用於製備碳青黴烯類抗生素的中間體及其製備方法
2023-10-05 17:33:19 3
專利名稱：用於製備碳青黴烯類抗生素的中間體及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種化合物，特別涉及一種用於製備碳青黴烯類抗生素的中 間體，及該中間體的製備方法。
細菌產生的內醯胺酶水解青黴素、頭孢菌素等典型P-內醯胺抗生素 的骨架結構使其失去抗菌活性，是引起細菌耐藥性的主要機理。碳青黴烯類
(Carbapanems)既是非典型p-內醯胺抗生素，又是P-內醯胺酶抑制劑，具 有抗菌譜廣、抗菌活性強、作用快速、對絕大多數p-內醯胺酶高度穩定的特 點，是P-內醯胺抗生素研究領域的重要方向之一，目前已用於臨床的有硫黴 素(Thienamycin)衍生物，廣泛應用於治療未知病原體引起的重症感染。
碳青黴烯類抗生素化學合成的研究是其開發與應用的重要任務之一。目 前，該類抗生素主要採用化學全合成方法製備，但現有製備方法不能完全令 人滿意，存在諸如合成路線長、原料難得、反應條件苛刻、收率低、成本高 等問題。
有鑑於此，本發明的目的之一在於提供一種用於製備碳青黴烯類抗生素的 中間體，具有下列結構式
其中，TBDMS為叔丁基二曱基矽基，Boc為叔丁氧羰基；化學名稱為 (3S， 4R) -3- [ (1R) -1-(叔丁基二曱基矽氧基)乙基]-4- {2- [2-(叔丁氧羰基氨基)
背景技術：
發明內容
乙硫基]羧乙基}_2-氮雜環丁酮。
本發明的目的之二在於提供所述中間體的製備方法，包括以下步驟 a、以化合物I即(3S，4R)-3-[(lR)-l-(叔丁基二曱基矽氧基)乙基]-4-乙醯 氧基-2-氮雜環丁酮為起始原料，與烯丙基卣化物進行烯丙基化反應，製得化合 物II即(3S， 4R) -3- [ (1R) -1-(叔丁基二曱基矽氧基)乙基]-4-烯丙基-2-氮雜環 丁酮，化學反應式如下formula see original document page 5
b、將步驟a所得化合物II與氧化劑進行氧化反應，製得化合物III即 (3S，4R)-3-[(1R)-l-(叔丁基二曱基矽氧基)乙基]-4-羧乙基-2-氮雜環丁酮，化 學反應式如下formula see original document page 5
c、將步驟b所得化合物III與N-叔丁氧羰基半胱胺進行酯化反應，即製得所 述中間體，化學反應式如下
formula see original document page 5其中，TBDMS為叔丁基二曱基矽基，Ac為乙醯基，X為滷原子，Boc為叔丁氧羰基。
進一步，所述步驟a中烯丙基囟化物為烯丙基溴，化合物I與烯丙基溴的 反應摩爾比為1:1-1:3;
進一步，所述烯丙基化反應還加入金屬催化劑，所述金屬催化劑選自鋅或鎂；
進一步，所述烯丙基化反應的溶劑選自四氬呋喃、N，N-二曱基曱醯胺和乙 腈中的一種或多種；反應在無水、無氧條件下進行，並在溫度30 35。C加入烯 丙基溴；
進一步，所述步驟b中氧化劑為高錳酸鉀，化合物n與高錳酸鉀的反應摩
爾比為1 : 2~1 : 3. 5;
進一步，所述氧化反應的溶劑為丙酮和水的混合液；反應在pH 2~4條件 下進行，並在溫度-5 ~ 2。C加入高錳酸鉀；
進一步，所述步驟c中化合物m與N-叔丁氧羰基半胱胺的反應摩爾比為i :
1 ~ 1 : 2;
進一步，所述酯化反應還加入催化劑和縮合劑，所述催化劑選自二曱氨基
吡啶、1-羥基苯並三氮唑或N-羥基-7-偶氮苯並三氮唑；所述縮合劑選自N,N-二環己基碳二亞胺或1-(3-二曱氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；
進一步，所述酯化反應的溶劑選自乙酸乙酯、曱苯、二氯甲烷或氯仿；反 應在無水、無氧條件下進行，並在溫度-5 2。C加入N，N-二環己基碳二亞胺。
