將19-去甲雄-4-烯-3-酮芳構化為雌-1，3，5(10)-三烯的方法
2023-10-11 09:50:29
專利名稱：將19-去甲雄-4-烯-3-酮芳構化為雌-1，3，5(10)-三烯的方法
技術領域：
本發明涉及根據方案1將19-去甲-雄-4-烯-3-酮(式(II ))芳構化為雌-1， 3，5(10)_三烯(式(I ))的方法， 方案1其中，在式(II )和(I )中，各個R獨立地為任何化學穩定的基團。
背景技術：
本發明基於下列定義α-烷基具有η個碳原子的一價的、直鏈或支鏈的飽和烴基團。α-亞烷基具有η個碳原子的二價的、直鏈或支鏈的飽和烴基團。α-烯基具有η個碳原子和至少一個雙鍵的一價的、直鏈或支鏈的烴基團。α-炔基具有η個碳原子和至少一個三鍵的一價的、直鏈或支鏈的烴基團。α-環烯具有η個碳原子的環狀單不飽和烴環。α-烷氧基其中R = Cn-烷基的具有式-OR的直鏈或支鏈的Cn-烷基醚基團。α-烯氧基其中R = Cn-烯基的具有式-OR的直鏈或支鏈的Cn-烯基醚基團。α-醯基氧基Cn-醯基氧基是具有式-O-C (0) -Cn-烷基的直鏈或支鏈的Cn-烷基酯基團。一般情況下，η為1至6，優選1至4，更優選1至3。優選的實例包括乙醯基氧基和丙醯基氧基。α-烷氧基羰基Cn-烷氧基羰基是-C (0) -O-Cn-烷基基團。
一般情況下，η為1至6，優選1至5，更優選1至4。α-芳烴Cn-芳烴是具有η個碳原子且不含雜原子的芳香環系統。C6-芳烴是苯；Cltl-芳烴是萘。α-芳基Cn-芳基是具有η個碳原子且不含雜原子的一價芳香環系統。C6-芳基是苯基。Cltl-芳基是萘基。α-芳氧基Cn-芳氧基是具有式-O-Cn-芳基的Cn-芳基醚。優選苯氧基。雜原子雜原子理解為指氧、氮或硫原子。雜芳烴雜芳烴是具有至少一個不同於碳的雜原子的芳香環系統。可出現的雜原子為氮原 子、氧原子和/或硫原子。根據本發明的單環雜芳烴具有5或6個環原子。具有5個環原子的雜芳烴包括例如下列環噻吩、噻唑、呋喃、吡咯、噁唑、咪唑、吡唑、異噁唑、異噻唑、噁二唑、三唑、四唑和噻二唑。具有6個環原子的雜芳烴包括例如下列環吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪和三嗪。雜環本發明上下文中的雜環是完全氫化的雜芳烴(完全氫化的雜芳烴=飽和的雜 環)，即具有至少一個不同於碳的雜原子的非芳香環系統。可出現的雜原子為氮原子、氧原 子和/或硫原子。具有5個環原子的雜環包括例如下列環吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷和四氫呋喃。具有6個環原子的雜環包括例如下列環哌啶、哌嗪、嗎啉、四氫吡喃和硫代嗎啉。不飽和雜環具有至少一個雙鍵的雜環，其中所述環系統不是芳烴。雜環基具有自由鍵價的雜環。^S術語「滷素」包括氟、氯、溴和碘。優選溴。保護基團本領域技術人員已知的基團，特別是由Protective Groups in OrganicChemistry, Third Edition, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts 中獲知的基團，其在後續的反應步驟中保護官能團。例如，Cn-烷基、Cn-烯基或Cn-炔基、Cn-烷基羰基、Cn-烷氧基羰基或三烷基甲矽 烷基或雜環基環能夠保護氧官能團。三烷基甲矽烷基三烷基甲矽烷基表示-SiR1R2R3基團，其中HR3是3個相同或不同的Cn-烷基 基團。一般情況下，η為1至6，優選1至4 ；特別優選的實例包括三甲基甲矽烷基和叔丁
