含新生血管抑制劑的抗癌緩釋注射劑的製作方法

2023-10-07 01:26:14

專利名稱：：含新生血管抑制劑的抗癌緩釋注射劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種含新生血管抑制劑的抗癌緩釋注射劑，屬於藥物
技術領域：
。具體而言，該發明涉及一種能將新生血管抑制劑穩定釋放於實體腫瘤局部的緩釋凝膠製劑，主要為緩釋凝膠注射劑，該緩釋凝膠製劑在室溫下為水溶液，在熱血動物體內可變為半固態或固態凝膠，因而能將所包涵的新生血管抑制劑在腫瘤局部緩慢釋放，從數日至數周。(二)
背景技術：
化療藥物局部應用，特別是局部緩釋，已經成為當前實體腫瘤化療的研究方向和熱點。然而，目前可生物降解的緩控釋製劑多用固態聚合物如聚乙醇酸、聚乳酸或其共聚物等作為緩釋載體。由於此類高分子載體的疏水性能，這些聚合物在緩釋藥物製備過程中需要有機溶劑，如二氯甲烷，氯仿，乙酸或二甲基甲醯胺等。為去除有毒的有機溶劑，必須廣泛乾燥。因此，在大多數情況下，最終緩釋製劑多為固體形狀(例如，微球，片狀或棒狀)，需要較複雜的植入過程，且易造成組織創傷甚至腫瘤細胞種植或播散。另外，有機溶劑或高熱過程常導致許多抗癌有效成份降解變性，固體植入劑也不能有效覆蓋腫瘤切除後的不規則瘤腔，因此對術後殘留腫瘤細胞不能有效清除，不能有效控制術後復發。因此，研究開發新的易於操作、環保、有效且適用廣泛的緩釋製劑便成為目前亟待解決的問題。(三)
發明內容本發明針對現有技術的不足，提供一種含新生血管抑制劑的抗癌藥物緩釋劑，具體而言，是一種含新生血管抑制劑的緩釋凝膠注射劑。該緩釋凝膠製劑在室溫下為水溶液，在熱血動物體內可變為半固態或固態凝膠；流動性好不僅能使緩釋劑有效覆蓋腫瘤切除後的不規則瘤腔從而對術後殘留腫瘤細胞有效清除，對術後止血及預防瘤細胞擴散也有較好的預防效果。半固態或固態凝膠不僅能延長藥物釋放時間還可維持較高的藥物濃度，並能增加藥物的敏感性；該抗癌藥物緩釋劑不僅具有好的釋藥特性，而且環保、刺激性小，應用方便，效果明顯。研究表明疏水性聚酯與親水性聚乙二醇所形成的兩親性共聚物具有獨特的溫度敏感性，在常溫下為水溶液，在體溫條件下可變為半固態或固態凝膠，因此可以將所含的藥用成分緩慢釋放。本發明發現當疏水性聚酯與親水性聚乙二醇所形成的兩親性共聚物水溶液與一定量的新生血管抑制劑混合後可形成具有緩釋功能的注射用水凝膠，該水凝膠在5°C-25°C條件下為透明液態，在3(TC-37。C左右可變為不流動的半固態或固態水凝膠。但此凝膠化溫度受多種因素影響，其中主要是水凝膠中藥物種類、藥物含量、兩親性共聚物的分子量、兩親性共聚物中疏水性聚酯與親水性聚乙二醇的重量比、聚乙二醇的分子量、聚酯中單體的重量比。本發明還發現，含新生血管抑制劑的水凝膠可將其中的新生血管抑制劑緩慢釋放，其釋放的周期可為數日到數月，主要取決於所用兩親性共聚物的分子量、聚酯及聚乙二醇的分子量及其嵌段構型、兩親性共聚物中疏水性聚酯與親水性聚乙二醇的重量比、新生血管抑制劑的種類及含量。經過大量實驗研究發現，適合於本發明的聚酯可為，但不限於，聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-COOH)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)中的任意一種或多種的共聚物。上述聚酯的平均分子量可為500-30000，其中以800-20000為優選，1000-10000為最優選。適合於本發明的上述聚酯中，以PLA和PLGA為優選，以PLGA為最優選；當選用聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)時，乳酸與羥基乙酸的重量比對控制藥物釋放起到重要調節作用，二者的重量比可為15-1:1;其中以9-l:l為優選，以5-l:l為最優選。換言之，乳酸(LA)與乙醇酸(GA)的共混比例可為95/5到60/40(重量)，優選為75/25到40/60(重量)，以75/25到50/50(重量)為最優選。共混的方法是任意的。乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可為，但不限於，300-30，000，但以500-20，OOO為優選，以1000-10，OOO為最優選聚乙二醇的平均分子量可為200-20000，其中以300-10000為優選，500-3000為最優選。聚酯及聚乙二醇的嵌段構型可為，但不限於，聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯(PLGA-PEG-PLGA)、聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇(PEG-PLA-PEG)、聚乙二醇-乙交酯丙交酯-聚乙二醇(PEG-PLGA-PEG)，其中以PLGA-PEG-PLGA和PEG-PLGA-PEG為優選，以PLGA-PEG-PLGA為最優選。兩親性共聚物的平均分子量可為500-28000，其中以600-16000為優選，1000-8000為最優選；兩親性共聚物中，聚酯與聚乙二醇的重量比可為9-6:1-4，以9-7:l-3為優選，以9-7:l-2為最優選，換言之，兩親性共聚物中聚乙二醇的重量百分比可為5%-40%，以7%到30%為優選，以10%到25%為最優選，聚酯的重量百分比可為60%-95%，以70%到93%為優選，以75%到90%為最優選；兩親性共聚物的凝膠化溫度，即變為不流動凝膠的溫度，可為3(TC-37'C，以31。C-36.5"C為優選，以32。C-36。C為最優選。緩釋凝膠系統中的溶媒為滅菌後可體內注射的液體，如，但不限於，蒸餾水、注射用水、生理衝液、細胞培養液，體液、組織液或各種鹽配製的緩衝液，如，但不限於，磷酸鹽緩衝液。溶媒的製備則取決於溶媒的種類，普通溶媒有市售，也可以自制，但必須嚴格按照有關標準操作。新生血管抑制劑和緩釋凝膠的包裝及應用取決於生產工藝和臨床應用要求。新生血管抑制劑和緩釋凝膠可單獨或組(混)合包裝。組合包裝指單獨生產並分裝後儲存在統一個包裝盒內，而混合包裝指新生血管抑制劑均勻分散於緩釋凝膠中。單獨或組合包裝與混合包裝的不同之處是，當單獨或組合包裝時新生血管抑制劑在體內注射前與緩釋凝膠混合，而混合包裝則是在生產過程中已將新生血管抑制劑均勻分散於緩釋凝膠中，用前只需在室溫下升溫後直接注射。