚合物網絡技術使溫度刺激響應性聚合物與PH刺激響應性 聚合物在複合粒子殼層中形成互穿網絡結構；第四步將複合粒子中的二氧化矽內核刻蝕 掉，最後得到具有互穿聚合物網絡結構的溫度/pH雙重刺激響應性智能聚合物微囊。有益效果(1)本發明的智能聚合物微囊囊壁結構分別對溫度和pH做出刺激響應性反應，且 兩種刺激響應性相互獨立性好，彼此之間的幹擾小；該微囊能夠用於生物大分子藥物的保 護和可控釋放；做藥物載體或微型反應器，在生物工程、醫藥衛生、化學工程等領域具有良 好的應用前景；(2)本發明智能微囊的製備方法中利用了模板法，這樣就有效的保證了最終微囊 的空心尺寸的均一，為在藥物負載、緩釋等環節的應用提供了可利用的空間；(3)本發明中無需使用任何乳化劑，最終製得的智能聚合物微囊粒徑均一，尺寸 最小可以達到納米級，使得製備工藝中省去了去除乳化劑的工序，節省了總成本和製備時 間；(4)本發明製備的智能聚合物微囊可以以水分散液和粉末兩種狀態保存，方便使 用，穩定性高，4°C下存放1年無任何沉澱產生；(5)本發明的製備方法適用範圍廣，且工藝簡單，可規模化生產。
具體實施例方式下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明 而不用於限制本發明的範圍。此外應理解，在閱讀了本發明講授的內容之後，本領域技術人 員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附權利要求書所限定 的範圍。實施例1將2gTE0S，5g去離子水，Ig氨水與80g乙醇混合均勻，室溫攪拌48小時，攪拌速度 為300轉/分鐘。隨後加入0. 3g3-三甲氧基矽基丙基甲基丙烯酸酯，繼續攪拌48小時，攪 拌速度為300轉/分鐘，形成改性的二氧化矽納米粒子水分散液。
以上述改性後的二氧化矽納米粒子水分散液為種子乳液，稀釋1倍後，加入 3gN-異丙基丙烯醯胺，0. 3g亞甲基雙丙烯醯胺，通氮氣除氧1小時後，升溫到60°C，加入過 硫酸銨0. 2g，反應6小時，攪拌速度400轉/分鐘，得到以溫敏性聚合物為殼層、二氧化矽粒 子為核的複合粒子乳液。將上述得到的複合粒子乳液稀釋8倍後，加入Ig丙烯酸，0. 3g亞甲基雙丙烯醯胺， 通氮氣除氧1小時後，控制溫度在15°C，加入過硫酸銨、四甲基乙二胺各0. 2g，反應3小時， 攪拌速度400轉/分鐘，得到殼層具有互穿聚合物網絡結構的複合粒子乳液。將上述複合粒子乳液離心沉澱後，加入20 %氫氟酸反應6小時後，再經過3次離心沉澱_超聲分散的純化處理後得到最終的智能聚合物微囊的水分散液。所得智能聚合物微囊中，對溫度和pH敏感的兩種聚合物的質量比為85 15。在溫度為20 50°C和pH值為2. 0 11. 0的條件下，採用動態雷射光散射儀測試 該智能聚合物微囊的粒徑大小，發現其粒徑在90 280nm範圍內發生變化，隨溫度增加而 下降，隨PH值增加而增加，且在不同pH值條件下其相轉變溫度一致。實施例2將3gTE0S，8g去離子水，2g氨水與IOOg乙醇混合均勻，室溫攪拌48小時，攪拌速 度為200轉/分鐘。隨後加入0. 5g3-三甲氧基矽基丙基甲基丙烯酸酯，繼續攪拌48小時， 攪拌速度為200轉/分鐘，形成改性的二氧化矽納米粒子水分散液。以上述改性後的二氧化矽納米粒子水分散液為種子乳液，稀釋2倍後，加入2g N-異丙基丙烯醯胺，0.4g亞甲基雙丙烯醯胺，通氮氣除氧1小時後，升溫到40°C，加入過硫 酸鉀0. 