一種甲苯磺醯酯取代的苯並噻唑衍生物及其合成方法

2023-10-07 08:28:19 1

專利名稱：一種甲苯磺醯酯取代的苯並噻唑衍生物及其合成方法
技術領域：
一種甲苯磺醯酯取代的苯並噻唑衍生物及其合成方法，具體涉及2-(2'-(2"-甲苯磺醯酯乙氧基)-4，-N-三氟乙醯氨基苯基)苯並噻唑及其合成方法，屬於氟 標記前體的合成技術領域。
背景技術：
早老年性痴呆，亦稱阿爾茲海默病(AD)，是一種以臨床和病理為特徵的 進行性退行性神經系統疾病，隨著人口老齡化，其患病率也明顯增高。目前認 為神經元細胞外以P-澱粉樣蛋白(AP)為主要蛋白組分的老年斑(SP，也稱澱粉 樣斑塊)和神經元細胞內高度磷酸化的微管相關蛋白(tau)構成的神經纖維纏結 (NTFT)是AD的兩大組織病理特徵。用正電子斷層掃描(PET)等分子影像學 的方法進行AD病的研究從九十年代初一直是關注的熱點。
A卩斑塊顯像劑種類很多，大致可分為八類。l.放射性碘標記的A卩多肽；
2.放射性標記的單克隆抗體；3.剛果紅類衍生物；4.柯胺G類衍生物；5.雙苯乙 烯基苯衍生物；6.硫磺素T和硫磺素S類衍生物；7.1， 2-二苯乙烯類衍生物；
8.吖啶橙類似物和其他。進一步研究證明，前三類顯像劑，不易進腦。目前，研 究的重點是在後面幾類顯像劑。2-苯基苯並噻唑是屬於硫磺素T類衍生物，與AP 斑塊有很高的親和性。
2004年，美國匹茲堡大學教授研製出的HC標記的分子影像藥物2- (4'-甲 氨基苯基)-6-羥基苯並噻唑(6-OH-BTA-l)，配合正電子發射斷層成像技術 (PET)，成功地檢測到了早期AD病人的腦內AP，獲得了第一例人體活體的A卩 分子影像圖。本研究用"F來標記苯並噻唑的衍生物，這也是研究A(3斑塊PET 顯像劑的一個方向。2- (2，- (2"-甲苯磺醯酯乙氧基)-4，-N-三氟乙醯氨基苯基) 苯並噻唑是放射性氟標記的2- (2，- (2"-氟乙氧基)-4，-氨基苯基)苯並噻唑的 標記前體。
查閱文獻，未見合成2- (2，- (2"-甲苯磺醯酯乙氧基)-4，-N-三氟乙醯氨基 苯基)苯並噻唑的文獻。

發明內容
本發明的目的是提供2- (2，- (2"-甲苯磺醯酯乙氧基)-4，-N-三氟乙醯氨基 苯基)苯並噻唑及其合成方法。
本發明的技術方案2- (2，- (2"-甲苯磺醯酯乙氧基)-4，-N-三氟乙醯氨基 苯基)苯並噻唑合成路線formula see original document page 4本發明提出化合物2- (2'- (2"-甲苯磺醯酯乙氧基)-4，-N-三氟乙醯氨基苯 基)苯並噻唑，其結構式如下
2- (2，- (2"-甲苯磺醯酯乙氧基)-4，-N-三氟乙醯氨基苯基)苯並噻唑的制 備方法以鄰氨基苯硫酚和對氨基水楊酸進行縮合反應生成2-(2，-羥基-4'-氨基 苯基)苯並噻唑，2-(2，-羥基-4，-氨基苯基)苯並噻唑與三氟乙酸酐進行醯化反應生 成2-(2，-羥基-4，-N-三氟乙醯氨基苯基)苯並噻唑，2-(2，-羥基-4，-N-三氟乙醯氨基 苯基)苯並噻唑與2-溴乙醇進行烷基化反應生成2- (2，- (2"-羥基乙氧基)-4，-N-三氟乙醯氨基苯基)苯並噻唑，2- (2，- (2"-羥基乙氧基)-4，-N-三氟乙醯氨基 苯基)苯並噻唑與對甲苯磺醯氯進行酯化反應生成2- (2，- (2"-甲苯磺醯酯乙氧 基)-4，-N-三氟乙醯氨基苯基)苯並噻唑；反應工藝詳見實施例。
本發明的有益效果本發明得到了一種適合於放射性氟標記的苯並噻唑衍 生物2- (2，- (2"-甲苯磺醯酯乙氧基)-4，-N-三氟乙醯氨基苯基)苯並噻唑(產 物(4))，提供了一種切實可行的合成2- (2，- (2"-甲苯磺醯酯乙氧基)-4，-N-三氟乙醯氨基苯基)苯並噻唑的方法。


