經表面處理的人工晶狀體的製造方法和能夠抑制後發性白內障的人工晶狀體的製作方法

2023-10-06 07:06:04

專利名稱：經表面處理的人工晶狀體的製造方法和能夠抑制後發性白內障的人工晶狀體的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種用於製造經表面處理的人工晶狀體的方法和能夠抑制後發性白內障的人工晶狀體。更具體地，本發明涉及一種用於製造經表面處理的、在摘除患有白內障的晶狀體後被插入並且能夠抑制術後可能出現的後發性白內障的人工晶狀體的方法，和由所述方法得到的經表面處理的人工晶狀體組成的抑制後發性白內障的人工晶狀體。
背景技術：
近年來，隨著老年人人口數量的增加，患有老年性白內障的老年患者的人數顯著增加。白內障是一種晶狀體變渾濁的疾病，該疾病根據發生渾濁的程度、區域和部位使視力下降，並且有時使患者的視力完全喪失。當治療患有白內障的患者時，取出渾濁的晶狀體和表皮，並採用眼科透鏡或接觸鏡矯正視力，或插入人工晶狀體。目前常用的方法是取出晶狀體，然後將人工晶狀體固定在囊內。
然而，在以上方法中，殘餘的晶狀體上皮細胞遷移到後晶體囊中，並在後囊區域中增生，從而產生渾濁。上述渾濁可以擴散到人工晶體的光學部分，並導致後發性白內障。為了治療在插入人工晶體後所產生的後發性白內障，採用如下方法將渾濁部分採用ND:YAG雷射束輻射除去。然而，這種方法具有如下缺陷設備昂貴，並且妨礙眼底檢查、光致凝結和玻璃體手術(例如，參見NISHI Okihiro等的「Secondary CataractInhibiting Effect of Intraocular Lens」，Summary of the 15thEuropeIntraocular Lens Society Conference，1997)。
已知如下其它方法通過使用藥物治療和預防後發性白內障的方法(例如，參見JP-A-9-291040)，形成圓周部分具有尖銳邊緣以抑制後發性白內障的人工晶狀體的方法(例如，參見如上Summary of the 15thEurope Intraocular Lens Society Conference)以及採用具有特定組成的生物相容性材料塗敷人工晶狀體對應於後囊部分的部分的方法(例如，參見，PCT申請的日文翻譯版本No.2002-511315)。
上述方法對抑制後發性白內障在某種程度上具有一定作用。然而，它們還存在一些問題需要構成一種新的人工晶狀體與藥物的組合，並且需要額外的精密加工以得到尖銳的圓周部分。因此，希望開發一種更簡單的用於製造能夠抑制後發性白內障的人工晶狀體的方法。

發明內容
根據上述情況，本發明的目的在於提供一種用於製造能夠抑制可能在插入人工晶狀體後發生的後發性白內障的人工晶狀體的方法，以及由上述方法得到的人工晶狀體組成的抑制後發性白內障的人工晶狀體。
本發明人對用於抑制後發性白內障的方法進行了連續不斷的研究。結果發現，當在氧的存在下，採用活性光通過輻射人工晶狀體的表面對人工晶狀體進行表面改性時，由於改善了作為粘附蛋白質的纖維粘連蛋白對人工晶狀體的吸附性，所以具有優異的抑制後發性白內障的效果，其中，上述活性光使氧分子分解以產生臭氧，並且還使臭氧分解以產生活性氧。基於上述發現，完成了本發明。
即，本發明提供了(1)一種用於製造經表面處理的人工晶體的方法，所述方法包括，在氧的存在下，採用使氧分子分解以產生臭氧、並且還使臭氧分解以產生活性氧的活性光，對人工晶狀體的表面進行輻射。
(2)如以上(1)的方法，其中，所述活性光是一種在150到300nm波長區域內具有兩個波峰的光。
(3)如以上(2)的方法，其中，所述活性光是一種在185±5nm的波長區域和254±5nm的波長區域具有發射峰的光。
(4)如以上(1)到(3)中任意一項所述的方法，其中，所述人工晶狀體是軟質透鏡。
(5)如以上(4)的方法，其中，所述軟質透鏡由軟質丙烯酸材料構成。
(6)如以上(1)到(3)中任意一項所述的方法，其中，所述人工晶狀體的光學部分由硬質透鏡構成。