基二甲基甲矽烷基。更具體地，本發明涉及根據方案2由式(IIa)的化合物製備式(Ia)的雌_1，3， 5 (10)-三烯的方法。 方案2其中，在式(IIa)和(Ia)中，R1和R2 —起形成酮基，或 R1為氫、C1-C6-焼基、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基基團，或為至少部分氟化的C1-C6-烷 基基團，且R2為氫、羥基、C1-C6-烷氧基或C1-C6-醯基氧基基團；R3和R4各自獨立地為氫、滷素和/或-0Rb，其中Rb為氫或保護基團，R5為甲基或乙基，且R6-Hal為C3-C13-烷基、C3-C13-烯基或C3-C13-炔基基團，在每種情況下均至少被滷 素單取代，及其對映異構體和非對映異構體。本發明的方法特別適用於根據方案3由通式(IIb)的化合物製備通式(Ib)的化
合物
(lib)(Ib)方案3其中，在式(IIb)和(Ib)中，Hal2為F或Cl，且鍵合到雌三烯基礎骨架的11 β位上。
10
R7'和R7」 一起形成酮基，或R7'為-ORe基團，其中Re為氫或保護基團，R7」為C1-C4-烷基或至少部分氟化的C1-C4-烷基，其中R7』鍵合到雌三烯基礎骨架的17 β位上且R7」鍵合到17 α位上，以及R6-Hal1鍵合到雌三烯基礎骨架的7 α位上，且為至少被Hal1單取代的C3-C11-烷 基，其中Hal1為氯、溴或碘原子，及其對映異構體和非對映異構體。其中R7』和R」一起形成酮基團的式(IIb)或(Ib)的化合物在下文中分別被稱為 (IIb)-17-酮化合物和(Ib)-17-酮化合物，並分別總結在式(IIb-17-酮)和(Ib_17_酮)中。 其中R7』為-ORe基團(其中鏟為氫或保護基團)而且RbSC1-C4-烷基基團 或至少部分氟化的C1-C4-烷基基團的式(IIb)和(Ib)的化合物在下文中分別被稱為 (IIb-17 β-ORc)化合物和(Ib-17i3-ORe)化合物，並分別總結於式(IIb_17-β-ORe)和 (Ib-17^ -ORc)中。在IIb-17 β -OH化合物和Ib-17i3 -OH化合物中，17位的羥基以游離形式存在。 在式(IIb-17-酮)、(Ib-17-酮)、(IIb-17β-ORc)和(Ib_17 3 _0RC)中，R6-Hal1 和Hal2各自如方案3中所定義。本發明的方法特別適用於根據方案4由通式(IIc)的化合物製備通式(Ic)的化合物。
方案4其中，在式(IIc)和(Ic)中，R8，和R8 」 一起形成酮基，或R8』為-ORd基團，其中Rd為氫或保護基團，R8」 為甲基，i 為3至13的整數，且Hal為氯、溴或碘原子，及其對映異構體和非對映異構體。其中R8』和R8」一起形成酮基團的式(IIc)或(Ic)的化合物在下文中分別被稱為 (IIc)-17-酮化合物和(Ic)-17-酮化合物，並分別總結在式(IIc-17-酮)和(Ic-17-酮)中。 其中R8』為-ORd基團(其中Rd為氫或保護基團)而且R8」為甲基的式(IIc)或 (Ic)的化合物在下文中分別稱為(IIc-17 β-ORd)化合物和(Ic-17 β-ORd)化合物，並分別 總結於式(IIc-17 β-ORd)和(Ic-17 β-ORd)中。在IIc-17 β-OH化合物和Ic_17 β-OH化合物中，17位的羥基以游離形式存在。 在式(IIb-17-酮)、(Ib-17-酮)、(IIb-173-0RD)和(Ib-17^-0RD)中，R8，，、Hal、 Rd和i各自如方案4中所定義。由通式I的化合物，有可能製備具有高抗雌激素活性的化合物。例如，WO 03/045972記載了由於將天然雌激素從其受體競爭性替代 (displacement)和/或通過雌激素受體的去穩定化作用而顯示出其抗雌激素活性的雌激 素拮抗劑。在後者的情況下，還涉及選擇性雌激素受體去穩定劑(SERD)。在這兩種情況下 均抑制了雌激素刺激的傳導。雌激素受體的降解也可能有助於抗雌激素作用(選擇性雌激 素受體降角軍(Selective EstrogenReceptor Degradation))。抗雌激素化合物優選僅僅具有低殘留雌激素作用(如果有的話)。本發明的芳構化尤其適用於製備WO 03/045972的化合物。