緩釋凝膠注射劑的製備有多種方法，為方便起見，可將其主要成分和步驟表述如下"P"代表兩親性共聚物(Polymer)，"W"代表溶媒(Water)，"D"代表藥物(Drug)，"G"代表水凝膠(Gel)，揑代表抗癌緩釋注射劑(Injection)。方法一先將一定量的兩親性共聚物製成可注射性水凝膠，然後與一定量的新生血管抑制劑混合成為抗癌緩釋凝膠注射劑。概括為，P和W成G，再加D成I模式，即先成膠後成藥模式。此種方法較適合易於水解變性的藥物。與新生血管抑制劑的混合可在生產車間完成，也可將其單獨分裝運輸儲存，在臨床應用前完成。在生產車間完成有利於醫護人員操作。所製成的抗癌緩釋凝膠注射劑在-l(TC或以下可儲存l-2年。若在臨床應用前進行新生血管抑制劑與可注射性水凝膠的混合，最好在注射前1到3天完成並儲存在低溫最好冷凍狀態，使用前升溫復溶後使用。兩親性共聚物在注射性水凝膠中的含量可為5%到40%，但以10%到30%為優選，15%到28%為最優選。方法二先將一定量的新生血管抑制劑製成藥物注射液，然後與一定量的兩親性共聚物混合成為抗癌緩釋凝膠注射劑。概括為，D和W成液，再加P成I模式，即先成液後成藥模式。此種方法較適用於水溶性差但穩定性好的藥物。與兩親性共聚物的混合可在生產車間完成，也可將其單獨分裝運輸儲存，在臨床應用前完成。若在臨床應用前進行混合，最好在注射前1到3天完成並儲存在低溫最好冷凍狀態，使用前升溫復溶後使用。兩親性共聚物在注射性水凝膠中的含量可為5%到40%，但以10%到30%為優選，15%到28%為最優選。方法三先將一定量的兩親性共聚物與一定量的新生血管抑制劑混合，然後加溶媒製成抗癌緩釋注射劑。凝膠過程可在生產車間完成，也可將兩親性共聚物與新生血管抑制劑可單獨或混合後包裝、運輸、儲存，在臨床應用前加溶媒。若在臨床應用前加溶媒，最好在注射前充分混合併儲存在低溫最好冷凍狀態，使用前升溫復溶後使用。以上方法只是用於說明而非限制本發明。緩釋注射劑的製備方法是任意的，可用若干種方法製備。然而藥物的種類與含量以及兩親性共聚物的組成與單體的重量比是決定緩釋注射劑的凝膠化溫度和藥物釋放行為的關鍵因素，須經大量試驗和創造性勞動才可獲得。緩釋凝膠的黏度為10cp-3000cp(5。C-30。C時)，優選100cp-2000cp(5°C-30°C時)，最優選lOOcp-1000cp(5。C-30。C時)。本發明還發現，當緩釋凝膠中加入甘露醇、山梨醇等物質時，凝膠化溫度和藥物釋放速度可以發生一定程度的變化，此類可調節藥物釋放速度或凝膠化溫度的物質稱為調節劑。緩釋凝膠中可加入的調節劑可為，但不限於，各種糖或鹽、羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲矽油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40、土溫80、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、膠原蛋白、明膠、蛋白膠中的一種或其組合。調節劑可為其它藥用輔料，如但不限於，充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。其在緩釋凝膠中的重量比可為0.01%-15.0%，因具體需要而定。本發明中可用的新生血管抑制劑很多，但優選下列之一或其組合凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、雷帕黴素、來那度胺、艾沙替康、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、恩度、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼託馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙麴黴素、TNP-470。以上血管抑制劑還包括它們的鹽，如，但不限於，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來酸鹽等。上述新生血管抑制劑在緩釋凝膠中的重量百分比為0.005%-40%，以O.1%-20%為優選，以0.2%-10%為最優選，以上均為重量百分比。緩釋注射劑的給藥途逕取決於多種因素，為於原發或轉移腫瘤所在部位獲得有效濃度，藥物可經多種途徑給予，如皮下、腔內(如腹腔、胸腔及椎管內)、瘤內、瘤周注射或放置、選擇性動脈注射、淋巴結內及骨髓內注射。以選擇性動脈注射、腔內、瘤內、瘤周注射或放置為優選。本發明可以用於製備治療人及動物的各種腫瘤的藥物製劑，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑，所指腫瘤包括起源於大腦、中樞神經系統、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸、直腸的原發或轉移的癌或肉瘤或癌肉瘤。上述臟器的腫瘤可為不同的病理類型，淋巴結的淋巴結的腫瘤分為何杰金淋巴結瘤和非何杰金氏淋巴瘤，肺癌包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌等，腦腫瘤包括膠質瘤等。然而常見的腫瘤包括腦腫瘤、腦膠質瘤、腎癌、肝癌、膽囊癌、膽管癌、頭頸部腫瘤、口腔癌、甲狀腺癌、皮膚癌、血管瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、肺癌、胸腺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、眼睛的視網膜母細胞瘤、鼻咽癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、膀胱癌、結腸癌、直腸癌、睪丸癌等實體腫瘤。除上述原發腫瘤外，其在大腦、中樞神經系統、脊髓、脊柱、腎臟、腎上腺、肝、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸、直腸等處的轉移瘤也使本發明的適應症。緩釋注射劑可用於腫瘤切除術後，可有效控制殘存瘤細胞，因而可控制術後復發；可用於各種原因不能手術切除的病人；可用於控制轉移病灶，如淋巴結等；用於晚期病人；控制晚期併發症；與其抗癌藥物或方法聯合，如局部注射的的抗癌藥物與其它途徑給藥的化療藥物的聯合、與放療或免疫治療的聯合。