本發明的有益效果在於本發明公開了一種用於製備碳青黴烯類抗生素的 中間體和該中間體的製備方法，以商品化的(3S， 4R) -3- [ (1R) -1-(叔丁基二曱 基矽氧基)乙基]-4-乙醯氧基-2-氮雜環丁酮為起始原料，經烯丙基化反應、氧 化反應、酯化反應共3步反應製得；本發明製備方法合成路線短，原料易得， 無需特殊試劑和昂貴試劑，反應條件溫和，產品易於分離提純，收率高，成本 低，適合工業化生產。
具體實施例方式
為了使本發明的目的、技術方案和優點更加清楚，下面將對本發明的優 選實施例作進一步的詳細描述。 實施例一、中間體的製備
1、 (3S，4R)-3-[(lR)-l-(叔丁基二曱基矽氧基)乙基]-4-烯丙基-2-氮雜環 丁酮(II )的製備
取鋅粉16 g,加入濃度為0. 6 mol/L的鹽酸溶液40 mL,浸泡5分鐘，抽 濾，濾餅依次用無水乙醇、丙酮、無水乙醚洗滌後，在溫度110。C、真空條件下 乾燥40分鐘，再在真空條件下冷卻至室溫，得活化鋅粉，在氮氣保護條件下保 存備用；
按產品理論製得量18. 7 g計算原料用量；將化合物I 20 g ( 70咖ol )溶 於無水四氫呋喃(THF) 160 mL中，在氮氣保護條件下，加入活化鋅粉14 g (215 mmol ),再在溫度32。C條件下緩慢滴加烯丙基溴12.4 mL (140 mmol )，滴加完 畢後在氮氣保護、室溫條件下攪拌反應3小時，抽濾，濾液冷卻至溫度10 15 °C,加入濃度為0.8 mol/L的鹽酸溶液至混合液變澄清，加入乙酸乙酯提取， 提取液用飽和氯化鈉溶液洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液真空濃縮， 得灰白色固體II 14.7 g,收率78%;
2、 (3S,4R)-3-[(1R)-l-(叔丁基二甲基矽氧基)乙基]-4-羧乙基-2-氮雜環 丁酮(III )的製備
按產品理論製得量10. 7 g計算原料用量；將步驟1所得化合物II10 g ( 37 mmol )溶於丙酮150mL和水60mL中，在溫度(TC條件下分批加入高錳酸鉀16. 0 g (101 mmol )和水乙酸20 mL ( 404 mmol )，加料完畢後於室溫下攪拌反應2. 5 小時，再在溫度10。C條件下緩慢滴加濃度為0. 1 g/mL的焦亞^ 克酸鈉溶液至除去 過量高錳酸鉀，用濃度為0. 1 g/mL的氬氧化鈉溶液調節pH值至7 ~ 8，抽濾， 濾液用濃度為6 mo 1 /L的鹽酸溶液調節pH值至5 ~ 6,析出白色片狀固體，抽濾， 濾餅用正己烷洗滌，真空乾燥，得白色固體ffl 6.8 g，收率64%;
3、 (3S，4R)-3-[(lR)-l-(叔丁基二曱基矽氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰 基氨基)乙硫基]羧乙基)-2-氮雜環丁酮(中間體)的製備
將半胱胺鹽酸鹽6 g ( 53隨ol )溶於無水二氯甲烷100 mL中，在氮氣保護 條件下加入二叔丁基二碳酸酯12. 4 g (57 mmol)，再在溫度25。C條件下緩慢滴
加三乙胺8. 2 mL, 2小時滴加完畢後攪拌反應2小時，減壓蒸餾除去二氯曱烷， 加入乙酸乙酯提取，提取液用飽和氯化鈉溶液洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥，抽 濾，濾液真空濃縮，得無色油狀物即N-叔丁氧羰基半胱胺9 g，備用；
按產品理論製得量7. 8 g計算原料用量；將步驟2所得化合物m 5 g ( 17 隨ol)溶於無水二氯曱烷40 mL中，在氮氣保護條件下，加入N-叔丁氧羰基半 胱胺3. 7 g ( 21 mmol )和二曱氨基吡啶(DMAP ) 0. 20 g ( 1. 6 mmol )，再在溫度 (TC條件下分批加入N， N-二環己基碳二亞胺(DCC ) 4. 3 g ( 21 mmol )，加料完畢 後在氮氣保護、室溫條件下攪拌反應1.5小時，抽濾，濾液依次用濃度為0.5 mol/L的鹽酸溶液、々包和氯化鈉溶液、飽和-友酸氬鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌 後，用無7jc硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液真空濃縮，得粗產物，用正己烷在溫度-10 €條件下重結晶，得白色固體5. 9 g,收率75%;
