被取代的8-哌啶基-2-吡啶基-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-6-酮和8-哌啶基-2-嘧啶基-嘧啶並[1...的製作方法

2023-10-11 12:51:44 1

專利名稱：：被取代的8-哌啶基-2-吡啶基-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-6-酮和8-哌啶基-2-嘧啶基-嘧啶並[1...的製作方法
技術領域：
：本發明涉及可用作藥物活性成分的化合物，所述藥物用於預防和/或治療由異常的GSK3(3活性引起的神經變性疾病。
背景技術：
：GSK3(3(糖元合成酶激酶3(3)是一種脯氨酸定向的(directed)絲氨酸、蘇氨酸激酶，其在控制新陳代謝、分化和存活方面起重要作用。最初其被認為是能夠進行磷酸化作用並因此抑制糖元合成酶的酶。後來人們認識到GSK3(3等同於tau蛋白激酶l(TPKl),—種使表位中的tau蛋白磷酸化的酶，所述的表位也被發現在阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease)中和在幾種tau蛋白病(taupathies)中被超磷酸化(hyperphosphorylated)。有趣地，蛋白激酶B(AKT)的GSK3P磷酸化作用導致其激酶活性的損失，據假定該抑制作用可以調節神經營養性因子的一些作用。而且，p-連環蛋白(一種參與細胞存活的蛋白)的GSK3p的磷酸化作用導致其通過依賴於泛素化作用(ubiquitinilation)的蛋白酶體途徑降解。因此，看起來抑制GSK3f3活性可能導致產生神經營養性活性。事實上，有證據表明鋰，一種GSK3(3的非竟爭性抑制劑，通過誘導生存因子如Bcl國2和抑制凋亡前體(proapoptotic)因子如P53和Bax的表達來增強在一些模型中的神經突的形成(neuritogenesis)以及提高神經元的生存。最近的研究表明(3-澱粉狀蛋白提高了GSK3(3活性和增強tau蛋白磷酸化。而且，這種超磷酸化作用(hyperphosphorylation)以及(3-澱粉狀蛋白的神經中毒作用受到氯化鋰和GSK3J3反義mRNA的阻斷。這些觀察結果強烈表明GSK3P可能是阿爾茨海默病中兩個主要病理過程之間的連接點，所述的兩個病理過程是異常的APP(澱粉狀蛋白前體蛋白)過程和tau蛋白超磷酸化作用。雖然tau超磷酸化作用導致神經元細胞骨架的失穩作用，但是異常的GSK3(3活性的病理後果，最可能地，不僅僅應歸於tau蛋白的病理性磷酸化作用，如上所述，這是因為這種激酶的過度活性可能通過調節細胞凋亡和抗細胞凋亡因子的表達來影響生存。而且，據顯示(3-澱粉狀蛋白誘導的GSK3P活性的增加導致磷酸化作用，因此抑制丙酮酸脫氫酶，一種能量產生和乙醯膽鹼合成中的關4建酶。總而言之，這些實驗的觀察結果表明GSK3p可以用於治療神經病理問題(neuropathologicalconsequences)和與阿爾茨海默病有關的i人知和注意欠缺，以及其它急性和慢性神經變性疾病和其它其中GSK3卩淨皮解除管制的病狀(NaturereviewsVol.3，June2004，p.479-487;TrendsinPharmacologicalSciencesVol.25No.9，Sept.2004,p.471-480;Journalofneurochemistry2004，89,1313-1317;MedicinalResearchReviews,Vol.22，No.4,373-384,2002)。神經變性疾病包括，以非限制性的方式，巾自金森病(Parkinson'sdisease)，tau蛋白病(tauopathies)(例^口茗頁蟲頁痴呆(Frontotemporaldementia),皮層基底節變性(corticobasaldegeneration),皮克氏病(Pick'sdisease),進4亍性才亥上'I"生麻瘠(progressivesupranuclearpalsy)),威爾遜氏病(Wilson'sdisease),亨廷頓病(Huntington'sdisease)(TheJournalofbiologicalchemistryVol.277，No.37，IssueofSeptember13,pp.33791-33798，2002),朊病毒病(Priondisease)(Biochem.J.372,p.129-136，2003)及其他痴呆包括血管性痴呆(vasculardementia);急性中風及其他外傷性損傷；腦血管意外(例如年齡相關性黃斑變性)；腦和脊髓夕卜傷；肌萎縮性側索硬化(EuropeanJournalofNeurosdence,Vol.22，pp.301-309，2005)周圍神經病；視網膜病和青光眼。