新生血管抑制劑的臨床應用劑量取決於病人的具體情況，包括年齡、體重、性別、腫瘤類型、腫瘤部位、腫瘤大小及數目、治療經歷。可從0.01到1000mg/kg體重，以0.l-800mg/kg為優選，0.l-500mg/kg為最優選。對於以臨床可全身給藥的原料藥製成的緩釋凝膠注射劑，其用藥總量可為其靜脈用藥最大耐受量的數倍甚至數十倍。本發明所制的緩釋注射劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限於，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。具體實施方式本發明抗癌緩釋注射劑可用下列方法和步驟製備(1)先用溶媒配製兩親性共聚物水溶液，然後加入一定量的新生血管抑制劑，溶解混勻後成為抗癌緩釋凝膠注射劑。在-l(TC或以下儲存備用。應用前復溶、體內注射；(2)分別配製兩親性共聚物水溶液和新生血管抑制劑，單獨分裝儲存，注射前將兩親性共聚物水溶液和新生血管抑制劑充分混勻後製成抗癌緩釋凝膠注射劑，然後儲存在低溫或冷凍狀態，使用前升溫復溶後使用；(3)先配製新生血管抑制劑製成藥物注射液，然後與一定量的兩親性共聚物混合成為抗癌緩釋凝膠注射劑。在-l(TC或以下儲存備用。應用前復溶後體內注射；(4)分別配製新生血管抑制劑水溶液和兩親性共聚物，單獨分裝儲存，在注射前將新生血管抑制劑水溶液和兩親性共聚物充分混勻後製成抗癌緩釋凝膠注射劑，然後儲存在低溫或冷凍狀態，使用前升溫復溶後使用；(5)將一定量的兩親性共聚物與一定量的新生血管抑制劑混合，然後加溶媒製成抗癌緩釋注射劑。儲存在低溫或冷凍狀態，使用前升溫復溶後使用；或(6)將一定量的兩親性共聚物與一定量的新生血管抑制劑混合，單獨或混合後包裝、運輸、儲存，在臨床應用前加溶媒充分混合併儲存在低溫至冷凍狀態，使用前升溫復溶後使用。以上方法中可加入0-15%的調節劑。上述方法只是用於說明而非局限本發明。其中方法"(1)"為優選。實施例l.將4、2、l和O.5g兩親性嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA)分別放入甲、乙、丙、丁四個容器中，然後分別向甲、乙、丙及丁四個容器中加注射用水6、8、9和9.5毫升，製得40%、20%、10%和5%水凝膠。兩親性嵌段共聚物中聚乙二醇的分子量為800-1200，佔兩親性嵌段共聚物重量的20%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為6:1。實施例2.測定實施例l中四種水凝膠的凝膠化溫度，結果表明40%和20%的水凝膠的凝膠化溫度分別為28。C(40%)和35。C(20%)，而10。/。和5。/。的水凝膠的凝膠化溫度10。C-38。C下未測出。實施例3.將4、2、l和O.5g兩親性嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA)分別放入甲、乙、丙、丁四個容器中，然後分別向甲、乙、丙及丁四個容器中加注射用水6、8、9和9.5毫升，製得40%、20%、10%和5%水凝膠。兩親性嵌段共聚物中聚乙二醇的分子量為1200-1600，佔兩親性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為4:1。實施例4.測定實施例3中四種水凝膠的凝膠化溫度，結果表明40%和20%的水凝膠的的凝膠化溫度分別為29。C(40%)和36。C(20%)，而10。/。和5。/。的水凝膠的凝膠化溫度10。C-38。C下未測出。以上試驗結果表明，當凝膠水溶液濃度低於5%-10%時，凝膠化反應不穩定，黏度太低；當凝膠水溶液濃度高於30%-40%時，凝膠化反應受藥物影響明顯，且黏度太大，不利於注射實施例5.將2.5g兩親性嵌段共聚物(兩親性嵌段共聚物PLGA-PEG-PLGA中聚乙二醇的分子量為1500，佔兩親性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為5:1)放入容器中，然後加生理鹽水7.5毫升，製得25%共聚物水凝膠。然後平均分裝到5個分別盛有400、200、100、20和2mg吉非替尼的容器中，製得含20%、10%、5%、1%和0.1%吉非替尼的抗癌緩釋凝膠注射劑。測得其凝膠化溫度分別為37.5。C、36°C、35°C、34。C和33。C。實施例6.將2.5g兩親性嵌段共聚物(兩親性嵌段共聚物PLGA-PEG-PLGA中聚乙二醇的分子量為1500，佔兩親性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為5:1)放入容器中，然後加生理鹽水7.5毫升，製得25%共聚物水凝膠。然後平均分裝到5個分別盛有400、200、100、20和2mg厄洛替尼的容器中，製得含20%、10%、5%、1%和0.1%厄洛替尼的抗癌緩釋凝膠注射劑。測得其凝膠化溫度分別為37。C、36.5°C、34°C、33.5"C和32。C。實施例7.測定實施例5和6的不同濃度吉非替尼和厄洛替尼的小鼠體內(皮下)釋藥周期，結果發現20%、10%、5%、1%和0.1%吉非替尼體內釋放的平均時間(以血液中可測到時間估計)分別為60士8、55±6、50±6、45±5和40±4天；20%、10%、5%、1%和0.1%厄洛替尼的體內釋放的平均時間分別為62士10、50±8、48±6、42±8和38±4天。實施例8.按照方法"(1)"製得的抗癌緩釋凝膠注射劑應用較方便，結合實施例l-6製得多種抗癌緩釋凝膠注射劑，經測定凝膠化溫度和體內釋放發現，優選的抗癌緩釋凝膠注射劑還包括下列之一(1)10%-30%的嵌段共聚物水溶液，含0.005%-30%凡德他尼或替匹法尼；(2)10%-30%的嵌段共聚物水溶液，含0.05%-30%西羅莫司或雷帕黴素；(3)12%-28%的嵌段共聚物水溶液，含0.05%-30%來那度胺或艾沙替康；(4)12%-26%的嵌段共聚物水溶液，含0.01%-25%吉非替尼或厄洛替尼；(5)11%-30%的嵌段共聚物水溶液，含0.01%-25%拉帕替尼或伏他拉尼；(6)12%-30%的嵌段共聚物水溶液，含0.01%-25%培立替尼或反應停；(7)10%-32%的嵌段共聚物水溶液，含0.01%-25%恩度或伊馬替尼；(8)13%-28%的嵌段共聚物水溶液，含O.1%-25%司馬斯尼或達薩替尼；(9)14%-29%的嵌段共聚物水溶液，含O.1%-20%阿瓦斯丁或卡那替尼；(10)12%-28%的嵌段共聚物水溶液，含0.2%-22%索拉非尼或蘇尼替尼；(11)15%-30%的嵌段共聚物水溶液，含0.25%-25%特奧斯塔或帕尼託馬；(12)10%-32%的嵌段共聚物水溶液，含O.5。