圖1產物(1)的質譜圖
圖2產物(2)的質譜圖 圖3產物(3)的質譜圖 圖4產物(4)的質譜圖
具體實施例方式
實施例l 2-(2'-羥基-4'-氨基苯基)苯並噻唑(產物l)的合成 鄰氯基苯硫酚(12.5g， O.lmmol)，對氨基水楊酸(17.0g， O.llmmol)及50g 多聚磷酸，加入到三頸瓶中，氮氣保護下，150-160。C下，反應3小時。加飽和 K2CO3溶液約600mL，過濾取固體，用丙酮重結晶，得黃色固體12g， mp: 210--2irC，收率50X。MS:243(M+l)，！HNMR:S11.73(s,lH)，8.01(d,lH)，7.88(d，lH)， 7.58(d,lH)， 7.45(m，lH)， 7.33(m,lH)， 6.225(m,lH)， 6.17(d，lH)， 5.85(s,2H)。 實施例2 2-(2'-羥基-4，-N-三氟乙醯氨基苯基)苯並噻唑(產物2)的合成 產物1 (0.24g， lmmol)溶於30mL 二氯甲烷中，0°C，氮氣保護下，滴加 三氟乙酸酐(l.Og， 4.8mmo1)的二氯甲烷(10mL)溶液，室溫攪拌4小時。停 止反應，用飽和K2C03溶液洗滌，有乳白色固體析出，過濾得淡黃色固體0.3g， 收率88.8X。MS: 339 (M+l)， iHNMR:511.76 (s,lH)， 11.38(s，lH)， 8.20(d,lH)， 8.12(d,lH)， 8.04(d,lH)， 7.60(d,lH)， 7.54(m,lH)， 7.44(m，lH)， 7.33(m,lH)。
實施例3 2- (2，- (2"-羥基乙氧基)-4'-N-三氟乙醯氨基苯基)苯並噻唑(產 物3)的合成
產物2 (0.25g， 0.74mmo1)溶於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中，再加入 K2C03 (2.0g)， (TC下，滴加2-溴乙醇(4.0mL)的N,N-二甲基甲醯胺(20mL) 溶液後，加熱至45匸，攪拌5小時，停止加熱，加入200mL的水，調PH至3 一5，有黃色固體析出，過濾，得0.24g， mp: 194-196°C，收率85.7%。 MS: 383(M+1)， JHNMR:511.43(s,lH)， 8.46(d,lH)， 8.06(t,2H)， 7.66(d,lH)， 7.53(m,2H)， 7.43(m，lH)， 4.93(m,lH)， 4,26(m,2H)， 3.98(m,2H)。
實施例4 2- (2，- (2"-甲苯磺醯酯乙氧基)-4，-N-三氟乙醯氨基苯基)苯並 噻唑(產物4)的合成
產物3(1.5g， 3.9mmol)、DMAP(3.0g， 24.6mmo1)加入到二氯甲烷(300mL) 中，滴加對甲苯磺醯氯(2.0g， 10.5mmo1)的二氯甲烷(30mL)。反應過夜，濃 縮後，過矽膠柱(正己垸乙酸乙酯/l:l),得淡黃色固體1.化,收率66.7%。 MS: 537(M+1 )， iHNMR:58.52(d,lH)， 8.16(s，lH)， 8.06(d，lH)， 7.88(d,lH)， 7.80(m,2H)， 7.63(d，lH)， 7.55(m,lH)， 7.40(m,lH)， 7.24(m,2H)， 7.06(m,lH)， 4.59(m,2H)， 4.44(m,2H)， 2.38(s，3H)。
權利要求
