一種用於兒童抗病毒、清熱消炎的雙黃連藥物組合及其製備方法
2023-10-07 07:14:09 3
一種用於兒童抗病毒、清熱消炎的雙黃連藥物組合及其製備方法
【專利摘要】一種用於兒童抗病毒、清熱消炎的雙黃連藥物組合物及其製備方法，其特徵在於：它是由下述重量比的原料製備而成，其中金銀花葉有效藥物成分10-25%，連翹葉有效藥物成分10-20%，黃芩有效藥物成分65-80%。本發明與現有的雙黃連製劑相比，不僅具有理想的抗菌、抗病毒藥理作用和治療效果，同時本發明還具有能充分利用資源，降低成本的明顯優點。
【專利說明】一種用於兒童抗病毒、清熱消炎的雙黃連藥物組合及其製備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及醫藥【技術領域】，特別是涉及一種用於兒童抗病毒、清熱消炎的雙黃連藥物及其製備方法。
【背景技術】
[0002]雙黃連製劑已收載於《中國藥典》，是有金銀花、連翹、黃芩三味藥組成，具有疏風散熱，瀉火解毒、清肺利咽的功效，用於外感風熱引起的發熱、咳嗽、咽痛等病症。臨床上廣泛用於上呼吸道感染、扁桃體炎、咽炎、病毒性肺炎、病毒性腸炎、細菌性腸炎、病毒性結膜炎、病毒性角膜炎等細菌性和病毒性疾病。其主要有效成分為綠原酸、連翹苷、黃芩苷等，具有較好的臨床效果。然而，隨著臨床雙黃連製劑的廣泛應用，原料資源趨於緊張，但經現代人們的深入研究，發現金銀花葉、連翹葉具有金銀花、連翹的藥理活性，且資源豐富，採集容易。因此，需要研究解決雙黃連製劑的資源問題、成本問題，從而確定一種適合兒童使用的、安全、有效的雙黃連配方。
[0003]1、金銀花葉的藥用價值及近代研究
我國最早的醫藥專著《神農本草經》無「忍冬」或「金銀花」條項，北宋以前，藥用部位基本上是忍冬(莖葉)，有的去莖單用葉。如《太平惠民和劑局方》中的神效託裡散，主治癰疽發背、腸癰、奶癰、無名腫毒等，方中用忍冬草(去梗戶)。明?李時珍雲:「忍冬莖葉及花功用皆同。 」其所引附方，也是莖葉、花均可人藥。臨床上有用單味忍冬葉治療急性腹瀉，民間有以花和藤葉治療感冒發熱、中暑、瘡癤、肌肉或關節酸痛。
[0004]現代研究已經證明，綠原酸是金銀花與金銀花莖葉的主要有效成分，另有文獻報導，黃酮類物質也是其抑菌有效成分。因此，以金銀花莖葉的綠原酸和黃酮為主要藥用成分的研究有諸多報導。忍冬不同部位綠原酸、黃酮的含量不同，實驗結果表明，綠原酸含量為花〉葉〉莖；黃酮含量為葉 > 花 > 莖。金銀花莖葉抑菌、防腐和抗氧化活性實驗結果表明，抑菌效果:葉〉花〉莖。
[0005]古代醫家以人體自身進行臨床實踐證明「花葉同效」，現代研究證明，金銀花葉的有效成分及藥理作用不亞於金銀花。
[0006]2、連翹葉的藥用價值
《中藥大辭典》、《中華本草》等現代典籍記載「連翹莖葉，味苦，性寒，功能主治為:清熱解毒，主治心肺積熱」。在我國河北、河南、陝西、山東、山西等地，民間均有將連翹葉作為保健茶飲用的習慣。《玉樵醫令》中有關連翹葉的記載曰:「味苦、微辛，性寒，可瀉火，寒能清熱，入心肺二經。」而在近年來，連翹葉茶的製作銷售也更為普及。對於連翹葉的現代研究指出，連翹葉裡含有連翹苷、連翹酯苷等化學成分，與連翹果實十分類似，而且連翹葉含相關成分的含量遠高於連翹果實，其中連翹苷含量差別約10倍以上，連翹酯苷差別5~10倍。由於連翹苷、連翹酯苷等成分被認為是中藥連翹中的活性成分，具有抗菌、抗病毒、抗氧化、抗炎、等多種活性，所以連翹葉也具有一定的抗菌、抗病毒作用。[0007]3、黃芩清熱燥溼，涼血安胎，解毒功效。主治溫熱病、上呼吸道感染、肺熱咳嗽、溼熱黃膽、肺炎、痢疾、咳血、目赤、胎動不安、高血壓、癰腫癤瘡等症。主要有效成分為黃芩苷，現代研究表明:黃芩苷具有抗炎、抗菌、抗病毒、解熱、降壓的藥理作用，廣泛在臨床中應用。