/。-25。/。馬立馬司他或SU5416;(13)11%-28%的嵌段共聚物水溶液，含O.75%-25。/。SU6668或煙麴黴素；(14)9%-32%的嵌段共聚物水溶液，含P/。-28。/。TNP-470;(15)10%-28%的嵌段共聚物水溶液，含1%-15%吉非替尼或厄洛替尼；(16)10%-25%的嵌段共聚物水溶液，含1%-18%凡德他尼或替匹法尼；(17)10%-20%的嵌段共聚物水溶液，含5%-15%拉帕替尼或培立替尼；(18)10%-28%的嵌段共聚物水溶液，含1%-10%達薩替尼或阿瓦斯丁；(19)10%-28%的嵌段共聚物水溶液，含1%-15%吉非替尼或厄洛替尼；或(20)15%-25%的嵌段共聚物水溶液，含1%-10%索拉非尼或蘇尼替尼。上述抗癌緩釋凝膠注射劑的凝膠化溫度為32。C-37.5。C，動物體內釋放時間為2-8周。當凝膠水溶液濃度低於5%-12%時，凝膠化反應不穩定，黏度太低；當凝膠水溶液濃度高於30%-40%時，凝膠化反應受藥物影響明顯，且黏度太大，不利於注射。以上兩親性嵌段共聚物為乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量為1000，佔兩親性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為6:1。實施例9按照方法"(1)"製得的抗癌緩釋凝膠注射劑應用較方便，結合實施例l-6製得多種抗癌緩釋凝膠注射劑，經測定凝膠化溫度和體內釋放發現，優選的抗癌緩釋凝膠注射劑還包括下列之一(1)20%-25%的嵌段共聚物水溶液(2)20%-26%的嵌段共聚物水溶液(3)20%-28%的嵌段共聚物水溶液(4)20%-26%的嵌段共聚物水溶液(5)18%-30%的嵌段共聚物水溶液(6)18%-30%的嵌段共聚物水溶液(7)18%-28%的嵌段共聚物水溶液(8)18%-26%的嵌段共聚物水溶液(9)18%-28%的嵌段共聚物水溶液(10)18%-26%的嵌段共聚物水溶液(11)16%-26%的嵌段共聚物水溶液(12)16%-30%的嵌段共聚物水溶液(13)16%-28%的嵌段共聚物水溶液(14)16%-25%的嵌段共聚物水溶液(15)18%-28%的嵌段共聚物水溶液(16)18%-25%的嵌段共聚物水溶液(17)18%-26%的嵌段共聚物水溶液(18)18%-28%的嵌段共聚物水溶液(19)18%-28%的嵌段共聚物水溶液(20)18%-25%的嵌段共聚物水溶液含o.5%--20%凡德他尼或替匹法尼;含o.5%--10%西羅莫司或雷帕黴素;含o.5%--20%來那度胺或艾沙替康;含o.1%--20%吉非替尼或厄洛替尼;含o.1%--20%拉帕替尼或伏他拉尼;含o.1%--20%培立替尼或反應停；含o.1%--20%恩度或伊馬替尼；含o.5%--20%司馬斯尼或達薩替尼;含o.5%--20%阿瓦斯丁或卡那替尼;含O.6%-20%索拉非尼或蘇尼替尼;含2%-20%特奧斯塔或帕尼託馬；含5y。-25y。馬立馬司他或SU5416;含5%-2C)o/oS腦68或煙麴黴素；含10%-20%TNP-470;含5%-15%吉非替尼或厄洛替尼；含2%-18%凡德他尼或替匹法尼；含5%-15%拉帕替尼或培立替尼；含5%-10%達薩替尼或阿瓦斯丁；含5%-15%吉非替尼或厄洛替尼；！含5%-10%索拉非尼或蘇尼替尼。上述抗癌緩釋凝膠注射劑的凝膠化溫度為32。C-37.5。C，動物體內釋放時間為2-8周。當凝膠水溶液濃度低於5%-12%時，凝膠化反應不穩定，黏度太低；當凝膠水溶液濃度高於30%-40%時，凝膠化反應受藥物影響明顯，且黏度太大，不利於注射。以上兩親性嵌段共聚物為乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量為1500，佔兩親性嵌段共聚物重量的20%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為4:1。實施例IO.按照方法"(1)"製得的抗癌緩釋凝膠注射劑應用較方便，結合實施例l-6製得多種抗癌緩釋凝膠注射劑，經測定凝膠化溫度和體內釋放發現，優選的抗癌緩釋凝膠注射劑的含藥濃度、成分組成和重量百分比如下(1)0.1%凡德他尼或替匹法尼，由lmg凡德他尼或替匹法尼、300mg兩親性嵌段共聚物和700ul注射用水配製而成；(2)1%西羅莫司或雷帕黴素，720ul蒸餾水配製而成；(3)2%來那度胺或艾沙替康，750ul生理鹽水配製而成；(4)4%吉非替尼或厄洛替尼，770ul注射用水配製而成；(5)5%拉帕替尼或伏他拉尼，780ul磷酸鹽緩衝液配製而成(6)7%培立替尼或反應停，由70mg培立替尼或反應停、260mg兩親性嵌段共聚物和740ul生理鹽水配製而成(7)0.5%恩度或伊馬替尼，由5mg恩度或伊馬替尼、280mg兩親性嵌段共聚物、20mg甘露醇和700ul注射用水配製而成；(8)0.1%司馬斯尼或達薩替尼，由lmg司馬斯尼或達薩替尼、260mg兩親性嵌段共聚物、30mg甘露醇、710ul蒸餾水配製而成；(9)0.3%阿瓦斯丁或卡那替尼，由3mg阿瓦斯丁或卡那替尼、230mg兩親性嵌段共聚物、0.04g甘露醇和730ul生理鹽水配製而成(10)0.5%索拉非尼或蘇尼替尼，由5mg索拉非尼或蘇尼替尼、200mg兩親性嵌段共聚物、0.05g甘露醇和750ul注射用水配製而成；(11)0.8%特奧斯塔或帕尼託馬，由8mg特奧斯塔或帕尼託馬、260mg兩親性嵌段共聚物和740ul磷酸鹽緩衝液配製而成(12)1。/。馬立馬司他或SU5416，由10mg馬立馬司他或SU5416、200mg兩親性嵌段共聚物、0.02g山梨醇和780ul生理鹽水配製而成(13)1.25。/。