(7)能夠抑制後發性白內障的人工晶狀體，所述人工晶狀體是一種通過以上(1)到(6)中任意一項所述方法製造的經表面處理的人工晶狀體。
根據本發明，可以提供一種用於製造經表面處理的人工晶狀體的方法，上述經表面處理的人工晶狀體可以在摘除患有白內障的患者的晶狀體後被插入，並且能夠抑制插入手術後發生的後發性白內障。本發明還提供了一種能夠抑制後發性白內障的人工晶狀體，該人工晶狀體是一種通過上述方法得到的經表面處理的人工晶狀體。
具體實施例方式
在本發明所提供的用於製造經表面處理的人工晶狀體的方法中，在氧的存在下，採用使氧分子分解以產生臭氧、並且使臭氧分解以產生活性氧的活性光，對人工晶狀體進行輻射。活性氧物質被認為與晶狀體表面通過以上輻射進行反應，從而對上述晶狀體進行表面處理。
在本發明中，用於輻射的活性光優選的是在150到300nm的波長區域內具有兩個峰，並使氧分子分解以產生臭氧，並且還使臭氧分解以產生活性氧物質的光。具體地，該活性光是一種在185±5nm的波長區域和254±5nm的波長區域具有發射峰的光。這種活性光可以例如通過低壓汞燈產生。
在本發明中，採用上述活性光的輻射在氧的存在下實施，以產生活性氧物質。可以使用氧氣作為上述的氧，或可以使用含氧氣體(例如空氣)作為上述的氧。
我們認為，當採用在185±5nm的波長區域和254±5nm的波長區域具有發射峰的光實施輻射時，在185±5nm的波長區域的光首先分解氧分子，產生臭氧，然後在254±5nm的波長區域的光分解上述臭氧，產生具有高能量的活性氧物質。
然而對於採用活性光進行輻射的條件沒有特別限定，考慮形成人工晶狀體光學部分的材料根據需要來選擇輻射條件。當活性光的輻射強度較高時，輻射可以在短時間內完成。然而，因為輻射可能會導致晶狀體惡化，所以需要小心。而且，因為一些材料結構上易於分解，所以需要事先進行考慮。另外，當輻射時間較長時，有時會出現著色，這點需要小心。理想的是，人工晶狀體在被輻射以前，進行洗滌。
當人工晶狀體的光學部分以上述方式進行表面處理時，改善了作為粘合蛋白質的纖維粘連蛋白對其的粘附性，結果可以抑制術後發生的後發性白內障。
關於這一點，Reijo J.Linnola等提出，纖維粘連蛋白在人工晶狀體的光學部分對囊的粘附過程中起重要作用(J.Cataract Refract Surg.2000；261792-1806)，並且提出，纖維粘連蛋白對其具有較高粘附性的晶狀體對於抑制後發性白內障有效。
在本發明中，對待進行表面處理的人工晶狀體沒有特別限定，可以使用光學部分是可摺疊的軟質透鏡和不可摺疊的硬質透鏡。對上述軟質透鏡和硬質透鏡也沒有特別限定，但優選丙烯酸材料。
用於上述軟質透鏡的丙烯酸材料可以是例如，由至少兩種如下單體和至少一種交聯劑得到的聚合物，所述單體選自甲基丙烯酸2-苯基乙酯、甲基丙烯酸3-苯基丙酯、甲基丙烯酸2-苯氧基乙酯、丙烯酸2-苯基乙酯、丙烯酸3-苯基丙酯、丙烯酸2-苯氧基乙酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸正丙酯、丙烯酸異丁酯、丙烯酸異戊酯、丙烯酸己酯、2-羥基甲基丙烯酸酯和N-乙烯基吡咯烷酮；所述交聯劑選自乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、二乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、三乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、1，4-丁二醇二(甲基)丙烯酸酯和1，6-己二醇二(甲基)丙烯酸酯。
用於上述硬質透鏡的丙烯酸材料可以是例如由至少一種如下化合物得到的聚合物，所述化合物選自甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸乙酯等。
用在本發明中的人工晶狀體特別優選的是由軟質丙烯酸材料製成的軟質透鏡。