【發明內容】
[0008]本發明的目的是提供一種適合兒童抗病毒、清熱消炎用的雙黃連藥物組合物。本發明的另一個目的是提供該組合物的製備方法。
[0009]本發明的目的可通過下述技術措施來實現:
本發明的用於兒童抗病毒、清熱消炎的雙黃連藥物組合是由下述重量比的原料製備而成，其中金銀花葉有效藥物成分10-25%，連翹葉有效藥物成分10-20%，黃芩有效藥物成分65-80%。
[0010]本發明優選組合物的重量配比如下:金銀花葉有效藥物成分10-20%，連翹葉有效藥物成分10-15%，黃芩有效藥物成分70-80%。
[0011]本發明所述雙黃連藥物組合的製備方法包括以下步驟:
a、取金銀花葉加水在70~80°C的條件下溫浸兩次，每次I~1.5小時，溫浸液粗濾，再經錯流濾過除雜， 濾液減壓濃縮，得濃縮液，過SKP-10-4300樹脂柱，用濃度為10~60%的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，回收乙醇，得金銀花葉有效藥物成分，按幹品計:含總有機酸25~50%，其中含綠原酸20~40% ;含總黃酮35~50%。
[0012]b、取連翹葉加水煎煮兩次，每次I~2小時，煎液粗濾，再經錯流濾過除雜，濾液減壓濃縮，得濃縮液，過SP207大孔樹脂，用濃度為30~50%的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，回收乙醇，得連翹葉有效藥物成分，按幹品計:含總木脂素類和苯乙醇苷類20~40%，其中含連翹苷15~25% ；
C、黃芩提有效藥物成分按幹品計含黃芩苷85~90%，所述的黃芩提有效藥物成分為市售產品或採用公知方法提取製備得到；
d、取步驟a、b、c所得金銀花葉有效藥物成分、連翹葉有效藥物成分、黃芩有效藥物成分加入輔料製成口服液、顆粒劑，或其他藥物產品。
[0013]本發明中所述輔料取自矯味劑、賦形劑，矯味劑指葡萄香精、蘋果香精、櫻桃香精、草莓香精、椰子香精、香蕉香精、檸檬香精、菠蘿香精或甜橙香精中的任意一種與甜菊素、蔗糖中的一種或兩種混合物。
[0014]所述賦形劑取自澱粉、乳糖、糊精、微晶纖維素、硬脂酸鎂、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯酮、羧甲基澱粉鈉、麥芽糖、甘露醇或木糖醇中的任意一種。
[0015]本發明中所述步驟a、b中錯流濾過設備的條件如下:無機陶瓷膜，孔徑0.5~0.8 μ m，過濾壓力為0.1~0.35Mpa，過程溫度控制在20~75°C。
[0016]本發明步驟d所得藥物產品為片劑、膠囊劑或丸劑中的任意一種。
[0017]本發明中所述的輔料為藥學上可接受的材料。
[0018]本發明的藥物組合物製成口服液，其中綠原酸含量為0.3~1.2mg/ml,連翹苷含量為0.15~0.6mg/ml,黃芩苷含量為5.0~18.0mg/ml。[0019]優選，藥物組合物製成口服液，其中綠原酸含量為0.5~1.0mg/ml,連翹苷含量為0.25 ~0.4mg/ml,黃芩苷含量為 7.0 ~12.0mg/ml。
[0020]本發明的有益效果如下:
本發明的藥物組合物所用的金銀花葉、連翹葉、黃芩進行提取分離，得到有效藥物成分，除去大部分雜質與無效成分，並對有效藥物成分進行合理分配，在保證有效性的前提下，使兒童用藥更為安全。
[0021]另外，本發明提供的雙黃連藥物組合物含有適量的綠原酸、黃芩苷、連翹苷，不僅具有理想的抗菌、抗病毒藥理作用和治療效果，同時還具有能充分利用資源，降低成本的明顯優點。
【具體實施方式】
[0022]本發明以下將結合實施例作進一步闡述。
[0023]實施例1