WO 03/045972尤其公開了式(Vb)的化合物。其可以根據方案5製備 方案5其中R7"、Hal2和R6-Hal1各自如方案3中所定義，且W 為-N(Rt) _，其中R7為氫或C1-C4-烷基基團，X 為-(CH山_，其中q = 0或1至12的整數，Y 為X和Z之間的直接的鍵，或為-SOn-基團，其中η = 0、1或2，Z 為至少部分地被氟化的直鏈或支鏈C1-C7-亞烷基基團，E 為-CF3或為五氟苯基。因此，式(Ib-17-酮)的化合物可先用式H-W-X-Y-Z-E的胺進行胺化，以得到式 (Vb-酮)的化合物。然後，式(Vb-酮)的化合物在親核烷基化反應中在17位轉化，以得到 式(Vb)的化合物。可選地且優選地，式(Ib-17-酮)的化合物首先通過在17位的親核烷基化反應轉 化成式(Ib-17 β-0H)的化合物。隨後，將式(Ib-17 β-0Η)的化合物用式H-W-X-Y-Z-E的 胺進行胺化，以得到式(Vb)的化合物。在各個情況下，都能夠通過常用的烷基化試劑例如Grignard試劑(Cn-烷 基-Mg-Hal)或烷基鋰化合物(Cn-烷基-Li)引入17 α位的烷基。根據本發明的方法特別有利於製備化合物AEl 該化合物同樣在WO 03/045972中第一次記載。優選的AEl型化合物(式(Vc)的化合物)可以根據方案6製備。
方案6其中i 為3至13的整數， Hal為氯、溴或碘原子R8"為甲基 R7 SC1-C4-烷基基團，j 為1至10的整數，Hm 為1至5的整數。因此，式(Ic-17-酮)的化合物能夠首先與通式(IV)的α-烷基(胺)_ω-全 氟(烷基)烷烴反應，以得到式(Vc-酮)的化合物。然後，式(Vc-酮)的化合物在親核烷 基化反應中在17位轉化，以得到式(Vc)的化合物。可選地且優選地，式(Ic-17-酮)的化合物首先通過在17位的親核烷基化反應轉 化成式(Ic-17i3-OH)的化合物。然後，將式(Ic-17i3-OH)的化合物用通式(IV )的烷 基(胺)-ω-全氟(烷基)烷烴胺化，以得到式(Vc)的化合物。在各個情況下，都能夠通過常用的烷基化試劑例如Grignard試劑(甲基-MgHal) 或甲基鋰引入17α位的甲基。A環的芳構化的可能的途徑公開於WO 99/33855中 方案7根據現有技術，A環在部分步驟b)中通過CuBr2-介導的氧化芳構化。根據WO 99/33855的部分步驟b)的實施的一個缺點是，在目前已知的反應條件 下，後續的反應形成溴化副產物，其降低了式(I )的化合物的產率並且難以從產品中除去。一個實例是下列副反應/後續反應 方案8溴化產物是不期望的雜質，且必須隨後在合成中除去——通過複雜的色譜或是通 過中間產物或活性成分的重複結晶。文獻(W02007/049672 和 Steroids 1994，vol. 59，p. 621ff.)公開了可以用不同 量的CuBr2進行類似的通式類型(II )的留體系統至通式類型(I )的留體系統的氧化。WO 02/32922中還記載了後續反應或副反應。為了使溴化反應最小化，提出了加入 乙酸酐的方法。然而，根據WO 02/32922的方法具有下列缺點 必須與多於2個當量的(2個當量=化學計量)CuBr2進行反應，即，沒有採用空 氣氧化，因此該方法變得成本高， 沒有形成理想的「游離酚」，而是形成了 3-乙酸鹽。隨後該3-乙酸鹽必須在進 一步的反應步驟中被水解成期望的產物。 大量Cu鹽的去除需要進一步的步驟。在該現有技術的基礎上，本發明的目的是提供製備通式(I )的化合物的方法，其 能夠抑制溴化副產物或後續產物的形成，特別是為了提高產率、為了避免額外的純化步驟、且為了降低得到的含銅廢水的量。