交聯劑的用量基於單體總量優選為0.3到5重量％，特別優選0.5到4重量％。當交聯劑的用量低於0.3重量％時，則不能完全顯示出引入其的作用。當用量超過5重量％時，交聯點的數量增加，從而使透鏡易碎並使機械強度下降。對於聚合，可以使用熱量、光、電子束等。聚合引發劑的用量基於單體總量優選為0.1到2重量％，特別優選0.2到1重量％。
對於人工晶狀體的形狀沒有特別限定，其實例包括一件式人工晶狀體(該一件式人工晶狀體的光學部分和支撐部分(haptic portion)形成一個整體)和三件式人工晶狀體(該三件式人工晶狀體的支撐部分由聚丙烯、PMMA等構成)。
而且，上述單體還可以包含具有紫外吸收能力的單體，例如2-(2-羥基-3-叔丁基-5-甲基苯基)-5-(2-甲基丙烯醯氧基-乙基)苯並三唑等。該單體的用量基於上述單體的總量優選為0.1到4重量％，特別優選0.5到2重量％。而且，為了校正藍視症，上述單體可以包含具有黃色生色團的黃色反應性單體，例如，4-(5-羥基-3-甲基-1-苯基-4-吡唑基甲基)-3-甲基丙烯醯氨基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮等。
在本發明中，對用於製備表面待處理人工晶狀體的方法沒有特別限定，可以選自傳統的已知方法。
具體地，可以採用如下方法(1)用於製備人工晶狀體的方法，其中，提供一個具有凹面部分、由用於形成支撐部分的材料製成的塑料圓盤，將用於形成光學部分的單體倒入上述凹面部分並聚合，然後將所得產品切成預定形狀並拋光；(2)用於製備人工晶狀體的方法，其中，將用於形成支撐部分的丙烯酸單體充滿在棒狀塑料構件(該塑料構件由用於光學部分的材料構成)的圓周部分並進行聚合，然後將聚合產品切成預定形狀並拋光；或(3)如下方法，其中，將單體倒入具有人工晶狀體形狀空隙的樹脂模具中，並且光學部分和支撐部分由同樣一種材料形成。
在上述方法(1)中，具有凹面部分、由用於形成支撐部分的材料製成的塑料圓盤的材料選自聚甲基丙烯酸烷基酯、氟樹脂(聚偏二氟乙烯)、聚醯亞胺樹脂等。
在上述方法(2)中，用於形成支撐部分的丙烯酸單體包括用於形成聚甲基丙烯酸烷基酯的單體，上述丙烯酸單體為上述方法(1)中構成具有凹面部分的塑料圓盤的材料實例。
而且，在上述方法(3)中，用於形成光學部分和支撐部分的單體包括如下單體，該單體為用於得到上述軟質透鏡和硬質透鏡的丙烯酸材料的單體實例。
實施例參照以下實施例，詳細闡明本發明，但本發明並不限於這些實施例。
按如下實施纖維粘連蛋白粘附性測試(該測試表明了細胞對實施例中所得到的各個透鏡的粘附性)和使用兔眼實施後發性白內障抑制測試。
(1)纖維粘連蛋白粘附性測試將2mg纖維粘連蛋白(HFN，供應商為Haematologic TechnologiesInc.)溶於5mL純水中，並將OPEGUARD MA(供應商為SenjuPharmaceutical Co.，Ltd.)加入直到總體積為40mL，以製備50μg/mL的溶液。另一方面，將測試透鏡放置在血清試管中，加入2mL纖維粘連蛋白溶液，並將試管緊緊塞住，用Bioshaker(TAITEC，BR-3000LF)在37℃搖動24小時。
在搖動完成後，取出樣品，用Kim Wipe擦掉透鏡表面的液體，並將透鏡放置在玻璃試管中進行胺基酸分析。
在胺基酸分析中，將200μL的6mol/L鹽酸加入其中裝有測試透鏡的玻璃試管中，在減壓下密封該玻璃試管並在110℃下實施水解22小時。水解後，將反應混合物在減壓下乾燥成固體，並將殘餘物溶於100μL純水中。所得溶液採用0.22μm過濾器進行過濾，對50μL所得濾液進行胺基酸分析(Hitachi L-8500胺基酸分析儀/茚三酮顯色法)。
(2)使用兔眼的後發性白內障抑制測試[將透鏡植入兔眼中的操作]對手術前已經採用眼藥(商品名MYDRIN-PTM，供應商SantenPharmaceutical Co.，Ltd.)進行瞳孔放大的8周大的白兔(約2kg)進行全身麻醉，並通過超聲乳化吸除術(PEA)進行治療，將透鏡通過4.0mm的角膜切口插入。