將所得產品分別進行氫譜、碳譜、紅外光譜、旋光度分析，結果如下
iH-麗R(CDCl" 200 MHz) 5 : 0. 062 (s， 6H) ， 0. 863 (s, 9H)， 1. 178 (d， J=6. 2Hz, 3H)， 1.494 (s， 9H), 2. 78 (dd, J=9.4 and 15.2Hz， 1H), 2.80(dd， J=2. 2 and 5. 3Hz， 1H), 2. 87 — 3.15 (m， 2H), 2.95(dd， J=3. 8 and 15. 2 Hz, 1H) ， 3. 21 ~ 3.38(m， 2H), 3.98(ddd, J=2. 2 and 3. 8 and 9. 4 Hz， 1H), 4. 16(dq， J=6. 2 and 5. 3 Hz, 1H), 4. 76~4. 89(bs, 1H) ， 6. 32(bs, 1H);
13C—NMR(CDC13， 50MHz) 5: -5.09, -4.38， 17.79， 22,34, 25.63, 28.29, 29.47， 39.89, 47.36, 48.96, 64.37， 65.38， 79.72， 155.81， 167.69， 196.61.
IR(KBr)u固1759 cm—1, 1706 cm—1, 1507 cm-1, 1368 cnf1;
旋光度[org1=+9.12(c = 1， Ci/a3);
從起始原料至最終產物共3步反應，總收率為37 % 。
實施例二、中間體的製備
1、 (3S，4R)-3-[(1R)-l-(叔丁基二甲基矽氧基)乙基]-4-烯丙基-2-氮雜環 丁酮(II )的製備
活化鋅粉的製備方法與實施例 一所述方法相同；
按產品理論製得量18. 7 g計算原料用量；將化合物I 20 g ( 70 mmol)溶 於無水N,N-二曱基曱醯胺(DMF) 160 mL中，在氮氣保護條件下，加入活化鋅 粉14 g( 215 mmol ),再在溫度32。C條件下緩慢滴加烯丙基溴18. 6 mL( 210 mmol ), 滴加完畢後在氮氣保護、室溫條件下攪拌反應3小時，抽濾，濾液冷卻至溫度 10~15°C，加入濃度為0.8 mol/L的鹽酸溶液至混合液變澄清，加入乙酸乙酯 提取，提取液用飽和氯化鈉溶液洗滌後，用無水碌u酸鈉乾燥，抽濾，濾液真空 濃縮，得灰白色固體II 14.0 g，收率75%;
2、 (3S，4R)-3-[(lR)-l-(叔丁基二曱基矽氧基)乙基]-4-羧乙基-2-氮雜環 丁酮(III )的製備
按產品理論製得量10. 7 g計算原料用量；將步驟1所得化合物II10 g ( 37 mmol )溶於丙酮150 mL和水60 mL中，在溫度-5'C條件下分批加入高錳酸鉀11. 7 g ( 74國ol )和冰乙酸14. 7 mL ( 296 mmol )，加料完畢後於室溫下攪拌反應2. 5 小時，再在溫度l(TC條件下緩慢滴加濃度為0. 1 g/mL的焦亞^e克酸鈉溶液至除去 過量高錳酸鉀，用濃度為0. 1 g/mL的氫氧化鈉溶液調節pH值至7 ~ 8，抽濾， 濾液用濃度為6 mol/L的鹽酸溶液調節pH值至5~6,析出白色片狀固體，抽濾， 濾餅用正己烷洗滌，真空乾燥，得白色固體m 5.9 g，收率55%;
3、 (3S,4R)-3-[(lR)-l-(叔丁基二曱基矽氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰 基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮雜環丁酮(中間體)的製備
