治療疼痛症狀及其它失調的方法
2023-10-05 22:31:29
專利名稱：治療疼痛症狀及其它失調的方法
技術領域：
本發明涉及使用一組4-苯甲醯哌啶的1-雜烷衍生化合物治療與T型鈣離子通道 有關的疾病和失調。
背景技術：
鈣離子(Ca2+)通道是跨膜的多亞基蛋白。這些蛋白使Ca2+從細胞外部環境內流並 同時使細胞的膜電位去極化，以及在神經遞質釋放過程中發揮核心作用。傳統上，一般基於 鈣離子通道的功能特徵進行分類，例如低電壓或高電壓激活的鈣離子通道及其動力學(L， T，N，P，Q)。鈣離子通道亞基的克隆和表達使人們進一步了解產生這些功能反應離子通道的 組成。鈣離子通道可分為若干以下類型和亞型，例如L型(或Cavl)，P/Q-(或Cav2. 1)，N 型(或Cav2. 2)，R型(或Cav2. 3)和T型(或Cav3)類型。舉例來說，在包括大鼠的溫血 動物中，T型鈣離子通道可以根據分子的藥理和電生理特徵分為α IG(或Cav3. 1), α IH(或 Cav3.2)，和α II (或Cav3.3)T型亞型。「T型」(或「低電壓激活」)鈣離子通道的得名是因 為通道開口的簡短汀=過渡)，短於長期(L=長期)開口的L-型鈣離子通道。L，N，P和 Q型通道被更高的正電位激活(高電壓激活)，並顯示不同的動力學及電壓依賴特性。詳細 參考見凱特奧，細胞發育生物學年度綜述16，521-55，(2000)和派特茲-瑞耶斯，生理學綜 述83，117-161， (2003)。三個亞型鈣離子通道的藥理學是截然不同的。I型Cavl (L型)通道分布在心肌， 平滑肌，包括血管，腸，肺，子宮，骨骼肌和內分泌細胞，是廣泛用於治療心血管疾病的有機 鈣離子通道阻滯劑的分子藥物靶點。II型Cav2 (P，Q，N. R)鈣離子通道表達在神經，心臟等地方。它對二氫吡啶類鈣 離子通道阻滯劑相對不敏感，但可被特定的源於蜘蛛和海洋蝸牛具高親和力的多肽毒素阻 斷。N型Ca2+通道(Cav2.2)高度表達在背根神經節突觸前神經末梢中。因為它於背角神經 葉片I和II形成突觸。這些神經元反過來在突觸前神經末梢有大量N型Ca2+通道，以和第 二層次和第三層次神經元形成突觸。這個途徑對傳遞疼痛信息到大腦非常重要。N型Ca2+ 通道的重要性已得到證實在人體上脊錐管內注射多肽毒素-齊考諾肽(Ziconotide)能治 療頑固性疼痛，癌性疼痛，阿片類藥物耐藥性疼痛，神經性和重度疼痛。此多肽毒素用於治 療人的疼痛已有超過80%的成功率，具有比嗎啡更大的效力。但是，齊考諾肽引起肥大細胞 脫顆粒作用，產生藥物劑量依賴性中樞副作用。這些副作用包括頭暈，眼震，激越，和辨距障 礙。其高劑量的使用在一些患者引起體位性低血壓。據認為，這可能是由於齊考諾肽誘導 肥大細胞脫顆粒作用和/或其影響交感神經節。因為交感神經節和背根神經節一樣也有N 型Ca2+通道的表達。優先阻斷高於10赫茲頻率範圍內的具有使用依賴性的化合物應可以幫助儘量減少這些潛在的副作用。人的交感神經傳出率在0.3赫茲範圍。中樞神經系統神 經細胞可以在高頻率放電，但一般只能是短的瞬時動作電位放電。即使因使用依賴性導致 對選擇性有影響，對L型鈣離子通道的內在選擇性仍然是必要的，因為它與心臟和血管平 滑肌收縮有關。