SU6668或煙麴黴素，由12.5mgSU6668或煙麴黴素、230mg兩親性嵌段共聚物、0.07g甘露醇和700ul生理鹽水配製而成(14)1.5%TNP-470，15mgTNP-470、由200mg兩親性嵌段共聚物、0.01g甘露醇和790ul注射用水配製而成；(15)2%吉非替尼或厄洛替尼，由20mg吉非替尼或厄洛替尼、220mg兩親性嵌段共聚物和由10mg西羅莫司或雷帕黴素、由20mg來那度胺或艾沙替康、由40mg吉非替尼或厄洛替尼、由50mg拉帕替尼或伏他拉尼、280mg兩親性嵌段共聚物和250mg兩親性嵌段共聚物和230mg兩親性嵌段共聚物和220mg兩親性嵌段共聚物和780ul磷酸鹽緩衝液配製而成(16)5%凡德他尼或替匹法尼，由50mg凡德他尼或替匹法尼、200mg兩親性嵌段共聚物、10mg山梨醇和790ul生理鹽水配製而成。(17)10%拉帕替尼或培立替尼，由100mg拉帕替尼或培立替尼、230mg兩親性嵌段共聚物、90mg甘露醇和780ul生理鹽水配製而成(18)15%達薩替尼或阿瓦斯丁，由150mg達薩替尼或阿瓦斯丁、230mg兩親性嵌段共聚物、20mg甘露醇和750ul注射用水配製而成；(19)20%吉非替尼或厄洛替尼，由200mg吉非替尼或厄洛替尼、220mg兩親性嵌段共聚物、20mg甘露醇和760ul磷酸鹽緩衝液配製而成或(20)25%索拉非尼或蘇尼替尼，由250mg索拉非尼或蘇尼替尼、250mg兩親性嵌段共聚物、60mg山梨醇、690ul生理鹽水配製而成。以上兩親性嵌段共聚物為聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇，其中聚乙二醇的分子量為800-1200，佔兩親性嵌段共聚物重量的20%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為4-6:1。研究表明，上述抗癌緩釋凝膠注射劑的凝膠化溫度為3(TC-37。C，動物體內釋放時間為2-8周。實施例ll.按照方法"(1)"製得的抗癌緩釋凝膠注射劑應用較方便，結合實施例l-6製得多種抗癌緩釋凝膠注射劑，經測定凝膠化溫度和體內釋放發現，優選的抗癌緩釋凝膠注射劑還包括如下含藥濃度、成分組成和重量百分比(1)1%凡德他尼或替匹法尼，由10mg凡德他尼或替匹法尼、300mg兩親性嵌段共聚物和700ul注射用水配製而成；(2)5%西羅莫司或雷帕黴素，由50mg西羅莫司或雷帕黴素、280mg兩親性嵌段共聚物和720ul蒸餾水配製而成；(3)5%來那度胺或艾沙替康，由50mg來那度胺或艾沙替康、250mg兩親性嵌段共聚物和750ul生理鹽水配製而成；(4)8%吉非替尼或厄洛替尼，由80mg吉非替尼或厄洛替尼、230mg兩親性嵌段共聚物和770ul注射用水配製而成；(5)10%拉帕替尼或伏他拉尼，由100mg拉帕替尼或伏他拉尼、220mg兩親性嵌段共聚物和780ul磷酸鹽緩衝液配製而成(6)2%培立替尼或反應停，由20mg培立替尼或反應停、260mg兩親性嵌段共聚物和740ul生理鹽水配製而成(7)5%恩度或伊馬替尼，由50mg恩度或伊馬替尼、280mg兩親性嵌段共聚物、200mg甘露醇和700ul注射用水配製而成；(8)2%司馬斯尼或達薩替尼，由20mg司馬斯尼或達薩替尼、260mg兩親性嵌段共聚物、30mg甘露醇、710ul蒸餾水配製而成；(9)3%阿瓦斯丁或卡那替尼，由30mg阿瓦斯丁或卡那替尼、230mg兩親性嵌段共聚物、0.04g甘露醇和730ul生理鹽水配製而成(10)2.5%索拉非尼或蘇尼替尼，由25mg索拉非尼或蘇尼替尼、200mg兩親性嵌段共聚物、0.05g甘露醇和750ul注射用水配製而成；(11)5%特奧斯塔或帕尼託馬，由20mg特奧斯塔或帕尼託馬、260mg兩親性嵌段共聚物和740ul磷酸鹽緩衝液配製而成(12)5。/。馬立馬司他或SU5416，由50mg馬立馬司他或SU5416、200mg兩親性嵌段共聚物、0.02g山梨醇和780ul生理鹽水配製而成(13)5。/。SU6668或煙麴黴素，由50mgSU6668或煙麴黴素、230mg兩親性嵌段共聚物、0.07g甘露醇和700ul生理鹽水配製而成(14)5%TNP-470，50mgTNP-470、由200mg兩親性嵌段共聚物、0.01g甘露醇和790ul注射用水配製而成；(15)8%吉非替尼或厄洛替尼，由80mg吉非替尼或厄洛替尼、220mg兩親性嵌段共聚物和780ul磷酸鹽緩衝液配製而成(16)10%凡德他尼或替匹法尼，由100mg凡德他尼或替匹法尼、200mg兩親性嵌段共聚物、10mg山梨醇和790ul生理鹽水配製而成(17)2%拉帕替尼或培立替尼，由20mg拉帕替尼或培立替尼、230mg兩親性嵌段共聚物、90mg甘露醇和680ul生理鹽水配製而成(18)5%達薩替尼或阿瓦斯丁，由50mg達薩替尼或阿瓦斯丁、230mg兩親性嵌段共聚物、20mg甘露醇和750ul注射用水配製而成；(19)15%吉非替尼或厄洛替尼，由150mg吉非替尼或厄洛替尼、220mg兩親性嵌段共聚物、20mg甘露醇和760ul磷酸鹽緩衝液配製而成或(20)20%索拉非尼或蘇尼替尼，由200mg索拉非尼或蘇尼替尼、250mg兩親性嵌段共聚物、60mg山梨醇、690ul生理鹽水配製而成。研究表明，上述抗癌緩釋凝膠注射劑的凝膠化溫度為32'C-37.5'C，動物體內釋放時間為2-8周。當凝膠水溶液濃度低於5%-12%時，凝膠化反應不穩定，黏度太低；當凝膠水溶液濃度高於30%-40%時，凝膠化反應受藥物影響明顯，且黏度太大，不利於注射。以上兩親性嵌段共聚物為乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量為1200-1600，佔兩親性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為6-9:1。抗癌緩釋凝膠注射劑的治療效果可通過如下試驗和治療實施例進一步說明。實施例12以大白鼠為試驗對象，將2X105個前列腺腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長至1釐米直徑後將其分成4組，分別瘤內注射O.lml實施例5中的含20。/。、10%、0.1%和0%吉非替尼的抗癌緩釋凝膠注射劑。每天測定腫瘤體積，結果表明，吉非替尼抗癌緩釋凝膠注射劑可顯著抑制腫瘤生長，其抑瘤作用呈明顯劑量依賴性。20%濃度仍然安全。瘤內注射緩釋注射劑操作最方便、容易。