N-叔丁氧羰基半胱胺的製備方法與實施例一所述方法相同； 按產品理論製得量7. 8 g計算原料用量；將步驟2所得化合物III 5 g (17 mmol)溶於無水曱苯40 mL中，在氮氣保護條件下，加入N-^又丁氧羰基半胱胺 3. 0 g (17歸ol )和DMAP 0. 20 g (1. 6 mmol )，再在溫度2。C條件下分批加入 DCC 4. 3 g ( 21隨ol ),加料完畢後在氮氣保護、室溫條件下攪拌反應1. 5小時， 抽濾，濾液依次用濃度為0.5 mol/L的鹽酸溶液、飽和氯化鈉溶液、飽和碳酸 氬鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌後，用無7jc琉酸鈉乾燥，抽濾，濾液真空濃縮，
得粗產物，用正己烷在溫度-10。C條件下重結晶，得白色固體5.5g,收率71%; 從起始原料至最終產物共3步反應，總收率為29 % 。
實施例三、中間體的製備
1、 (3S，4R)-3-[(lR)-l-(叔丁基二曱基矽氧基)乙基]-4-烯丙基-2-氮雜環 丁酮(II )的製備
活化鋅粉的製備方法與實施例 一所述方法相同；
按產品理論製得量18. 7 g計算原料用量；將化合物I 20 g ( 70 mmol )溶 於無水THF 160 mL中，在氮氣保護條件下，加入活化鋅4分"g (215 mmol )， 再在溫度3(TC條件下緩慢滴加烯丙基溴6. 2 mL ( 70 mmol ),滴加完畢後在氮氣 保護、室溫條件下攪拌反應2小時，抽濾，濾液冷卻至溫度10~ 15°C，加入濃 度為0.8 mol/L的鹽酸溶液至混合液變澄清，加入乙酸乙酯提取，提取液用飽 和氯化鈉溶液洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液真空濃縮，得灰白色固 體II 11. 2 g,收率60%;
2、 (3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二曱基矽氧基)乙基]-4-羧乙基-2-氮雜環 丁酮(III)的製備
按產品理論製得量10. 7 g計算原料用量；將步驟1所得化合物II10 g ( 37 mmol )溶於丙酮150mL和水60mL中，在溫度2。C條件下分批加入高錳酸鉀16. 0 g (101 mmol )和水乙酸20 mL ( 404 mmol ),加料完畢後於室溫下攪拌反應2. 5 小時，再在溫度10。C條件下緩慢滴加濃度為0. 1 g/mL的焦亞闢iJ臾鈉溶液至除去 過量高錳酸鉀，用濃度為0. 1 g/mL的氫氧化鈉溶液調節pH值至7 ~ 8，抽濾， 濾液用濃度為6mol/L的鹽酸溶液調節pH值至5~6，析出白色片狀固體，抽濾， 濾餅用正己烷洗滌，真空乾燥，得白色固體III 6.8 g，收率64%;
3、 (3S,4R)-3-[(lR)-l-(叔丁基二曱基矽氧基)乙基]-4-(2-[2_(叔丁氧羰 基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮雜環丁酮(中間體)的製備
N-叔丁氧羰基半胱胺的製備方法與實施例一所述方法相同；
按產品理論製得量7. 8 g計算原料用量；將步驟2所得化合物III 5 g (17 隨ol )溶於無水氯仿40 mL中，在氮氣保護條件下，加入N-^L丁氧羰基半胱胺 6. 0 g ( 34 mmol )和DMAP 0. 20 g (1. 6 mmol ),再在溫度-2。C條件下分批加入 DCC 4. 3 g ( 21隱ol )，加料完畢後在氮氣保護、室溫條件下攪拌反應1. 5小時， 抽濾，濾液依次用濃度為0.5 mol/L的鹽酸溶液、飽和氯化鈉溶液、飽和碳酸 氮鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌後，用無水碌u酸鈉乾燥，抽濾，濾液真空濃縮， 得粗產物，用正己烷在溫度-l(TC條件下重結晶，得白色固體5. 8g,收率74%;
從起始原料至最終產物共3步反應，總收率為28 % 。