1.化合物2-(2』-(2」-甲苯磺醯酯乙氧基)-4』-N-三氟乙醯氨基苯基)苯並噻唑，其結構式如下
2.如權利要求1所述2- (2，- (2"-甲苯磺醯酯乙氧基)-4，^-三氟乙醯氨基 苯基)苯並噻唑的製備方法，其特徵是以鄰氨基苯硫酚和對氨基水楊酸進行縮 合反應生成2-(2，-羥基-4，-氨基苯萄苯並噻唑，2-(2，-羥基-4，-氨基苯萄苯並噻唑 與三氟乙酸酐進行醯化反應生成2-(2，-羥基-4，-N-三氟乙醯氨基苯基)苯並噻唑， 2-(2，-羥基-4，-N-三氟乙醯氨基苯基)苯並噻唑與2-溴乙醇進行烷基化反應生成2-(2，- (2"-羥基乙氧基)-4，-N-三氟乙醯氨基苯基)苯並噻唑，2- (2，- (2"-羥基 乙氧基)-4，-N-三氟乙醯氨基苯基)苯並噻唑與對甲苯磺醯氯進行酯化反應生成 2- (2，- (2"-甲苯磺醯酯乙氧基)-4，-^三氟乙醯氨基苯基)苯並噻唑；工藝為A、 縮合反應鄰氨基苯硫酚12.5g0.1mmo1，對氨基水楊酸17.0g O.llmmol 及50g多聚磷酸，加入到三頸瓶中，氮氣保護下，150-16(TC下，反應3小時， 加飽和K2CO3溶液600mL，過濾取固體，用丙酮重結晶，得2-(2，-羥基-4，-氨基 苯基)苯並噻唑；B、 醯化反應2-(2'-羥基-4'-氨基苯基)苯並噻唑0.24g lmmol溶於30mL 二 氯甲烷中，0°C，氮氣保護下，滴加含三氟乙酸酐1.0g4.8mmol的二氯甲烷溶液 10mL，室溫攪拌4小時，停止反應，用飽和K2C03溶液洗滌，有乳白色固體析 出，過濾得淡黃色固體2-(2'-羥基-4，-N-三氟乙醯氨基苯基)苯並噻唑；C、 烷基化反應2-(2，-羥基-4，-N-三氟乙醯氨基苯基)苯並噻唑0.25g 0.74mmo1溶於50mL N，N-二甲基甲醯胺中，再加入2.0gK2C03， (TC下，滴加 4.0mL2-溴乙醇和20mLN,N-二甲基甲醯胺的混合溶液後，加熱至45。C，攪拌5 小時，停止加熱，加入200mL的水，調PH至3-5，有黃色固體析出，過濾，得 2- (2，- (2"-羥基乙氧基)-4，-^"-三氟乙醯氨基苯基)苯並噻唑；D、 酯化反應2- (2，- (2"-羥基乙氧基)-4，-1^-三氟乙醯氨基苯基)苯並噻 唑1.5g 3.9mmo1， 4-N，N-二甲基胺基吡啶3.0g 24.6mmo1加入到300mL 二氯甲烷 中，滴加含對甲苯磺醯氯2.0gl0.5mmol的30mL二氯甲烷溶液，反應過夜，濃 縮後，過矽膠柱，展開劑為正己烷:乙酸乙酯體積比1:1，得淡黃色固體2- (2，-(2"-甲苯磺醯酯乙氧基)-4，-N-三氟乙醯氨基苯基)苯並噻唑。
全文摘要
一種甲苯磺醯酯取代的苯並噻唑衍生物及其合成方法，具體涉及2-(2』-(2」-甲苯磺醯酯乙氧基)-4』-N-三氟乙醯氨基苯基)苯並噻唑及其合成方法，屬於氟標記前體的合成技術領域。本發明以鄰氨基苯硫酚等為原料，經縮合反應，醯化反應，烷基化反應和酯化反應而製得2-(2』-(2」-甲苯磺醯酯乙氧基)-4』-N-三氟乙醯氨基苯基)苯並噻唑，它是一種氟標記前體，氟標記後的產物是2-(2』-(2」-氟乙氧基)-4』-氨基苯基)苯並噻唑，2-(2』-(2」-氟乙氧基)-4』-氨基苯基)苯並噻唑與Aβ斑塊有親和力，可使Aβ斑塊正電子斷層掃描PET顯像。
文檔編號C07D277/10GK101108833SQ20071002589
公開日2008年1月23日 申請日期2007年8月8日 優先權日2007年8月8日
發明者俞惠新, 曹國憲, 王正武, 羅世能, 蔣泉福, 陸春雄, 陳正平 申請人:江蘇省原子醫學研究所