III型Cav3(T型)Ca2+通道存在於腦，心，腎和肝等部位。此通道對阻斷Cavl通 道的二氫吡啶類和阻斷Cav2通道的蜘蛛和錐螺多肽毒素都不敏感。T型Ca2+通道預期是 治療各種心血管疾病，如心衰，心律失常，高血壓，神經疾病，如癲癇及疼痛，以及癌症的新 的分子藥物靶點。抑制T型Ca2+通道可能會通過改善局部的微循環和減少不良的激素影響 而達到長期器官的保護的作用。但是，現在還沒有廣泛應用的T型鈣離子電流藥理阻滯劑。 相對L-型鈣離子電流，有機鈣離子通道阻滯劑麥考酚酸對T型鈣離子電流有一點選擇性， 但表現出較強的副作用。此副作用與T型Ca2+通道阻斷無關，而是由細胞色素P4503A4酶 產生的藥物的相互作用而引起。肽kurtoxin抑制Cav3. 1和Cav3. 2離子通道的活化。開 發更具選擇性和高親和力的Cav3鈣離子通道受體阻滯劑將有利於治療疾病以及更詳細的 分析這些離子通道的生理作用。T型Ca2+通道的特性不同於L-型，如有更多的負電壓範圍 供激活和失活，快速門控動力學，以及對標準鈣離子通道拮抗劑不敏感，如L型Ca2+通道阻 滯劑。T型鈣離子通道的病理牽連到各種疾病和失調，包括癲癇，原發性震顫，疼痛，神經 性疼痛，精神分裂症，帕金森氏症，抑鬱，焦慮，睡眠失調，睡眠擾亂，精神病，精神分裂症，心 律失常，高血壓，糖尿病，不育症，性功能失調和癌症。例子參見神經學雜誌14,5485(1994)； 藥物的未來30 (6)，573-580 (2005)；歐洲分子生物學組織雜誌，24，315-324 (2005)。已知的治療這些疾病和失調的方法有許多問題和副作用。這些副作用包括對各種 中樞神經系統的幹擾，如視力模糊，頭暈，噁心和成癮，以及更多潛在的威脅生命的心律失 常及心力衰竭。因此，用更生理的方式發展更多的鈣離子通道阻滯劑/拮抗劑，最好是高 效，高選擇性和較少副作用的，對治療這些疾病和失調將是非常有用的。發明概述一方面，本發明提供一種治療與T型鈣離子通道有關的疾病，症狀或狀況的方法。 以及使用符合結構式(I)的化合物，或其製藥上可接受的鹽，溶劑化物，酯和前體藥物，以 治療有效劑量對病人用藥。
權利要求
一種使用符合結構式(I)的化合物，或其鹽，溶劑化物，酯，和/或其前體藥物，並以其治療有效劑量來治療與T型鈣離子通道有關的疾病，症狀，或狀況的方法，其中X是取代或未取代的稠雙環雜環基；Y是取代或未取代的烯基；L是 C(O) ， C(＝S) ， C(＝NR1) ， C(＝N OR1) ， S(O) ， S(O)2 ， CHOH ，或 C(R2R3) ；Z是未取代的芳基，取代的芳基，未取代的雜芳基，取代的雜芳基；n等於0，1，2，3，或4；每個R各自獨立選自於滷素，烷基，取代烷基，雜烷基，取代雜烷基，羥基，烷氧基，氨基，烷氨基，氰基，或硝基；R1是氫原子，烷基，取代烷基；R2和R3各自獨立選自於氫原子，滷素，烷基，取代烷基，雜烷基，取代雜烷基，羥基，烷氧基，氨基，烷氨基，氰基，或硝基。FPA00001212561500011.tif
2.權利要求1所述的符合結構式(I)的化合物可以分成結構式(Ia)，(Ib)，(Ic)，和 (Id)，或它們的鹽，溶劑化物，酯和/或前體藥物