具體而言，應該避免式(Ι-n)的溴化副產物 其中各個R獨立地為任何化學穩定的基團。例如，在製備式(Ia)的化合物中應形成最小量的式(la-η)的副產物，在式(Ib) 的化合物的情況中應形成最小量的式(lb-η)的副產物，並且在式(Ic)的化合物的情況中 應形成最小量的式(Ic-η)的副產物。 其中，R1、! 2、R3、R4和R5各自如式(Ia)中所定義。 其中R7'、R7"、R6-Hal1和Hal2各自如式(Ib)中所定義。 其中i、R8'、R8〃和Hal各自如式(Ic)中所定義。此外，CuBr2應以不超過化學計量的量使用。該方法應優選通過加入酸來加速，由此，即使使用亞化學劑量的CuBr2也能得到基 本上完全至完全的轉化。同樣，氧化優選與空氣氧化組合進行。
本發明的目的通過在至少一種富電子的、不飽和的有機添加劑的存在下進行環A 的CuBr2-介導的芳構化來實現。適合的富電子的、不飽和的有機添加劑是具有通式(Z)的物質 其中R1、R2、R3、R4各自獨立地為氫、CrC6-烷基、C2-C6-烯基、C1-C6-烷氧基或C2-C6-烯 氧基基團或C6-芳基環或C6-芳氧基環，條件是R1、R2、R3、R4中的至少一個基團不是氫，或R1和R2，與雙鍵的碳原子一起形成任選地被羥基、C1-C6-烷氧基基團和/或 C1-C6-烷基基團單取代或相同地或不同地多取代的C6-芳烴、C3-C7-環烯基、單環雜芳烴 或不飽和雜環，其任選地額外地被R3和R4取代，其中R3和R4各自獨立地為C1-C6-烷基、 C2-C6-烯基、C1-C6-烷氧基或C2-C6-烯氧基基團或C6-芳基環或C6-芳氧基環。優選地，R1和R2形成被C1-C6-烷氧基多取代的C6-芳烴。添加劑的該優選亞群包括作為特別優選的添加劑的1，3，5_三甲氧基苯和1，3_ 二
甲氧基苯。優選地，R1和R2也形成不飽和的環烯烴。添加劑的該優選亞群包括作為特別優選的添加劑的環己烯。優選地，R1和R2也形成含氧的不飽和雜環。添加劑的該優選亞群包括作為特別優選的添加劑的二氫呋喃。相對於所使用的甾類化合物，使用0. 1-3當量的富電子的不飽和添加劑，優選
0.5-2.0當量，更優選1當量。通常，該留類化合物與適量的CuBr2和LiBr —起反應。其在極性的非質子溶劑中 進行，優選乙腈或丙腈。1當量的甾類化合物與0. 1-2. 0當量的CuBr2和0. 1-5. 0當量的LiBr反應。優 選使用0. 5-1. 3當量的CuBr2和0. 5-3. 0當量的LiBr。特別優選使用0. 5當量的CuBr2和
1.0當量的LiBr0此外，加入適量的具有通式H+R_的酸，其中R_可以為Hal_、-S02-烷基、-SO2-芳基。優選甲磺酸。釋放酸的添加劑也是適合的，例如三甲基溴矽烷或三甲基氯矽烷，其分別釋放HBr 禾口 HCl。以0. 1-2. 0當量的量加入所述酸，優選0. 2-0. 6當量。對於反應物的完全氧化，隨後使空氣(優選氮和氧的混合物)通過反應混合物，直 至轉化完成。該方法可以在不同溫度下進行，優選在+10°C和+50°C之間的範圍內進行。富電子的不飽和有機添加劑防止了留類化合物的溴化。在實施例1的反應混合物中，例如通過HPLC分析，可監測4-溴-1-3-二甲氧基苯的形成和1，3_ 二甲氧基苯的減少。因此，很明顯，由於兩種富電子的芳烴(甾體苯酚對1， 3-二甲氧基苯)對於溴化的不同的反應性，更具反應性的1，3-二甲氧基苯首先被溴化(參 見方案9)，而不期望的留體芳烴系統的溴化被抑制。在該反應混合物中期望的留體產物是 穩定的。 方案9在文獻中，目前還沒有使用CuBr2並在富電子的不飽和添加劑的存在下進行通式 類型(II )的甾體系統的芳構化的先例。在這種情況下，該反應可以通過加入酸並與空氣氧化組合來加速。 