實施例四、中間體的製備
1、 (3S，4R)-3-[(IR)-1-(叔丁基二曱基矽氧基)乙基]-4-烯丙基-2-氮雜環 丁酮(II )的製備
活化鋅粉的製備方法與實施例 一所述方法相同；
按產品理論製得量18. 7 g計算原料用量；將化合物I 20 g ( 70 mmol )溶 於無水乙腈160 mL中，在氮氣保護條件下，加入活化鋅粉14 g ( 215 mmol )， 再在溫度35。C條件下緩慢滴加烯丙基溴6. 2 mL ( 70 mmol )，滴加完畢後在氮氣 保護、室溫條件下攪拌反應2小時，抽濾，濾液冷卻至溫度10~15°C，加入濃 度為0.8 mol/L的鹽酸溶液至混合液變澄清，加入乙酸乙酯提取，提取液用飽 和氯化鈉溶液洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液真空濃縮，得灰白色固 體II 13. 1 g，收率70%;
2、 (3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二曱基矽氧基)乙基]-4-羧乙基-2-氮雜環 丁酮(III )的製備
按產品理論製得量10. 7 g計算原料用量；將步驟1所得化合物II10 g ( 37 隨ol )溶於丙酮150 mL和水60 mL中，在溫度-2。C條件下分批加入高錳酸鉀20. 5 g (130隨ol)和水乙酸25.7 mL ( 520 mmol),加料完畢後於室溫下攪拌反應 2. 5小時，再在溫度l(TC條件下緩慢滴加濃度為0. 1 g/mL的焦亞硫酸鈉溶液至
除去過量高錳酸鉀，用濃度為0. 1 g/mL的氫氧化鈉溶液調節pH值至7 ~ 8，抽 濾，濾液用濃度為6 mol/L的鹽酸溶液調節pH值至5 6，析出白色片狀固體， 抽濾，濾餅用正己烷洗滌，真空乾燥，得白色固體III 6.6 g，收率62%;
3、 (3S,4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二曱基矽氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰 基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮雜環丁酮(中間體)的製備
N-叔丁氧羰基半胱胺的製備方法與實施例一所述方法相同； 按產品理論製得量7. 8 g計算原料用量；將步驟2所得化合物III 5 g (17 隨ol)溶於無水乙酸乙酯40 mL中，在氮氣保護條件下，加入N-叔丁氧羰基半 胱胺3. 7 g (21 mmol),再在溫度-5。C條件下加入1-(3-二曱氨基丙基)-3-乙基 碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI) 4. 0 g (21 mmol)、 1-羥基苯並三氮唑(H0Bt ) 2.8 g (21 mmol)和三乙胺3 mL,加料完畢後在氮氣保護、室溫條件下攪拌反應1.5 小時，抽濾，濾液依次用濃度為0.5 mol/L的鹽酸溶液、飽和氯化鈉溶液、飽 和碳酸氬鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌後，用無水碌u酸鈉乾燥，抽濾，濾液真 空濃縮，得粗產物，用正己烷在溫度-10。C條件下重結晶，得白色固體5.5 g, 收率71%;
從起始原料至最終產物共3步反應，總收率為31 % 。
最後說明的是，以上實施例僅用以說明本發明的技術方案而非限制，盡 管通過參照本發明的優選實施例已經對本發明進行了描述，但本領域的普通 技術人員應當理解，可以在形式上和細節上對其作出各種各樣的改變，而不 偏離所附權利要求書所限定的本發明的精神和範圍。
權利要求
1.用於製備碳青黴烯類抗生素的中間體，具有下列結構式其中，TBDMS為叔丁基二甲基矽基，Boc為叔丁氧羰基；化學名稱為(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基矽氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]羧乙基)-2-氮雜環丁酮。