3.權利要求1所述的符合結構式(I)的化合物的例子有
4.權利要求1的方法，其中疾病，症狀，或狀況是與低電壓門控鈣離子通道的激活或極度活躍有關。
5.權利要求1的方法，其中疾病，症狀，或狀況是從下列選出劇烈疼痛，慢性疼痛，神 經性疼痛，炎症性疼痛，根性痛，坐骨神經痛，背痛，頭部疼痛，頸部疼痛，嚴重或頑固性疼 痛，手術後疼痛，內臟疼痛，癌症疼痛，骨關節炎疼痛，周圍神經病變，傷害性疼痛，突破疼 痛，偏頭痛，心絞痛，持續性痛，持續疼痛，術後疼痛，化學誘導的疼痛，化療引起的疼痛，藥 物引起疼痛，廣義的疼痛障礙，肌肉抽搐，痙攣發作，癌症，以及以上的組合。
6.權利要求5的方法，其中疾病，症狀，或狀況是由下述情況引起灼痛，糖尿病，膠原 血管疾病，三叉神經痛，脊髓損傷，腦幹損傷，丘腦疼痛症候群，複雜區域疼痛症候群I型/ 反射性交感神經萎縮症，法布裡氏症候群，小纖維病變，癌症，癌症化療，慢性酒精中毒，中 風，膿腫，脫髓鞘疾病，病毒感染，抗病毒治療，愛滋病，愛滋病的治療，燒傷，曬傷，關節炎， 結腸炎，心肌炎，皮炎，肌炎，神經炎，黏膜炎，尿道炎，膀胱炎，胃炎，肺炎，膠原血管疾病，外 傷，手術，截肢，毒素，化學，纖維肌痛，腸易激綜合症，顳下頌關節紊亂，血管疾病，動脈硬 化，睡眠障礙，代謝紊亂。胃腸道疾病，前列腺腫瘤或癌症，精神分裂症，藥物依賴，耳鳴，老 年痴呆症，哮喘，集束頭痛，三叉神經痛，帶狀皰疹後神經痛，一般的神經痛，癲癇，神經退行 性疾病，關節炎，焦慮，抑鬱，肌強直，心律失常，運動失調，神經內分泌障礙，共濟失調，多發 性硬化症，腸易激綜合症，大小便失禁，神經痛，糖尿病性神經病變，癌症，避孕，中樞神經系 統損傷，扣押，抽搐，亨廷頓舞蹈病，阿爾茨海默氏病，自身免疫性疾病，震顫，視網膜病變， 腫瘤，炎症，顱神經病，1型或2型糖尿病，高醛固酮血症，早產，小便失禁，腦老化，以及以上 的組合。
7.權利要求1的方法，其中符合結構式(I)的化合物與另外活性劑一起給藥。
8.權利要求7的方法，其中額外增加的活性劑可以與符合結構式(I)的化合物同時，按 順序，或分別給藥。
9.權利要求1的方法，其中符合結構式⑴的化合物有一個口服的劑型，打針的劑型， 貼劑的劑型，或植入的劑型。
10.一種藥物組合包括(a)如權利要求1中描述的具有結構式(I)的化合物，和(b) — 個行為機制不同於T型鈣離子通道拮抗劑的鎮痛劑。
11.一種藥物組合包括(a)如權利要求1中描述的具有結構式(I)的化合物，和(b) 額外的活性劑，如蛋白激酶A(PKA)的抑制劑，蛋白激酶C抑制劑，蛋白激酶C ε的抑制劑， 環磷酸腺苷信號的抑制劑，非留體抗炎藥，前列腺素合成抑制劑，局部麻醉，抗驚厥藥，抗抑 鬱藥，阿片受體激動劑，精神病藥，一個GABAa受體激動劑，和以上的組合。
12.—種治療工具包包括(a)含有權利要求1中描述的具有結構式(I)的化合物的藥 物組合，和(b)具體實行權利要求1的方法的說明。
13.一種治療工具包包括(a)如權利要求11中描述的藥物組合，和(b)具體實行權利 要求7的方法的說明。