實施例實施例1 由71-(5-氯戊基)-11-日-氟-3-羥基雌-4-烯-3，17-二酮(II -1)合成 7- α - (5-氯戊基)-11- β -氟-3-羥基雌-1,3,5 (10)-三烯-17-酮(I-I) 方案10將10. 37g (26. 26mmol)的 _ α - (5_ 氯戊基)_11_ β _ 氟 _3_ 羥基雌 ~4~ 烯 _3，17- 二 酮與3. 42ml (26. 26mmol)的1，3-二甲氧基苯一起初始地加入52ml丙腈中。在室溫下，向 其中加入 2. 93g(13. 13mmol)的 CuBr2 和 2. 28g(26. 26mmol)的 LiBr 在 52ml 丙腈中的溶液。 將由70體積％的氮和30體積％的氧組成的混合物通過該反應混合物。將反應混合物加熱 至40°C，並在2小時內與0. 85ml (13. 13mmol)的甲磺酸在45ml丙腈中的溶液混合。攪拌該 混合物直至完成轉化(大約4小時)。然後，通過加入40ml的20 % K2HPO4水溶液驟冷(quench)反應混合物。在持續的攪 拌中檢測PH值，並如果適宜的話，調節至pH = 7。將懸浮液過濾通過Celite覆蓋的壓力過 濾器，將其用約120ml的甲苯洗滌，以將其與其他物質分離。在去除水相之後，將有機相用 在IOOml水中的包含IOg依地酸鈉和Ig氫氧化鈉的溶液提取兩次以去除銅。將產物溶液完 全濃縮。分離 15. 51g 粗產物。根據 HPLC(Prontosil C18-ace_EPS ；lml/min 水/ACN+0. 1% HCOOH ；215nm)獲得的粗產物的組成82. 5%的1-1,0. 0%的1-2、17. 5%的其他。使用II-I在小反應規模下篩選反應條件和清除劑
在所述方法的開發中，首先在僅IOOmg的-α - (5_氯戊基)_11_ β -氟_3_羥基 雌-4-烯-3，17- 二酮的小規模下研究了大量的反應條件和可能的清除劑。在此反應規模 下，在與環境空氣接觸的情況下即使在開口的螺旋蓋瓶中簡單地攪拌也足以引起氧化，而 不需要特別地引入氧。在下述的篩選實驗中，這導致比最終方法更長的反應時間，雖然這使 得可以更好地觀察反應過程。即使通過這些小規模下的篩選實驗，也能清楚地顯示通過加 入1，3_ 二甲氧基苯對次要化合物的抑制。例如，由此再現兩個實驗的結果。在上文中詳述 的條件下，通過持續取出HPLC樣品(100%方法)，進行加入(反應1 表1、圖1)和不加入 (反應2 表2、圖2) 1，3- 二甲氧基苯的反應特徵的比較。對於反應1和反應2，將1001^(0.25讓01)的-α - (5_氯戊基)_11_ β -氟_3_羥基 雌-4-烯-3，17- 二酮、28mg(0. 13mmol)的 CuBr2,22mg (0. 25mmol)的 LiBr 初始加入 1. 5ml 丙腈中，與16μ1(0.25πιπιΟ1)的甲磺酸混合，並在開口的容器中攪拌。將反應1進一步與 99 μ 1(0. 75mmol)的1，3-二甲氧基苯混合。在給定的時間取HPLC樣品。分析結果再現於
下表中
表1 反應1的HPLC數據
反應時間(小時)I-III-II_1_η其他
[h][%][% ][% ][%]
Oh36. 559. 70. 038
Ih62. 034. 10. 039
2h76. 319. 10. 046
4h92. 73. 20. 041
8h95. 80. 20. 634
12h95. 50. 01. 035
16h95. 20. 01. 632
20h94. 40. 01.38
36h93. 30. 02.38
表2 反應2的HPLC數據
反應時間(小時)I-III-II-1-n其他
[h][%][% ][% ][%]
Oh32. 964. 00. 03. 2
Ih58. 340. 00. 01. 7
2h73. 423. 40. 03. 2