實施例13以大白鼠為試驗對象，將2X105個甲狀腺腺腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長至O.5釐米直徑後將其分成4組，分別瘤內注射O.5ml實施例5中的含20。/。、10%、0.1%和0%厄洛替尼的抗癌緩釋凝膠注射劑。每天測定腫瘤體積，結果表明，厄洛替尼抗癌緩釋凝膠注射劑可顯著抑制腫瘤生長，其抑瘤作用呈明顯劑量依賴性。20%濃度仍然安全。瘤內注射緩釋注射劑的效果好、操作最方便、容易。不僅療效好，毒副作用也小。實施例14、含新生血管抑制劑緩釋注射劑的體內抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X105個胰腺腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長20天後將其分為以下ll組(見表l)。第一組為對照，第2到11組為治療組，藥物選自實施例10，經瘤內注射。劑量均為O.lml，相當於5-25mg/只。治療後第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表l)。表1tableseeoriginaldocumentpage21以上結果表明，新生血管抑制劑緩釋注射劑在該濃度下對胰腺腫瘤腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用。實施例15、新生血管抑制劑緩釋注射劑的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X15個肝腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長21天後將其分為以下ll組(見表2)。第一組為對照，第2到11組為治療組，緩釋注射劑選自實施例10，經瘤內放置。新生血管抑制劑劑量均為0.2ml/只，相當於0.25mg-12.5mg/只。治療後第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表2)。表2tableseeoriginaldocumentpage22以上結果表明，所用新生血管抑制劑緩釋注射劑在該濃度時對多肝癌腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用。實施例16、新生血管抑制劑緩釋注射劑的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X105肺癌腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長21天後將其分為以下ll組(見表3)。第一組為對照，第2到11組為治療組，緩釋注射劑選自實施例10，經瘤內放置。新生血管抑制劑劑量均為0.5ml/只，相當於0.5mg-35mg/只。治療後第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果，按照下式計算腫瘤抑制率腫瘤抑制率(％)=((對照組腫瘤體積-治療組腫瘤體積)/對照組腫瘤體積)X100(%表3tableseeoriginaldocumentpage23實施例17新生血管抑制劑緩釋注射劑的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X105食道癌腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長21天後將其分為以下ll組(見表4)。第一組為對照，第2到11組為治療組，緩釋注射劑選自實施例ll，經瘤內放置。新生血管抑制劑劑量均為0.2ml/只，相當於2mg-20mg/只。治療後第30天測量腫瘤體積大小，比較腫瘤抑制率(見表4)。表4tableseeoriginaldocumentpage24實施例18、新生血管抑制劑緩釋劑的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X15個乳腺腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長21天後將其分為以下ll組(見表5)。第一組為對照，第2到11組為治療組，緩釋注射劑選自實施例ll，經瘤內放置。新生血管抑制劑劑量均為0.2ml/只，相當於2mg-20mg/只。治療後第30天測量腫瘤體積大小，比較腫瘤抑制率(見表5)。表5tableseeoriginaldocumentpage25實施例19、新生血管抑制劑緩釋劑的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X15個胃癌腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長21天後將其分為以下ll組(見表6)。第一組為對照，第2到11組為治療組，緩釋注射劑選自實施例ll，經瘤內放置。新生血管抑制劑劑量均為0.25ml/只，相當於12.5mg-20mg/只。治療後第30天測量腫瘤體積大小，比較腫瘤抑制率(見表6)。表6tableseeoriginaldocumentpage26實施例20、新生血管抑制劑緩釋劑的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X15個卵巢癌腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長21天後將其分為以下11組(見表7)。第一組為對照，第2到11組為治療組，緩釋注射劑選自實施例ll，經瘤內放置。新生血管抑制劑劑量均為0.25ml/只，相當於12.5mg-20mg/只。治療後第30天測量腫瘤體積大小，比較腫瘤抑制率(見表7)。表7tableseeoriginaldocumentpage27總之，所用新生血管抑制劑緩釋注射劑對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用。治療效果與計量成正比。上述實施例及以下實施例只是對本發明作進一步說明，並非對其內容和使用作任何限制。本發明所公開和保護的內容見權利要求。權利要求1.