14.一種使用符合結構式(I)的化合物，或其鹽，溶劑化物，酯，和/或其前體藥物，來調 節T-型鈣離子通道的方法，其中X是取代或未取代的稠雙環雜環基； Y是取代或未取代的烯基；L 是-C(0)-，-C( = S)-，-C( = NR1)-, -C( = N-OR1)-，-S (0)-, -S (O)2-, -CHOH-, 或-C (R2R3)-;Z是芳基，取代芳基，雜芳基，或取代雜芳基； η 等於 0，1，2，3，或 4 ；每個R各自獨立選自於商素，烷基，取代烷基，雜烷基，取代雜烷基，羥基，烷氧基，氨 基，烷氨基，氰基，或硝基；R1是氫原子，烷基，取代烷基；R2和R3各自獨立選自於氫原子，滷素，烷基，取代烷基，雜烷基，取代雜烷基，羥基，烷氧 基，氨基，烷氨基，氰基，或硝基。
15.權利要求14的方法，其中調節包括在有需要的病人身上拮抗至少一個T-型鈣離子 通道的亞基。
16.權利要求14所述的符合結構式(I)的化合物可以分成結構式(Ia)，(Ib)，(Ic)，和 (Id)或它們的鹽，溶劑化物，酯和/或前體藥物
17.權利要求14所述的符合結構式(I)的化合物的例子有
18.符合結構式(I)的化合物，或其鹽，溶劑化物，酯，和/或其前體藥物，在準備的藥劑 治療與T-型鈣離子通道相關的疾病，症狀，或狀況的使用，
19.權利要求18的使用，其中符合結構式(I)的化合物可以分成結構式(Ia)，(lb), (Ic)，和(Id)或它們的鹽，溶劑化物，酯和/或前體藥物 \
20.權利要求18的使用，其中符合結構式(I)的化合物的例子有
21.
22.權利要求21的使用，其中疾病，症狀，或狀況是由下述情況引起灼痛，糖尿病，膠 原血管疾病，三叉神經痛，脊髓損傷，腦幹損傷，丘腦疼痛症候群，複雜區域疼痛症候群I型 /反射性交感神經萎縮症，法布裡氏症候群，小纖維病變，癌症，癌症化療，慢性酒精中毒，中 風，膿腫，脫髓鞘疾病，病毒感染，抗病毒治療，愛滋病，愛滋病的治療，燒傷，曬傷，關節炎， 結腸炎，心肌炎，皮炎，肌炎，神經炎，黏膜炎，尿道炎，膀胱炎，胃炎，肺炎，膠原血管疾病，外 傷，外科手術，截肢，毒素，化學，纖維肌痛，腸易激綜合症，顳下頌關節紊亂，血管疾病，動脈 硬化，睡眠障礙，代謝紊亂。胃腸道疾病，前列腺腫瘤或癌症，精神分裂症，藥物依賴，耳鳴， 老年痴呆症，哮喘，集束頭痛，三叉神經痛，帶狀皰疹後神經痛，一般神經痛，癲癇，神經退行 性疾病，關節炎，焦慮，抑鬱，肌強直，心律失常，運動失調，神經內分泌障礙，共濟失調，多發 性硬化症，腸易激綜合症，大小便失禁，神經痛，糖尿病性神經病變，癌症，避孕，中樞神經系 統損傷，疾病發作，抽搐，亨廷頓舞蹈病，阿爾茨海默氏病，自身免疫性疾病，震顫，視網膜病 變，腫瘤，炎症，顱神經病，1型或2型糖尿病，高醛固酮血症，早產，小便失禁，腦老化，以及 以上的組合。
全文摘要
本發明提供了具有結構式(I)的化合物(見下)在治療與T型鈣離子通道相關的周圍/中樞性疼痛症候群或其他疾病中的使用。
文檔編號C07D403/08GK101970427SQ200980107054
公開日2011年2月9日 申請日期2009年2月26日 優先權日2008年2月29日
發明者吳節強 申請人:Vm生物醫藥公司