2g，反應8小時，攪拌速度300轉/分鐘，得到以溫敏性聚合物為殼層、二氧化矽粒子 為核的複合粒子乳液。將上述得到的複合粒子乳液稀釋5倍後，加入1. 6g甲基丙烯酸，0. 5g亞甲基雙丙 烯醯胺，通氮氣除氧1小時後，控制溫度在25 °C，加入過硫酸鉀、四甲基乙二胺各0. 4g，反應 2小時，攪拌速度300轉/分鐘，得到殼層具有互穿聚合物網絡結構的複合粒子乳液。將上述複合粒子乳液離心沉澱後，加入10 %氫氟酸反應8小時後，再經過3周的透 析純化處理後得到最終的智能聚合物微囊的水分散液。所得智能聚合物微囊中，對溫度和pH敏感的兩種聚合物的質量比為74 26。在溫度為20 50°C和pH值為2. 0 11. 0的條件下，採用動態雷射光散射測量儀 測試該智能聚合物微囊的粒徑大小，發現其粒徑在120 400nm範圍內發生變化，隨溫度增 加而下降，隨PH值增加而增加，且在不同pH值條件下其相轉變溫度一致。實施例3將5gTE0S，IOg去離子水，2g氨水與60g乙醇混合均勻，室溫攪拌48小時，攪拌速 度為400轉/分鐘。隨後加入0. 6g3-三甲氧基矽基丙基甲基丙烯酸酯，繼續攪拌48小時， 攪拌速度為400轉/分鐘，形成改性的二氧化矽納米粒子水分散液。以上述改性後的二氧化矽納米粒子水分散液為種子乳液，稀釋4倍後，加入5g N-叔丁基丙烯醯胺，0. 5g亞甲基雙丙烯醯胺，通氮氣除氧1小時後，升溫到80°C，加入過氧 化苯甲醯0. 3g，反應4小時，攪拌速度300轉/分鐘，得到以溫敏性聚合物為殼層、二氧化矽 粒子為核的複合粒子乳液。將上述得到的複合粒子乳液稀釋8倍後，加入3g丙烯酸叔丁酯，0. 3g亞甲基雙丙烯醯胺，通氮氣除氧1小時後，控制溫度在20°c，加入過氧化氫0. lg，反應1小時，攪拌速度 300轉/分鐘，得到殼層具有互穿聚合物網絡結構的複合粒子乳液。將上述複合粒子乳液離心沉澱後，加入30 %氫氟酸反應3小時後，再經過3次離心 沉澱_超聲分散的純化處理後得到最終的智能聚合物微囊的水分散液。所得智能聚合物微囊中，對溫度和pH敏感的兩種聚合物的質量比為77 23。在溫度為20 50°C和pH值為2. 0 11. 0的條件下，採用動態雷射光散射測量儀 測試該智能聚合物微囊的粒徑大小，發現其粒徑在200 500nm範圍內發生變化，隨溫度增 加而下降，隨PH值增加而增加，且在不同pH值條件下其相轉變溫度 一致。
權利要求
一種溫度和pH值雙重刺激響應性智能聚合物微囊，包括對溫度和pH敏感的兩種聚合物，其質量比為90∶10～60∶40，且兩種聚合物之間形成互穿網絡結構。
2.根據權利要求1所述的一種溫度和pH值雙重刺激響應性智能聚合物微囊，其特徵在 於所述對溫度敏感的聚合物為N-異丙基丙烯醯胺、N-叔丁基丙烯醯胺或N-正丙基丙烯 醯胺；對PH敏感的聚合物為丙烯酸或甲基丙烯酸。
3.一種溫度和pH值雙重刺激響應性智能聚合物微囊的製備方法，包括(1)採用溶膠-凝膠法製備二氧化矽納米粒子將正矽酸四乙酯TE0S、氨水、水加入無 水乙醇溶劑中，混合均勻，攪拌，得到不同粒徑的濃度為0. 3% wt wt的二氧化矽納米 粒子乙醇分散液，隨後再加入表面改性劑，攪拌；其中TE0S的濃度為0. 05 1摩爾/升，氨 水的濃度為0. 05 1摩爾/升、水的濃度為1 10摩爾/升；(2)將質量比為10 0.1 2的溫敏性單體與交聯劑加入上述改性後的分散液中，溫 敏性單體與二氧化矽納米粒子的質量比為5 1 1;攪拌溶解並通氮除氧lh 5h，升溫 到50 80°C，加入與總質量比為0. 