一種含新生血管抑制劑的抗癌緩釋注射劑，其特徵在於抗癌緩釋注射劑由抗癌有效量的新生血管抑制劑、兩親性嵌段共聚物、溶媒和一定量的藥物釋放調節劑組成；其中，兩親性嵌段共聚物和溶媒的混合物具有溫度敏感的凝膠化特性，在低於體溫的環境中為可流動性液體，在熱血動物體內可自動轉變成不流動的且可生物降解吸收的水不溶性凝膠，後者能將所含新生血管抑制劑在腫瘤局部緩慢釋放並維持有效藥物濃度數周到數月；抗癌緩釋注射劑的黏度為10cp-3000cp(5℃-30℃時)。2.根據權利要求l所述之抗癌緩釋注射劑，其特徵在於新生血管抑制劑選自凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、雷帕黴素、來那度胺、艾沙替康、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、恩度、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼託馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙麴黴素、TNP-470之一或其組合。3.根據權利要求l所述之抗癌緩釋注射劑，其特徵在於新生血管抑制劑在抗癌緩釋注射劑中的重量百分比為.0.005%-10%;10%-20%;或20%-40%。4.根據權利要求l所述之抗癌緩釋注射劑，其特徵在於兩親性嵌段共聚物由聚乙二醇和聚酯組成其中，聚酯及聚乙二醇的嵌段構型選自聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯、聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇或聚乙二醇-乙交酯丙交酯-聚乙二醇；其中，聚乳酸或乙交酯丙交酯共聚物的平均分子量選自500-5000、5000-20000、20000-30000，乙交酯丙交酯共聚物中乙交酯與丙交酯的摩爾比選自10-15:1、5-10:1、或l一5:1;聚乙二醇的平均分子量選自200-2000、2000-10000、10000-20000;聚乙二醇和聚酯的重量比選自l-5:5-9。5.根據權利要求l所述之抗癌緩釋注射劑，其特徵在於溶媒為滅菌後可體內注射的水溶液，選自蒸餾水、注射用水、生理衝液、細胞培養液，體液、組織液、緩衝液、磷酸鹽緩衝液。其中，溶媒在兩親性嵌段共聚物與溶媒組成的水凝膠中的百分比為60%-99%。6.根據權利要求1和5所述之抗癌緩釋注射劑，其特徵在於所用的藥物釋放調節劑選自糖、鹽、羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲矽油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40、土溫80、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、膠原蛋白、明膠、蛋白膠中的一種或其組合；藥物釋放調節劑在緩釋注射劑的重量百分比為0-15%。7.根據權利要求l所述之抗癌緩釋注射劑，其特徵在於所述抗癌緩釋注射劑的製備方法選自下列之一(1)先用溶媒配製兩親性共聚物水溶液，然後加入一定量的新生血管抑制劑，溶解混勻後成為抗癌緩釋凝膠注射劑。在-l(TC或以下儲存備用。應用前復溶、體內注射；(2)分別配製兩親性共聚物水溶液和新生血管抑制劑，單獨分裝儲存，注射前將兩親性共聚物水溶液和新生血管抑制劑充分混勻後製成抗癌緩釋凝膠注射劑，然後儲存在低溫或冷凍狀態，使用前升溫復溶後使用；(3)先配製新生血管抑制劑製成藥物注射液，然後與一定量的兩親性共聚物混合成為抗癌緩釋凝膠注射劑。在-l(TC或以下儲存備用。應用前復溶後體內注射；(4)分別配製新生血管抑制劑水溶液和兩親性共聚物，單獨分裝儲存，在注射前將新生血管抑制劑水溶液和兩親性共聚物充分混勻後製成抗癌緩釋凝膠注射劑，然後儲存在低溫或冷凍狀態，使用前升溫復溶後使用；(5)將一定量的兩親性共聚物與一定量的新生血管抑制劑混合，然後加溶媒製成抗癌緩釋注射劑。儲存在低溫或冷凍狀態，使用前升溫復溶後使用；或(6)將一定量的兩親性共聚物與一定量的新生血管抑制劑混合，單獨或混合後包裝、運輸、儲存，在臨床應用前加溶媒充分混合併儲存在低溫至冷凍狀態，使用前升溫復溶後使用。以上方法中可加入0-15%的調節劑。8.根據權利要求l所述之抗癌緩釋注射劑，其特徵在於所述抗癌緩釋注射劑含有下列成分之一(1)0.1%凡德他尼或替匹法尼，由lmg凡德他尼或替匹法尼、300mg兩親性嵌段共聚物和700ul注射用水配製而成；(2)1%西羅莫司或雷帕黴素，720ul蒸餾水配製而成；(3)2%來那度胺或艾沙替康，750ul生理鹽水配製而成；(4)4%吉非替尼或厄洛替尼，770ul注射用水配製而成；(5)5%拉帕替尼或伏他拉尼，780ul磷酸鹽緩衝液配製而成(6)7%培立替尼或反應停，由70mg培立替尼或反應停、260mg兩親性嵌段共聚物和740ul生理鹽水配製而成(7)0.5%恩度或伊馬替尼，由5mg恩度或伊馬替尼、280mg兩親性嵌段共聚物、200mg甘露醇和700ul注射用水配製而成；(8)0.1%司馬斯尼或達薩替尼，由lmg司馬斯尼或達薩替尼、260mg兩親性嵌段共聚物、30mg甘露醇、710ul蒸餾水配製而成；(9)0.3%阿瓦斯丁或卡那替尼，由3mg阿瓦斯丁或卡那替尼、230mg兩親性嵌段共聚物、0.04g甘露醇和730ul生理鹽水配製而成(10)0.5%索拉非尼或蘇尼替尼，由5mg索拉非尼或蘇尼替尼、200mg兩親性嵌段共聚物、0.05g甘露醇和750ul注射用水配製而成；(11)0.8%特奧斯塔或帕尼託馬，由8mg特奧斯塔或帕尼託馬、260mg兩親性嵌段共聚物和740ul磷酸鹽緩衝液配製而成(12)1。/。馬立馬司他或SU5416，由10mg馬立馬司他或SU5416、200mg兩親性嵌段共聚物、0.02g山梨醇和780ul生理鹽水配製而成(13)1.25。/。