2、權利要求1所述的中間體的製備方法，包括以下步驟 a、以化合物I即(3S,4R)-3-[(1R)-l-(叔丁基二曱基矽氧基)乙基]-4-乙醯 氧基-2-氮雜環丁酮為起始原料，與烯丙基囟化物進行烯丙基化反應，製得化合 物II即(3S， 4R) -3- [ (1R) -l- (叔丁基二曱基矽氧基)乙基]-4-烯丙基-2_氮雜環 丁酮，化學反應式如下formula see original document page 2b、將步驟a所得化合物n與氧化劑進行氧化反應，製得化合物m即(3S，4R)-3-[(IR)-I-(叔丁基二曱基矽氧基)乙基]-4-羧乙基-2-氮雜環丁酮，化 學反應式如下formula see original document page 2c、將步驟b所得化合物m與N-叔丁氧羰基半胱胺進行酯化反應，即製得所 述中間體，化學反應式如下formula see original document page 3其中，TBDMS為叔丁基二甲基矽基，Ac為乙醯基，X為卣原子，Boc為叔丁氧羰 基。
3、 根據權利要求2所述的中間體的製備方法，其特徵在於所述步驟a中 烯丙基卣化物為烯丙基溴，化合物I與烯丙基溴的反應摩爾比為1 : 1~1 : 3。
4、 根據權利要求3所述的中間體的製備方法，其特徵在於所述烯丙基化 反應還加入金屬催化劑，所述金屬催化劑選自鋅或鎂。
5、 根據權利要求4所述的中間體的製備方法，其特徵在於所述烯丙基化 反應的溶劑選自四氫呋喃、N，N-二曱基曱醯胺和乙腈中的一種或多種；反應在 無水、無氧條件下進行，並在溫度30~ 35。C加入烯丙基溴。
6、 根據權利要求2所述的中間體的製備方法，其特徵在於所述步驟b中氧化劑為高錳酸鉀，化合物n與高錳酸鉀的反應摩爾比為i : 2~1 : 3.5。
7、 根據權利要求6所述的中間體的製備方法，其特徵在於所述氧化反應 的溶劑為丙酮和水的混合液；反應在pH 2 ~ 4下進行，並在溫度-5 ~ 2。C加入高 錳酸鉀。
8、 根據權利要求2所述的中間體的製備方法，其特徵在於所述步驟c中 化合物III與N-叔丁氧羰基半胱胺的反應摩爾比為1 : 1 ~ 1 : 2。
9、 根據權利要求8所述的中間體的製備方法，其特徵在於所述酯化反應 還加入催化劑和縮合劑，所述催化劑選自二曱氨基吡啶、1-羥基苯並三氮唑或 N-羥基-7-偶氮苯並三氮唑；所述縮合劑選自N，N-二環己基碳二亞胺或l-(3-二 曱氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。
10、 根據權利要求9所述的中間體的製備方法，其特徵在於所述酯化反 應的溶劑選自乙酸乙酯、甲苯、二氯曱烷或氯仿；反應在無水、無氧條件下進 行，並在溫度-5 ~ 2'C加入N, N-二環己基碳二亞胺。
全文摘要
本發明公開了一種用於製備碳青黴烯類抗生素的中間體，具有如右所示結構式，其中，TBDMS為叔丁基二甲基矽基，Boc為叔丁氧羰基；化學名稱為(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基矽氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮雜環丁酮；本發明還公開了該中間體的製備方法，以4-乙醯氧基-2-氮雜環丁酮為起始原料，包括烯丙基化反應、氧化反應、酯化反應共3步反應；本發明製備方法合成路線短，原料易得，無需特殊試劑和昂貴試劑，反應條件溫和，產品易於分離提純，收率高，成本低，適合工業化生產。
文檔編號C07D205/08GK101367831SQ200810232809
公開日2009年2月18日 申請日期2008年9月28日 優先權日2008年9月28日
發明者夏之寧, 李春燕, 穆小靜, 蔣宏貴 申請人:重慶大學