蛋氨酸衍生的肽模擬物及其在保護皮膚細胞線粒體中的用途的製作方法
2023-10-11 07:18:24 1
專利名稱：蛋氨酸衍生的肽模擬物及其在保護皮膚細胞線粒體中的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一組經選擇的源自蛋氨酸胺基酸的肽模擬物，及它們作為皮膚細胞線粒體保護劑的用途。本發明還涉及旨在預防或抵抗與線粒體機能障礙相關的皮膚病症的組合物。
背景技術：
作為存在於植物細胞和動物細胞中的胞質細胞器，線粒體對這些細胞起到至關重要的作用。事實上，線粒體因其生產並儲存所有真核生物細胞運作所需的通用能量成分三磷酸腺苷(ATP)而被稱為「細胞的能量發電廠」。在通過一系列氧化還原化學反應(通常稱之為「線粒體呼吸鏈」)而進行的上述生產中，必需的助燃劑是氧氣。因此，氧氣對於細胞運作是必不可少的，但矛盾的是，氧也是被稱為「活性氧物種」(oxygen-derived reactive species)(法文為ER0，英文為R0S)的具有反應活性的物種的最初的和並行的來源，活性氧物種對於細胞生化大分子(DNA、蛋白質、 脂質等)具有潛在毒性。為了中和該ROS的形成，所有細胞都天然地形成一些酶促或非酶促的、需要一些能量來運行的抗氧化防禦系統，而首選的能量正是上述由線粒體呼吸鏈放出的ATP(Singh K. K.，FEMS Yeast Res.，2004，5 127-132)。但是，當在ROS的產生與細胞內防禦系統對ROS 的清除之間因ROS的量過大而出現失衡時，所形成的氧化應激會因此逐漸造成線粒體功能的下降，其特別表現為產生能量的電子流的中斷和線粒體內部的ROS形成(稱為「線粒體內 ROS」)(Jones D. P. ,Chemico Biological Comm.，2006，163 :38-53)。這種細胞水平上的失衡和能量缺乏將損害細胞適應其所面臨的生理應激的能力。總之這會促進細胞的衰老現象 (Trifunovic A.等，J.of Internal Medecine，263 :167-178)。另外據確認，這些來源於線粒體的中斷顯然與多種多樣的病理狀況或組織病症的發生有關(Barlowltewart K.，The Australasian Genetics Ressource Book，2007，第 1 3 頁，及其所引用的參考文獻)。作為細胞內ROS的來源，線粒體仍然是主要靶標。因此，為了能最好地保持所有線粒體功能上和/或結構上的完整性，許多研究者目前關注的問題之一是降低源自線粒體的氧化代謝並促進或保護線粒體功能。在過去這些年所展示的具有相同目標的現有技術中，通常都採用以下已有的策略和系統-選擇攜帶一個或多個硫醇或酚部分、且以自然狀態存在於動物或植物界的強抗氧化劑，如硫辛酸(更多地被稱為α-硫辛酸)，已證明其具有抗線粒體衰老的有益效果 (Palaniappan A. R.等，Neurochem. Res.，2007，32 1552-1558)，或者作為硫脲衍生物的麥角硫因(ergothionein)，據稱其可保護哺乳動物的線粒體膜(美國專利第6，479，533號)，-使用一些分子或常規的抗氧化蛋白質，但其已通過添加/接枝對線粒體具有強親和力的基團或序列(疏水性陽離子等)而得到修飾以獲得更大的內部存儲(KaganV. E.等，Adv. Drug Delivery Rev.，2009，61 1375-1385)，-開發據稱具有「滲透細胞性」的小肽，所述小肽因具有穿透線粒體內膜並隨後在線粒體內表現出一些細胞保護和線粒體保護性質的能力而替代一些鹼性和芳香族胺基酸殘基(Szeto H. H.，Antioxidants & Redox Signaling，2008，3 :1-15)。本發明是在鑑定新產品或新製品這一相同背景下做出的，其目的在於滿足「改善線粒體的功能發揮」(B. LaCroiX，NutranewS，2008年4月)這一整體需要，但主要因為這些產品或製品為皮膚局部施用，也要滿足化妝品和/或皮膚科應用的需要，同時還要滿足以下共存目標的需要-當皮膚細胞受到生理上的影響時，維持/恢復皮膚細胞線粒體的高效代謝活動；-在皮膚深層顯示出可接受的生物可利用性。一方面，已承認這是實現體內皮膚細胞線粒體保護的必要先決條件。另一方面，這可用來避免甚至在能夠作用於表皮細胞和真皮細胞之前在皮膚淺層中的過早代謝。-抵抗活性氧物種對自身細胞的有害作用，並抵抗線粒體內產生的ROS而非細胞外起源的ROS(紫外線輻射、汙染、氧化性環境毒素等)。為了實現這些目標，申請人研究了被賦予使各種激發態氧(例如02° ―和丸)失活 (「淬滅」)的能力的硫醚化合物(Cohen S. G.和 L.，J. Am. Chem. Soc.，1975,97 :5633-5634 及其所引用的參考文獻)。申請人:更特別關注蛋氨酸，即其中硫原子參與同一個硫醚官能團(S-CH3)的硫 α -胺基酸，但蛋氨酸附帶的一些特性與尋求的目標相反不適合化妝品/皮膚科應用的含硫有機衍生物氣味，較低的皮膚滲透能力，更重要的是由蛋氨酸食品補充物產生的線粒體內 ROS 和線粒體 DNA 的氧化損傷的證據(Caro P.等，Rev. Esp. Geriatr. Gerontol.，2009， 44 =194-199 ；SanzA.等，FASEB J. ,2006,20 :1064-1073)。此外，據預測寡聚蛋氨酸型肽(二蛋氨酸，三蛋氨酸等)對皮膚蛋白酶的敏感度過高。以上是申請人最終將研究針對蛋氨酸所衍生的肽模擬物的合成的原因。