本實施例的兒童抗病毒、清熱消炎用的雙黃連口服液製備過程如下:
I)金銀花葉加6~8倍量水溫浸80°C兩次，每次I小時，溫浸液過200目篩後，經錯流濾過(無機陶瓷膜，孔徑0.8 μ m，溫度60°C，過濾壓力0.1~0.35MPa)除雜，濾液減壓濃縮至相對密度為1.15，加入2倍濃縮液體積95%濃度的乙醇，攪拌，用氫氧化鈉調pH4~5，取上清液上SKP-10-4300樹脂柱，洗脫，先用2倍樹脂柱體積的水洗脫，再分別用3倍樹脂柱體積的濃度為10%、50%乙醇依 次洗脫，流速均為每小時3倍樹脂柱體積，收集乙醇洗脫液，減壓回收乙醇，得金銀花葉有效藥物成分(按幹品計，含總有機酸50%，其中含綠原酸約35% ；含總黃酮40%)。
[0024]2)連翹葉加6~8倍量水煎煮兩次，第一次1.5小時，第二次I小時，煎液合併錯流濾過(無機陶瓷膜，孔徑0.8 μ m，溫度55°C，過濾壓力0.1~0.35MPa)除雜後，濾液減壓濃縮至相對密度為1.17，加入1.5倍濃縮液體積95%濃度的乙醇，攪拌，取上清液上SP207大孔吸附樹脂柱，洗脫，先用3倍樹脂柱體積的水洗脫，再用4倍樹脂柱體積的30~50%乙醇依次進行梯度洗脫，流速均為每小時4倍樹脂柱體積，收集乙醇洗脫液，減壓回收乙醇，得連翹葉有效藥物成分(按幹品計，含總木脂素類和苯乙醇苷類25%，其中含連翹苷20%)。
[0025]3)購買市售黃芩有效藥物成分(按幹品計含黃芩苷90%)。
[0026]4)以上三種有效藥物成分按幹品重量百分比取金銀花葉有效藥物成分18%、連翹葉有效藥物成分12%、黃芩有效藥物成分70%配方。
[0027]5)分別稱取金銀花葉有效藥物成分2.7g、連翹葉有效藥物成分1.8g、黃芩有效藥物成分10.5g,將以上三種有效藥物成分合併，加入總有效藥物成分重量30倍量的純化水，攪拌均勻，以濃度為40%氫氧化鈉溶液調節pH值至7.0左右，攪勻，濾過，濾液加入400g蔗糖，攪拌使溶解，再加入用量為三種有效藥物成分總重量6%的香蕉香精，調節pH值至7.0左右，加水至1000ml，攪勻，濾過，灌裝，滅菌，即得。
[0028]6)採用高效液相色譜法檢測，口服液成品中含綠原酸0.69mg/ml，含連翹苷0.30mg/ml,含黃岑苷 9.2mg/ml。
[0029]實施例2
本實施例的兒童抗病毒、清熱消炎用的雙黃連口服液製備過程如下:O由實施例1中製得的金銀花葉有效藥物成分(按幹品計含綠原酸約35%)、連翹葉有效藥物成分(按幹品計含連翹苷20%)、購買市售黃芩有效藥物成分(按幹品計含黃芩苷86%)，以上三種有效藥物成分按幹品重量百分比取金銀花葉有效藥物成分16%、連翹葉有效藥物成分11%、黃芩有效藥物成分73%配比。
[0030]2)分別稱取金銀花葉有效藥物成分2.9g、連翹葉有效藥物成分2.0g、黃芩有效藥物成分13.1g,先將黃芩有效藥物成分中加入重量比2倍量的純化水，攪拌使分散均勻，然後加入40%氫氧化鈉溶液，使黃芩有效藥物成分全部溶解，再加入金銀花葉、連翹葉有效藥物成分，加純化水至三種有效藥物成分總重量35倍量，攪拌均勻，用氫氧化鈉溶液調節pH值至7.0左右，濾過，得濾液。
[0031]3)濾液中加入200g蔗糖、0.9g甜菊素(用量為三種有效藥物成分總重量的5%)，攪拌使溶解，再加入用量為三種有效藥物成分總重量5%的甜橙香精，加水至1000ml，攪勻，濾過，灌裝，滅菌，即得。
[0032]4)採用高效液相色譜法檢測，口服液成品中含綠原酸0.73mg/ml，含連翹苷
0.35mg/ml,含黃岑昔 10.5mg/ml。
[0033]實施例3
本實施例的兒童抗病毒、清熱消炎用的新雙黃連顆粒製備過程如下:
O金銀花葉加8~10倍量水溫浸75°C兩次，每次I小時，溫浸液過200目篩後，經錯流濾過(無機陶瓷膜，孔徑0.5 μ m，溫度50°C，過濾壓力0.1~0.35MPa)除雜，濾液減壓濃縮至相對密度為1.19，加入1.5倍濃縮液體積95%濃度的乙醇，攪拌，用氫氧化鈉調pH值至4~5，取上清液上SKP-10-4300樹脂柱，洗脫，先用2倍樹脂柱體積的水洗脫，再分別用濃度為20%、60%乙醇依次洗脫，流速均為每小時2倍樹脂柱體積，收集乙醇洗脫液，減壓回收乙醇，得金銀花葉有效藥物成分(按幹品計，含總有機酸45%，其中含綠原酸約28% ;含總黃酮 48%)ο
[0034]2)連翹葉加6~8倍量水煎煮兩次，第一次1.5小時，第二次1.5小時，煎液合併錯流濾過(無機陶瓷膜，孔徑0.5 μ m溫度65°C，過濾壓力0.1~0.35MPa)除雜後，濾液減壓濃縮至相對密度為1.12，加入3倍濃縮液體積95%濃度的乙醇，攪拌，取上清液上SP207大孔吸附樹脂柱，洗脫，先用3倍樹脂柱體積的水洗脫，再用3倍樹脂柱體積的30~50%乙醇依次進行梯度洗脫，流速均為每小時3倍樹脂柱體積，收集乙醇的洗脫部分，減壓回收乙醇，乾燥粉碎，得連翹葉有效藥物成分(按幹品計，總木脂素類和苯乙醇苷類20%，其中含連翹苷15%)。 [0035]3)購買市售黃芩有效藥物成分(按幹品計含黃芩苷86%)。
[0036]4)以上三種有效藥物成分按重量百分比取金銀花葉有效藥物成分15%、連翹葉有效藥物成分13%、黃芩有效藥物成分72%配方。
[0037]5)分別稱取金銀花葉有效藥物成分5.3g、連翹葉有效藥物成分4.5g、黃芩有效藥物成分25g，將三種有效藥物成分混合，加入適量的純化水，攪拌，以濃度為40%氫氧化鈉溶液調節PH值至7.0左右，使全部溶解，濾過，濾液作為潤溼劑，加入965g混合物(蔗糖:糊精=3:1)中，沸騰制粒，即得100g顆粒。
[0038]6)採用高效液相色譜法檢測，顆粒中含綠原酸0.9mg/g,含連翹苷0.55mg/g,含黃芩苷 20mg/g。[0039]本發明的兒童用雙黃連口服液對小鼠流感病毒型肺炎的影響如下:
藥物:本發明的兒童用雙黃連口服液(實施例2):含綠原酸0.73mg/ml，含連翹苷
0.35mg/ml,含黃岑昔 10.5mg/ml
市售雙黃連口服液:含綠原酸0.74mg/ml,含連翹苷0.38mg/ml,含黃芩苷12.5mg/ml 動物:健康昆明種小鼠，體質量(20±2)g，雄性
病毒株:甲型流行性感冒病毒鼠肺適應株FM1，經9 d胚齡雞胚尿囊腔傳代製備新鮮病毒也，凝血滴度為1:256方法:
I)病毒稀釋液的選擇將FMl接種於9 d胚齡雞胚尿囊腔，0.2 1111/胚，351:孵育72 11;連續傳代2次，收穫雞胚尿囊液。用滅菌的PBS生理鹽水將含病毒的尿囊液作10倍連續稀釋，將不同稀釋度的病毒分別接種於9 d胚齡雞胚尿囊腔中，每隻0.2ml，置35°C溫箱中孵育48小時，取出置4°C冰箱中過夜(氣室向上)，然後用無菌吸管收集尿囊液，進行凝血試驗，試驗結果表明，病毒在稀釋度為10_2時，其凝血滴度較高，滴度為1:256。
[0040]2)分組小鼠40隻，隨機分4組，每組10隻 正常對照組:蒸餾水，0.2ml/10g/dX7, ig ；
模型對照組:流感病毒FMl，0.1ml/只，滴鼻；
兩組給藥組:
a本發明的兒童用雙黃連口服液組藥物+病毒，0.2ml/10g/dX7, ig ； b市售雙黃連口服液組藥物+病毒，0.2ml/10g/dX7，ig (相當於臨床用量20倍)；
3)方法:預防給藥3天，末次給藥3小時後，除正常對照組外，分別給經乙醚麻醉的受試動物滴鼻感染流感病毒FMl，感染後繼續給藥4天，末次給藥6小時後，斷頭處死動物，取肺稱重，計算肺指數和肺炎抑制率，進行組間t檢驗。
[0041]肺指數=肺臟重量(g)/10g體量X 100%