4h90. 05. 70. 24. 1
8h91. 50. 03. 45. 1
12h82. 00. 014. 13. 9
16h67. 41. 229. 22. 2
36h44. 20. 052. 92. 9
實施例2
由4-雌烯--3，17-二酮(II-2)合成 8--α-雌酮(1-2)
方案11在開口的8ml瓶中，在室溫下將69mg(0. 25mmol)的4_雌烯_3，17-二酮(II-2) 在1. 5m丙腈中的溶液加入到33mg(0. 14mmol)的CuBr2和28g(0. 32mmol)的LiBr中，並 振搖2分鐘。然後加入0. 5ml的4.9mg(0.05mmol)甲磺酸在丙腈中的溶液和0. 2ml的 70mg(0.51mmol)的1，3-二甲氧基苯在丙腈中的溶液。在開口狀態下振搖反應容器，即將 反應混合物與環境空氣接觸，並取HPLC樣品。8小時後，通過HPLC(Phenomenex Synergi Polar-RP 4 μ ；lml/min 水/ACN+0. 1 % HCOOH ；220nm)獲得的反應混合物的組成91. 7% 的 1-2、1. 8%的 II-2、6. 5%的其他。實施例3 由11- α -乙醯基氧基雌_4_烯_3，17_ 二酮(I 1_3)合成1α -乙醯基氧基_3_羥 基雌-1，3，5 (10)-三烯-17-酮(1-3) 方案12在開口的8ml瓶中，在室溫下將84mg(0. 25mmol)的11_ α -乙醯基氧基 雌-4-烯-3，17- 二酮(ΙΙ-3)在1. 5ml丙腈和1. 5ml 二氯甲烷中的溶液加入到 33mg (0. 14mmol)的 CuBr2 和 28mg (0. 32mmol)的 LiBr 中，並振搖 2 分鐘。然後加入 0. 5ml 的 4. 9mg(0. 05mmol)甲磺酸在丙腈中的溶液和0. 2ml的70mg(0. 51mmol)的1，3- 二甲氧基苯 在丙腈中的溶液。在開口狀態下振搖反應容器，即將反應混合物與環境空氣接觸，並取HPLC 樣品。6 小時後，通過 HPLC(Phenomenex Synergi Polar-RP 4μ ；lml/min 水/ACN+0. 1 % HCOOH ；220nm)獲得的反應混合物的組成93. 的1-3,0. 0%的11-3,6. 9%的其他。實施例4 自11-β-氟代雌-4-烯-3，17-二酮(ΙΙ-4)合成 11-β -氟 _3_ 羥基雌-1，3， 5 (10)-三烯-17-酮(1-4)
20
方案13在開口的8ml瓶中，在室溫下將74mg(0. 25mmol)的11-β -氟代雌_4_烯-3， 17-二酮(11-4)在 1. 5ml 丙腈中的溶液加入到 33mg(0. 14mmol)的 CuBr2 和 28mg (0. 32mmol) 的LiBr中，並振搖2分鐘。然後加入0. 5ml的4. 9mg(0. 05mmol)甲磺酸在丙腈中的溶液和 0. 2ml的70mg(0. 51mmol)的1，3-二甲氧基苯在丙腈中的溶液。在開口狀態下振搖反應容 器，即將反應混合物與環境空氣接觸，並取HPLC樣品。在18小時時通過HPLC (Phenomenex SynergiPolar-RP 4 μ ；lml/min 水 /ACN+0. 1 % HCOOH ；220nm)獲得的反應混合物的組成 78. 0%的 1-4,6. 8%的 11-4、15. 2%的其他。實施例5 自17-β-乙醯氧基-4-雌烯-3-酮(1-5)合成17-β -乙醯氧基_1，3，5 (10)-雌 三烯-3-醇(11-5) 方案14在開口的8ml瓶中，在室溫下將80mg (0. 25mmol)的17- β -乙醯氧基-4-雌 烯-3-酮(ΙΙ-5)在 1. 5ml 丙腈中的溶液加入到 33mg(0. 14mmol)的 CuBr2 和 28mg (0. 