SU6668或煙麴黴素，由12.5mgSU6668或煙麴黴素、230mg兩親性嵌段共聚物、0.07g甘露醇和700ul生理鹽水配製而成(14)1.5%TNP-470，15mgTNP-470、由200mg兩親性嵌段共聚物、0.01g甘露醇和790ul注射用水配製而成；(15)2%吉非替尼或厄洛替尼，由20mg吉非替尼或厄洛替尼、220mg兩親性嵌段共聚物由10mg西羅莫司或雷帕黴素、由20mg來那度胺或艾沙替康、由40mg吉非替尼或厄洛替尼、由50mg拉帕替尼或伏他拉尼、280mg兩親性嵌段共聚物和250mg兩親性嵌段共聚物和230mg兩親性嵌段共聚物和220mg兩親性嵌段共聚物和和780ul磷酸鹽緩衝液配製而成(16)5%凡德他尼或替匹法尼，由50mg凡德他尼或替匹法尼、200mg兩親性嵌段共聚物、10mg山梨醇和790ul生理鹽水配製而成(17)10%拉帕替尼或培立替尼，由100mg拉帕替尼或培立替尼、230mg兩親性嵌段共聚物、90mg甘露醇和680ul生理鹽水配製而成(18)15%達薩替尼或阿瓦斯丁，由150mg達薩替尼或阿瓦斯丁、230mg兩親性嵌段共聚物、20mg甘露醇和750ul注射用水配製而成；(19)20%吉非替尼或厄洛替尼，由200mg吉非替尼或厄洛替尼、220mg兩親性嵌段共聚物、20mg甘露醇和760ul磷酸鹽緩衝液配製而成或(20)25%索拉非尼或蘇尼替尼，由250mg索拉非尼或蘇尼替尼、250mg兩親性嵌段共聚物、60mg山梨醇、690ul生理鹽水配製而成。以上兩親性嵌段共聚物為聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇，其中聚乙二醇的分子量為1000-1200，佔兩親性嵌段共聚物重量的20%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為6-9:1。9.根據權利要求8所述之抗癌緩釋注射劑，其特徵在於所述抗癌緩釋注射劑含有下列成分之一(1)1%凡德他尼或替匹法尼，700ul注射用水配製而成；(2)5%西羅莫司或雷帕黴素，720ul蒸餾水配製而成；(3)5%來那度胺或艾沙替康，750ul生理鹽水配製而成；(4)8%吉非替尼或厄洛替尼，770ul注射用水配製而成；(5)10%拉帕替尼或伏他拉尼，由100mg拉帕替尼或伏他拉尼、220mg兩親性嵌段共聚物和780ul磷酸鹽緩衝液配製而成(6)2%培立替尼或反應停，由20mg培立替尼或反應停、260mg兩親性嵌段共聚物和740ul生理鹽水配製而成(7)5%恩度或伊馬替尼，由50mg恩度或伊馬替尼、280mg兩親性嵌段共聚物、200mg甘露醇和700ul注射用水配製而成；由10mg凡德他尼或替匹法尼、由50mg西羅莫司或雷帕黴素、由50mg來那度胺或艾沙替康、由80mg吉非替尼或厄洛替尼、300mg兩親性嵌段共聚物和280mg兩親性嵌段共聚物和250mg兩親性嵌段共聚物和230mg兩親性嵌段共聚物和(8)2%司馬斯尼或達薩替尼，由20mg司馬斯尼或達薩替尼、260mg兩親性嵌段共聚物、30mg甘露醇、710ul蒸餾水配製而成；(9)3%阿瓦斯丁或卡那替尼，由30mg阿瓦斯丁或卡那替尼、230mg兩親性嵌段共聚物、0.04g甘露醇和730ul生理鹽水配製而成(10)2.5%索拉非尼或蘇尼替尼，由25mg索拉非尼或蘇尼替尼、200mg兩親性嵌段共聚物、0.05g甘露醇和750ul注射用水配製而成；(11)5%特奧斯塔或帕尼託馬，由20mg特奧斯塔或帕尼託馬、260mg兩親性嵌段共聚物和740ul磷酸鹽緩衝液配製而成(12)5。/。馬立馬司他或SU5416，由50mg馬立馬司他或SU5416、200mg兩親性嵌段共聚物、0.02g山梨醇和780ul生理鹽水配製而成(13)5。/。SU6668或煙麴黴素，由50mgSU6668或煙麴黴素、230mg兩親性嵌段共聚物、0.07g甘露醇和700ul生理鹽水配製而成(14)5%TNP-470，50mgTNP-470、由200mg兩親性嵌段共聚物、0.01g甘露醇和790ul注射用水配製而成；(15)8%吉非替尼或厄洛替尼，由80mg吉非替尼或厄洛替尼、220mg兩親性嵌段共聚物和780ul磷酸鹽緩衝液配製而成(16)10%凡德他尼或替匹法尼，由100mg凡德他尼或替匹法尼、200mg兩親性嵌段共聚物、10mg山梨醇和790ul生理鹽水配製而成(17)2%拉帕替尼或培立替尼，由20mg拉帕替尼或培立替尼、230mg兩親性嵌段共聚物、90mg甘露醇和780ul生理鹽水配製而成(18)5%達薩替尼或阿瓦斯丁，由50mg達薩替尼或阿瓦斯丁、230mg兩親性嵌段共聚物、20mg甘露醇和750ul注射用水配製而成；(19)15%吉非替尼或厄洛替尼，由150mg吉非替尼或厄洛替尼、220mg兩親性嵌段共聚物、20mg甘露醇和760ul磷酸鹽緩衝液配製而成或(20)20%索拉非尼或蘇尼替尼，由200mg索拉非尼或蘇尼替尼、250mg兩親性嵌段共聚物、60mg山梨醇、690ul生理鹽水配製而成。上述抗癌緩釋凝膠注射劑的凝膠化溫度為32。C-37.5°C，動物體內釋放時間為2-8周；兩親性嵌段共聚物為乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量為1200-1600，佔兩親性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯與丙交酯的摩爾比為4-6:1。10根據權利要求8所述之所述之抗癌緩釋注射劑，其特徵在於所述緩釋注射劑用於製備治療起源於大腦、中樞神經系統、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸、直腸的原發或轉移的癌或肉瘤或癌肉瘤的抗癌製劑。全文摘要含新生血管抑制劑的抗癌緩釋注射劑，包括血管抑制劑、兩親性嵌段共聚物、溶媒和一定量的藥物釋放調節劑；其中，兩親性嵌段共聚物和不含有機溶劑的溶媒的混合物具有溫度敏感的凝膠化特性，在低於體溫的環境中為可流動性液體，在熱血動物體內可自動轉變成不流動的且可生物降解吸收的水不溶性凝膠，後者能將所含新生血管抑制劑在腫瘤局部緩慢釋放並維持有效藥物濃度數周到數月。緩釋凝膠注射劑，瘤內或瘤周注射或術後瘤腔內放置，能夠明顯降低藥物的全身反應，可用於治療不同階段的腫瘤。血管抑制劑選自替匹法尼、西羅莫司、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、培立替尼、內皮抑素、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔等。文檔編號A61K9/00GK101273967SQ20071020262公開日2008年10月1日申請日期2007年11月22日優先權日2007年11月22日發明者孔慶忠,張紅軍申請人:山東藍金生物工程有限公司;孔慶忠