抑制率(%)=(模型組肺指數-實驗組肺指數)/模型組肺指數X100%
結果:
正常對照組與模型對照組相比肺指數有明顯差異(P〈0.01)，本發明兒童用雙黃連口服液給藥組與模型對照組相比肺指數明顯下降(p〈0.01);市售雙黃連口服液給藥組與模型對照組相比肺指數明顯下降(P〈0.01);兩個給藥組之間相比，本發明兒童用雙黃連口服液給藥組比市售雙黃連口服液給藥組肺指數明顯下降(P〈0.01)。結果詳見表1
結果提示:本發明兒童用雙黃連對小鼠呼吸道感染流感病毒有防治作用，在同等條件下，優於市售雙黃連口服液。
[0042]表1兒童用雙黃連口服液對小鼠流感病毒型肺炎的影響(X—土SD)
【權利要求】
1.一種用於兒童抗病毒、清熱消炎的雙黃連藥物組合物，其特徵在於:它是由下述重量比的原料製備而成，其中金銀花葉有效藥物成分10-25%，連翹葉有效藥物成分10-20%，黃芩有效藥物成分65-80%。
2.根據權利要求1所述的用於兒童抗病毒、清熱消炎的雙黃連藥物組合，其特徵在於:所述組合物的重量配比如下:金銀花葉有效藥物成分10-20%，連翹葉有效藥物成分10-15%，黃芩有效藥物成分70-80%。
3.一種用於製備權利要求1所述的雙黃連藥物組合的方法，其特徵在於:所述方法包括以下步驟: a、取金銀花葉加水在70~80°C的條件下溫浸兩次，每次I~1.5小時，溫浸液粗濾，再經錯流濾過除雜，濾液減壓濃縮，得濃縮液，過SKP-10-4300樹脂柱，用濃度為10~60%的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，回收乙醇，得金銀花葉有效藥物成分，按幹品計:含總有機酸25~50%，其中含綠原酸20~40% ;含總黃酮35~50% ； b、取連翹葉加水煎煮兩次，每次I~2小時，煎液粗濾，再經錯流濾過除雜，濾液減壓濃縮，得濃縮液，過SP207大孔樹脂，用濃度為30~50%的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，回收乙醇，得連翹葉有效藥物成分，按幹品計:含總木脂素類和苯乙醇苷類20~40%，其中含連翹苷15~25% ； C、黃芩提有效藥物成分按幹品計含黃芩苷85~90%，所述的黃芩提有效藥物成分為市售產品或採用公知方法提取製備得到； d、取步驟a、b、c所得金銀花葉有效藥物成分、連翹葉有效藥物成分、黃芩有效藥物成分加入輔料製成口服液、顆粒劑，或其他藥物產品。
4.根據權利要求3所述方法，其特徵在於:所述輔料取自矯味劑、賦形劑，矯味劑指葡萄香精、蘋果香精、櫻桃香精、草莓香精、椰子香精、香蕉香精、檸檬香精、菠蘿香精或甜橙香精中的任意一種與甜菊素、蔗糖中的一種或兩種混合物。
5.根據權利要求4所述方法，其特徵在於:所述賦形劑取自澱粉、乳糖、糊精、微晶纖維素、硬脂酸鎂、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯酮、羧甲基澱粉鈉、麥芽糖、甘露醇或木糖醇中的任意一種。
6.根據權利要求3所述方法，其特徵在於:所述步驟a、b中錯流濾過設備的條件如下:無機陶瓷膜，孔徑0.5~0.8 μ m，過濾壓力為0.1~0.35Mpa，過程溫度控制在20~75°C。
7.根據權利要求3所述方法，其特徵在於:步驟d所得藥物產品為片劑、膠囊劑或丸劑中的任意一種。
【文檔編號】A61P31/12GK104027401SQ201410319032
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2014年7月7日 優先權日:2014年7月7日
【發明者】張志平, 郭中華, 邢澤田, 其木格, 劉偉偉, 張冰冰, 陳秀萍, 熊海霞 申請人:河南太龍藥業股份有限公司