術後兩周，對兔實施安樂死，將眼球摘除並放置在10wt％福馬林中。脫水後，製作石蠟切片，並除去石蠟，然後採用蘇木精和曙紅進行染色。將組織切片分成人工晶狀體中心部分和圓周部分，並通過生物顯微鏡(「BX-51」，供應商Olympus Corporation)進行觀察。
實施例1將98重量份MMA(甲基丙烯酸甲酯)、2重量份EDMA(乙二醇二甲基丙烯酸酯)、0.3重量份AIBN(偶氮異丁腈)和藍色反應性染料(基於全部單體總重為0.06％)放入廣口燒杯中，並充分攪拌以形成單體溶液。事先提供內徑為18mm，長500mm，由聚乙烯製成的試管，並使該試管中充滿上述單體溶液，將該試管塞住。使單體在40℃的水浴中聚合48小時，並進一步在90℃的乾燥室中聚合12小時，得到棒狀PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯)聚合產品。然後，在上述棒狀聚合物產品中，以棒狀聚合物產品的中心為原點挖出半徑為3mm的小洞，並將棒狀聚合物產品切成厚5mm，得到面圈狀帶洞圓盤。
將上述帶洞圓盤放置在由聚丙烯製成的模具中，使洞中充滿用於形成光學部分的單體溶液[52重量份PEMA(甲基丙烯酸2-苯基乙酯)、42重量份n-BA(丙烯酸正丁酯)、6重量份BRM(甲基丙烯酸全氟辛基乙基氧亞丙基酯)、2重量份EDMA、0.3重量份AIBN和1.50％(基於單體總重)的T-150]，接著在預定溫度下進行聚合。聚合過程如下，將單體混合物的溫度從室溫增加到60℃，並將其保持在60℃下12小時。然後，將單體混合物的溫度在60分鐘內增加到80℃，並保持在該溫度下2小時。進一步，將其溫度在60分鐘內增加到100℃，並保持在該溫度下6小時，並將其溫度降低到室溫，以得到如下圓盤，該圓盤的中心部分由軟質丙烯酸樹脂製成，圓周部分由藍色PMMA製成。
將上述圓盤採用磨削機進行切割，並通過常用方法研磨拋光，得到一件式透鏡，該一件式透鏡具有藍色PMMA支撐部分和由軟質丙烯酸樹脂製成的直徑為6mm的光學部分(總長13mm)(對於以上縮寫，參見表1腳註)。
然後，將上述透鏡放置在「光表面處理器(PL16-110)」(供應商SEN LIGHTS CORPORATION)室中的低壓汞燈下方10mm處，並將上述透鏡的前面和背面，在空氣的存在下，採用在185nm和254nm處或附近具有發射峰的活性光輻射120秒。輻射後，將由此得到的透鏡採用EOG(環氧乙烷氣體)進行消毒，並進行纖維粘連蛋白粘附性測試和利用兔進行的後發性白內障抑制測試。
纖維粘連蛋白粘附性測試表明，纖維粘連蛋白的粘附量為0.75μg/片而且，利用兔進行的後發性白內障抑制測試表明，晶狀體的上皮細胞在人工晶狀體的圓周部分增生。然而，在人工晶狀體的中心部分，晶狀體的上皮細胞發生輕微程度增生但是是單層的，因而明顯抑制了後發性白內障的發生。
粘附到人工晶狀體中心部分上的上皮細胞的生物顯微鏡圖表明，粘附的上皮細胞的厚度為13.0μm。
表2列出了上述結果。
實施例2重複實施例1，不同之處在於，將由軟質丙烯酸樹脂製成的一件式透鏡採用活性光輻射180秒。
纖維粘連蛋白粘附性測試表明，纖維粘連蛋白的粘附量為0.98μg/片而且，利用兔進行的後發性白內障抑制測試表明，晶狀體的上皮細胞在人工晶狀體的圓周部分增生。然而，在人工晶狀體的中性部分，晶狀體的上皮細胞發生輕微程度增生但是是單層的，因而明顯抑制了後發性白內障的發生。
粘附到人工晶狀體中心部分上的上皮細胞的生物顯微鏡圖表明，粘附的上皮細胞的厚度為11.0μm。
表2列出了上述結果。
實施例3重複實施例1，不同之處在於，實施例3所用材料和其用量在表1中表示，並且採用與實施例1相同的方式製備具有支撐部分(藍色)和由黃色軟質丙烯酸樹脂製成的光學部分(黃色)的一件式透鏡。
纖維粘連蛋白粘附性測試表明，纖維粘連蛋白的粘附量為0.82μg/片而且，利用兔進行的後發性白內障抑制測試表明，晶狀體的上皮細胞在人工晶狀體的圓周部分增生。然而，發現在人工晶狀體的中性部分，晶狀體的上皮細胞增生較弱並且是單層的，結果明顯抑制了後發性白內障的發生。