32mmol) 的LiBr中，並振搖2分鐘。然後加入0. 5ml的4. 9mg(0. 05mmol)甲磺酸在丙腈中的溶液和 0. 2ml的70mg(0. 51mmol)的1，3-二甲氧基苯在丙腈中的溶液。在開口狀態下振搖反應容 器，即將反應混合物與環境空氣接觸，並取HPLC樣品。18小時後，通過HPLC(Phenomenex SynergiPolar-RP 4 μ ；lml/min 水/ACN+0. 1 % HCOOH ;220nm)獲得的反應混合物的組成 85. 4%的 1-5,2. 的 11-5,87. 5%的其他。
圖 1對表1中反應1的HPLC數據的圖解說明。在36小時的觀察期中，沒有觀察到顯 著的反應產物I-I分解為溴化副產物I-1-n。_ - = I-I ；- ■ - = II-2 ； -χ-=其他圖 2對表2中反應2的HPLC數據的圖解說明。在36小時的觀察期中，觀察到顯著的 反應產物I-I分解為溴化副產物I-1-n。- - = I-I ；- ■ - = II-2 ；- ▲ - = I-1-n,-χ-=其他
2權利要求
CuBr2 介導的將通式(II)的19 去甲雄 4 烯 3 酮芳構化為通式I的雌 1，3，5(10) 三烯的方法其中，在式(II)和式(I)中，各個R獨立地為任何化學穩定的基團，其特徵在於，所述芳構化在至少一種具有通式(Z)的富電子的、不飽和有機添加劑的存在下進行其中R1、R2、R3、R4各自獨立地為氫、C1 C6 烷基、C2 C6 烯基、C1 C6 烷氧基或C2 C6 烯氧基或C6 芳基環或C6 芳氧基環，條件是R1、R2、R3、R4中的至少一個基團不是氫，或R1和R2，與雙鍵的碳原子一起形成任選地被羥基、C1 C6 烷氧基基團和/或C1 C6 烷基基團單取代或相同地或不同地多取代的C6 芳烴、C3 C7 環烯基、單環雜芳烴或不飽和雜環，其任選地額外地被R3和R4取代，其中R3和R4各自獨立地為C1 C6 烷基、C2 C6 烯基、C1 C6 烷氧基或C2 C6 烯氧基基團、或C6 芳基環或C6 芳氧基環，及其對映異構體和非對映異構體。FPA00001157248400011.tif,FPA00001157248400012.tif
2.如權利要求1所述的方法，用於自式(IIa)的化合物製備式(Ia)的雌_1，3， 5 (10)-三烯 其中R1和R2 —起形成酮基， 或R1為氫、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基基團，或為至少部分地被氟化WC1-C6-烷 基基團，且R2為氫、羥基、C1-C6-烷氧基基團或C1-C6-醯基氧基基團；R3和R4各自獨立地為氫、滷素和/或-0Rb，其中Rb為氫或保護基團，R5為甲基或乙基基團，且R6-Hal為C3-C13-烷基、C3-C13-烯基或C3-C13-炔基，在每種情況下均至少被滷素單取代，及其對映異構體和非對映異構體。
3.如權利要求1所述的方法，用於自通式(IIb)的化合物製備通式(Ib)的化合物 其中Hal2為F或Cl，且鍵合到雌三烯基礎骨架的11 β位上， R7'和R7」 一起形成酮基， 或R7』為-ORe基團，其中鏟為氫或保護基團，R7」為C1-C4-烷基基團或至少部分地被氟化的C1-C4-烷基基團，其中R7』鍵合到雌三烯 基礎骨架的17β位上且R7」鍵合到17α位上，以及R6-Hal1鍵合到雌三烯基礎骨架的7 α位上，且為至少被Hal1單取代的C3-C11-烷基基 團，其中Hal1為氯、溴或碘原子，及其對映異構體和非對映異構體。
4.如權利要求1所述的方法，用於自通式(IIc)的化合物製備通式(Ic)的化合物 其中R8'和R8" 一起形成酮基， 或R8'為-ORd基團，其中Rd為氫或保護基團，R8"為甲基，i為3至13的整數，且Hal為氯、溴或碘原子，及其對映異構體和非對映異構體。