發明內容
因此，經過進一步的結構-活性研究，根據其對上述標準的組合的良好符合，申請人將選擇鎖定在沒有蛋氨酸或寡聚蛋氨酸所顯示出的缺點的源自蛋氨酸的少數獨創化合物上。所述良好符合表現為-維持暴露於應激條件下的皮膚細胞的代謝活動的優異能力，所述能力通過對 ATP生產水平的維持來體現[參見下文測試1]；-極其良好、甚至超越角質層的皮膚吸收，其體現在所述化合物的滲透性係數的對數值("LogKp")[參見下文測試2]，該滲透性係數與諸如咖啡因等滲透化合物相似；-使線粒體氧化應激減少的能力，以及對在對相同應激條件做出響應而產生的線粒體質量(稱為「線粒體生物發生」)進行調節的能力[參見下文測試3]；-高度的細胞保護，特別表現在V79成纖維細胞系上[參見下文測試4]，該細胞系的特徵為對源於線粒體呼吸鏈紊亂的過氧化氫H2O2敏感(Tatsumi T.等，Basic Res. Cardiol. ，1993,88 :199-211)；-強抗氧化特性，表現在對已知會影響線粒體的氧化性物種(羥基自由基0H°，過氧化亞硝酸根離子0N00—，單線態氧1O2)的清除能力，即與諸如抗壞血酸或Trolox 等參照抗氧化劑的清除能力相似的能力[參見下文測試5和測試6]；-微弱的由這些蛋氨酸衍生物釋放出的氣味。因此本發明的第一個目標是提供一組蛋氨酸衍生的肽模擬物，其特徵在於其由以下通式(I)表示
權利要求
1. 一種蛋氨酸衍生的肽模擬物，其特徵在於，所述肽模擬物由以下通式(II)表示
2.如權利要求1所述的肽模擬物，其特徵在於，所述肽模擬物是N-乙醯基-(DL)-蛋氨醯基-4-(甲硫基)丙胺。
3.用於預防或抵抗與線粒體功能障礙相關的皮膚病症的組合物，其特徵在於，所述組合物包含通式(II)的蛋氨酸衍生的肽模擬物
4.如權利要求3所述的組合物，其特徵在於，所述肽模擬物是N-乙醯基-(DL)-蛋氨醯基-4-(甲硫基)丙胺。
5.如權利要求3或4所述的組合物，其特徵在於，所述肽模擬物的量佔所述組合物總重量的0. 1重量％ 10重量％。
6.如權利要求3或4所述的組合物，其特徵在於，所述組合物適於以下述形式用於皮膚局部施用粉末、乳液、微乳液、納米乳液、懸浮劑、洗劑、乳膏、水性凝膠或水醇凝膠、泡沫、 漿液、噴霧用溶液或分散體或者脂質囊泡分散體。
7.如權利要求3或4所述的組合物，其特徵在於，所述組合物包含選自下述物質的額外活性成分刺激生長因子的產生的藥劑，抗糖化或去糖化劑，提高膠原蛋白合成或防止膠原蛋白降解的藥劑，提高彈性蛋白合成或防止彈性蛋白降解的藥劑，提高糖胺聚糖或蛋白聚糖的合成或者防止糖胺聚糖或蛋白聚糖降解的藥劑，提高角化細胞的增殖或分化的藥劑， 提高成纖維細胞的增殖的藥劑，脫色劑、抗著色劑或促著色劑，抗氧化劑或抗自由基劑或抗汙染劑，刺激水合作用和/或保護皮膚的屏障功能的藥劑，提高表皮脂質合成的藥劑，刺激脂類分解、抑制脂肪生成和/或抑制脂肪細胞分化的藥劑，排水劑或解毒劑，抗炎劑，滲透增強劑，脫皮劑，安撫劑和/或抗刺激劑，收斂劑，作用於微循環的藥劑，作用於細胞代謝的藥劑，以及上述物質的混合物。
8.如權利要求3或4所述的組合物，其特徵在於，所述組合物用於保護皮膚免受紫外線誘發的應激。
9.蛋氨酸衍生的肽模擬物作為用於保護和/或刺激皮膚細胞線粒體的化妝品試劑的用途，所述肽模擬物具有以下通式(III)
10. 一種蛋氨酸衍生的肽模擬物，其用於在治療皮膚衰老症狀的皮膚用組合物中使用， 所述肽模擬物具有以下通式(III) 其中，R = X-C(0) -NH-,且 X = C1 =C1-C4 的0 烷基、NH2。
全文摘要
本發明涉及蛋氨酸衍生的肽模擬物及其在保護皮膚細胞線粒體中的用途。本發明涉及一組經選擇的源自蛋氨酸胺基酸的肽模擬物，並涉及所述肽模擬物作為皮膚細胞線粒體保護劑的用途。本發明還涉及旨在預防和抵抗與線粒體機能障礙相關的皮膚病症的化妝品用或皮膚病理學用組合物。
文檔編號A61K8/44GK102442931SQ201110274029
公開日2012年5月9日 申請日期2011年9月15日 優先權日2010年9月17日
發明者M-C·塞甘 申請人:愛西美有限公司