表2列出了上述結果。
對比例1除了未採用活性光對由軟質丙烯酸樹脂製成的一件式透鏡進行輻射以外，重複實施例1。
纖維粘連蛋白粘附性測試表明，纖維粘連蛋白的粘附量為0.30μg/片而且，利用兔進行的後發性白內障抑制測試表明，晶狀體的上皮細胞在人工晶狀體的圓周部分增生，並且在人工晶狀體的中心部分，增生的晶狀體上皮細胞在人工晶狀體和後囊之間擴散並形成多層，發生高度的後發性白內障。
粘附到人工晶狀體的中心部分上的上皮細胞的生物顯微鏡圖表明，粘附的上皮細胞的厚度為55.3μm。
表2列出了上述結果。
對比例2將採用與實施例3相同的方式製備的由黃色軟質丙烯酸樹脂製成的一件式透鏡放置在並保存在空氣條件下，在帶有在253.7nm處具有波峰的消毒燈(供應商Toshiba Corporation)的盒中，消毒15分鐘，接著進行EOG消毒。使上述透鏡進行纖維粘連蛋白粘附性測試並利用兔進行後發性白內障抑制測試。
纖維粘連蛋白粘附性測試表明，纖維粘連蛋白的粘附量為0.32μg/片而且，利用兔進行後發性白內障抑制測試表明，晶狀體的上皮細胞在人工晶狀體的圓周部分增生，並且在人工晶狀體的中心部分，增生的晶狀體上皮細胞在人工晶狀體和後囊之間擴散並形成多層，發生高度的後發性白內障。
表1

Ex.＝實施例，CEx.＝對比例*除了％以外的單位是「重量份」。
％基於單體總重計算。
(注意)MMA甲基丙烯酸甲酯EDMA乙二醇二甲基丙烯酸酯PEMA甲基丙烯酸2-苯基乙酯BRM甲基丙烯酸全氟辛基乙基氧亞丙基酯n-BA丙烯酸正丁酯
AIBN2，2』-偶氮二(異丁腈)T-1501-(2-羥基-3-叔丁基-5-甲基苯基)-5-(2-甲基丙烯醯氧基乙基)苯並三唑AQ-11-苯胺基-4-(4-乙烯基苄基)氨基蒽醌HMPO4-(5-羥基-3-甲基-1-苯基-4-吡唑基亞甲基)-3-甲基丙烯醯氨基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮表2

實用性根據本發明，對人工晶狀體進行簡單的表面處理可以得到一種可以抑制後發性白內障的人工晶狀體，在上述表面處理過程中，將人工晶狀體在氧的存在下採用具有特定功能的活性光進行輻射。
權利要求
1.一種用於製造經表面處理的人工晶狀體的方法，所述方法包括，在氧的存在下，採用使氧分子分解以產生臭氧、並且還使臭氧分解以產生活性氧的活性光，對人工晶狀體的表面進行輻射。
2.如權利要求1所述的方法，其中，所述活性光是一種在150到300nm波長區域內具有兩個波峰的光。
3.如權利要求2所述的方法，其中，所述活性光是一種在185±5nm的波長區域和254±5nm的波長區域具有發射峰的光。
4.如權利要求1到3中任意一項所述的方法，其中，所述人工晶狀體是軟質透鏡。
5.如權利要求4所述的方法，其中，所述軟質透鏡由軟質丙烯酸材料構成。
6.如權利要求1到3中任意一項所述的方法，其中，所述人工晶狀體具有由硬質透鏡構成的光學部分。
7.一種能夠抑制後發性白內障的人工晶狀體，所述人工晶狀體是一種通過權利要求1到6中任意一項所述方法製造的經表面處理的人工晶狀體。
全文摘要
本發明提供了一種製造人工晶狀體的方法，該人工晶狀體可以抑制在插入人工晶狀體後所產生的後發性白內障，並且本發明提供了一種用於抑制後發性白內障的人工晶狀體，該人工晶狀體包括通過本發明方法製造的人工晶狀體。即，本發明提供了一種製造經表面處理的人工晶狀體的方法，所述方法包括採用在氧的存在下使氧分子分解以產生臭氧，並且進一步使臭氧分解以產生活性氧的活性光，對人工晶狀體的表面進行輻射。本發明還提供了一種用於抑制後發性白內障的人工晶狀體，該人工晶狀體包括通過上述方法製造的經表面處理的人工晶狀體。
文檔編號A61L27/00GK101056660SQ20058003832
公開日2007年10月17日 申請日期2005年11月8日 優先權日2004年11月10日
發明者松島博之, 巖本英壽 申請人:Hoya株式會社