1 的引發劑，攪拌速度為100 400轉/分鐘，反 應1 8小時後得到以溫度刺激響應性聚合物為殼層，二氧化矽粒子為核的核殼複合粒子 的白色乳液；所述總質量為改性後的分散液、溫敏性單體和交聯劑的質量和；(3)將上述乳液稀釋5 15倍後，加入與稀釋後乳液質量比為1 5%的pH值敏感 性單體和0. 1 0. 5%的交聯劑，攪拌溶解並通氮除氧lh 5h，控制溫度在10 30°C，加 入與稀釋後乳液質量比為0. 01 0. 1 %的引發劑，攪拌速度為100 400轉/分鐘，反應 0. 2 10小時後得到殼層為互穿聚合物網絡結構的核殼複合粒子的白色乳液；(4)將上述殼層為互穿聚合物網絡結構的核殼複合粒子的白色乳液分散在10 40% 質量的氫氟酸中，室溫下保持1 10小時，然後經離心分離或透析純化處理，即得對溫度、 pH值具有雙重刺激響應性的智能聚合物微囊水分散液。
4.根據權利要求3所述的一種溫度和pH值雙重刺激響應性智能聚合物微囊的製備方 法，其特徵在於所述步驟(1)中的攪拌為室溫下攪拌48小時，攪拌速度為100 400轉/ 分鐘。
5.根據權利要求3所述的一種溫度和pH值雙重刺激響應性智能聚合物微囊的製備方 法，其特徵在於所述步驟(1)中的表面改性劑為3-三甲氧基矽基丙基甲基丙烯酸酯、乙烯 基三氯矽烷、乙烯基三乙氧基矽烷、氨丙基三乙氧基矽烷、環氧丙氧基丙基三甲氧 基矽烷或N- 0 -氨乙基-Y _氨丙基三甲氧基矽烷。
6.根據權利要求3所述的一種溫度和pH值雙重刺激響應性智能聚合物微囊的製備方 法，其特徵在於所述步驟(2)中的溫敏性單體為N-異丙基丙烯醯胺、N-叔丁基丙烯醯胺 或N-正丙基丙烯醯胺。
7.根據權利要求3所述的一種溫度和pH值雙重刺激響應性智能聚合物微囊的製備方 法，其特徵在於所述步驟(2)或(3)中的交聯劑0為亞甲基雙丙烯醯胺。
8.根據權利要求3所述的一種溫度和pH值雙重刺激響應性智能聚合物微囊的製備方 法，其特徵在於所述步驟(2)或(3)中的引發劑是過硫酸鉀、過硫酸胺、過氧化氫、焦硫酸 鈉、亞鐵鹽、四甲基乙二胺中的任意一種或幾種。
9.根據權利要求3所述的一種溫度和pH值雙重刺激響應性智能聚合物微囊的製備方 法，其特徵在於所述步驟(3)中的pH值敏感性單體為丙烯酸或甲基丙烯酸。
10.根據權利要求3所述的一種溫度和pH值雙重刺激響應性智能聚合物微囊的製備 方法，其特徵在於所述步驟(4)中的智能聚合物微囊水分散液中微囊的粒徑範圍在80 600nmo
全文摘要
本發明涉及一種溫度和pH值雙重刺激響應性智能聚合物微囊及其製備，微囊包括對溫度和pH敏感的兩種聚合物，且兩種聚合物之間形成互穿網絡結構；製備包括(1)將正矽酸四乙酯、氨水、水與無水乙醇混合均勻，再加入表面改性劑；(2)將溫敏性單體與交聯劑加入上述改性後的分散液中，加入引發劑反應；(3)將上述乳液稀釋5～15倍後，加入pH值敏感性單體，交聯劑，加入引發劑反應；(4)將上述殼層為互穿聚合物網絡結構的核殼複合粒子的白色乳液分散在的氫氟酸中，經離心分離或透析純化處理。本發明的微囊分別對溫度和pH做出刺激響應性反應，且兩種刺激響應性相互獨立性好，彼此之間的幹擾小；製備方法簡單，適合於工業化生產。
文檔編號C08F220/54GK101838375SQ20101015456
公開日2010年9月22日 申請日期2010年4月23日 優先權日2010年4月23日
發明者查劉生, 邢志敏 申請人:東華大學