5.如權利要求1-4之一所述的方法，其中所用的添加劑為1，3，5_三甲氧基苯和/或 1，3_ 二甲氧基苯。
6.如權利要求1-4之一所述的方法，其中所用的添加劑為環己烯。
7.如權利要求1-4之一所述的方法，其中所用的添加劑為二氫呋喃。
8.製備通式(Vb)的化合物的方法，包括下列部分步驟a)如權利要求3或從屬於權利要求3的權利要求4-7之一所述，將通式(IIb-17-酮) 的化合物芳構化為通式(Ib-17-酮)的化合物 b)將通式(Ib-17-酮)的化合物與式H-W-X-Y-Z-E的胺反應 c)親核地烷基化式(Vb-17-酮)的化合物的17位，以得到式(Vb)的化合物 其中Hal2、R6-Hal1和R7"各自如權利要求3中所定義， 且W為_N(R7)-，其中R7為氫或C1-C4-烷基基團， X為-(CH2)，其中q = O或1至12的整數， Y為X和Z之間的直接的鍵，或為-SOn-基團，其中η = 0、1或2， Z為至少部分地被氟化的直鏈或支鏈C1-C7-亞烷基基團， E為-CF3或為五氟苯基。
9.製備通式(Vb)的化合物的方法，包括下列部分步驟a)如權利要求3或從屬於權利要求3的權利要求4-7之一所述，將通式(IIb-17-酮) 的化合物芳構化為通式(Ib-17-酮)的化合物 b)親核地烷基化式(Ib-17-酮)的化合物的17位，以得到式(Ib-17 β-0H)的化合物親核烷基化 c)將通式(Ib-17i3-OH)的化合物與式H-W-X-Y-Z-E的胺反應，以得到式(Vb)的化合物； 其中Hal2、R6-Hal1和R7"各自如權利要求3中所定義， 且W為_N(R7)-，其中R7為氫或C1-C4-烷基基團， X為-(CH2)，其中q = O或1至12的整數， Y為X和Z之間的直接的鍵，或為-SOn-基團，其中η = 0、1或2， Z為至少部分地被氟化的直鏈或支鏈C1-C7-亞烷基， E為-CF3或為五氟苯基。
10.製備通式(Vc)的化合物的方法，包括下列部分步驟a)如權利要求4或從屬於權利要求4的權利要求5-7之一所述，將通式(IIc-17-酮) 的化合物芳構化為通式(Ic-17-酮)的化合物 b)然後，將通式(Ic-17-酮)的化合物與通式(IV)的α-烷基(胺)-ω-全氟(烷 基)烷烴反應，以得到通式(Vc-酮)的化合物 c)親核地甲基化式(Vc-17-酮)的化合物的17位，以得到式(Vc)的化合物 (Vc)其中R8"為甲基， i為3至13的整數，且 Hal為氯、溴或碘原子， R7為C1-C4-烷基基團， j為1至10的整數，且 m為1至5的整數。
11.製備通式(Vc)的化合物的方法，包括下列部分步驟a)如權利要求4或從屬於權利要求4的權利要求5-7之一所述，將通式(IIc-17-酮) 的化合物芳構化為通式(Ic-17-酮)的化合物 b)然後，親核地甲基化式(Ic-17-酮)的化合物的17位，以得到式(Ic-17i3-OH)的化合物17位 親核甲基化"'(CH2VHaI (Ic-17-酮} c)然後，將通式(Ic-17 β-0H)的化合物與通式(IV)的α-烷基(胺)-ω-全氟(烷 基)烷烴反應，以得到通式(Vc)的化合物； 其中R8"為甲基， i為3至13的整數，且 Hal為氯、溴或碘原子， R7為C1-C4-烷基基團， j為1至10的整數，且 m為1至5的整數。
全文摘要
本發明涉及將19-去甲-雄-4-烯-3酮(式(II))芳構化為雌-1，3，5(10)-三烯(式(I))的方法。
文檔編號C07J51/00GK101896498SQ200880120270
公開日2010年11月24日 申請日期2008年12月11日 優先權日2007年12月13日
發明者A·許茨, J·格裡斯, M·桑德爾 申請人:拜耳先靈醫藥股份有限公司