最近的研究還表明GSK3J3的抑制導致胚胎幹細胞(ESC)的神經元分化並且支持人和小鼠ESC的更新及其多能性的維持。這建議了GSK3卩的抑制劑可以應用在再生醫學中(NatureMedicine10,p.55-63,2004)。GSK3卩的抑制劑還可以用於治療其它神經系統病症，例如兩^l性病症(狂躁抑鬱病)。例如，鋰已經被用作情緒穩定劑和用於兩極性疾病的初步治療超過50年。在(l-2mM)的劑量下觀察到鋰的治療作用，在這種劑量下其是GSK3P的直接抑制劑。雖然鋰的作用機理並不清楚，但是GSK3卩的抑制劑可以用於模擬鋰的情緒穩定作用。Akt-GSK3p信號發送中的變化也牽連於精神分裂症的發病機理中。此外，GSK3(3的抑制可以用於治療癌症，例如結腸直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、非小細胞肺癌、曱狀腺癌、T或B-細胞白血病和若干病毒誘發的腫瘤。例如，在結腸直腸癌患者的腫瘤中GSK3j3的活性形式已經被顯示出升高，而在結腸直腸癌細胞中的GSK3p的抑制激活了p53-依賴性的細胞凋亡(apoptosis)和拮抗(antagonises)月中瘤的生長。GSK313的抑制還提高前列腺癌細胞系中的TRAIL誘發的細胞凋亡。在有絲分裂(mitototic)紡錘體的動力學中GSK3p也起作用，而且GSK313的抑制劑防止染色體移動並且導致微管的穩定化和前中期狀停止(prometaphase-likearrest),這與使用低劑量紫杉醇所觀察到的情況類似。GSK3卩抑制劑的其它可能的應用包括治療非胰島素依賴型糖尿病(例如II型糖尿病)、肥胖和脫髮。人GSK3卩的抑制劑還可以抑制pfGSK3，一種在鐮狀痴原蟲(Waswoc/mm/a/c/p(3m)中發現的該酶的同源物(ortholog),因此它們可以用於'治療症疾(BiochimicaetBiophysicaActa1697,18卜196，2004)。最近，人類遺傳學和動物研究都指出Wnt/LPR5途徑作為骨質量增加的主要調節劑的作用。GSK3卩的抑制導致典型的Wnt信號發送的隨之發生的激活。由於不足的Wnt信號發送已經牽連於骨質量降低的病症，因此GSK3(3抑制劑還可以用於治療骨質量降低的病症、與骨骼有關的病變、骨質疏鬆。根據最近的數據，GSK3(3抑制劑可以用於治療或預防尋常天皰痴(Pemphigusvulgaris)。最近的研究顯示GSK3卩抑制劑的治療改善了嗜中性白細胞和巨核細胞的恢復。因此，GSK3(3抑制劑將可用於治療由癌症化療所誘發的中性白細月包減少。
發明內容本發明的目的是提供可用作藥物活性成分的化合物，所述藥物用於預防和/或治療由異常的GSK3(3活性引起的疾病，更具體地說神經變性疾病。更具體地說，所述目的是提供可用作藥物活性成分的新化合物，其中所述藥物能夠預防和/或治療神經變性疾病，例如阿爾茨海默病。因此，本發明的發明人已經識別出對GSK3p具有抑制活性的化合物。結果，他們發現由下式(I)代表的化合物具有期望的活性，可用作用於預防和/或治療上述疾病的藥物的活性成分。7因此，作為本發明的目的，本發明提供了式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其鹽、其溶劑化物或其水合物formulaseeoriginaldocumentpage8X代表兩個氫原子、硫原子、氧原子或d.2烷基和氫原子；Y代表鍵、羰基或任選被一個或兩個選自d—6烷基、輕基、d.6烷氧基、d.2全卣代烷基或氨基的基團取代的亞曱基；Rl代表2、3或4-吡咬環或2、4或5-嘧。定環，所述環是任選被C,.6烷基、CL6烷氧基或滷素原子取代的；R2代表苯環或萘環；所述環是任選被1-4個選自下列的取代基取代的C,-6烷基、亞曱基二氧基(methylendioxy)、囟素原子、C,.2全卣代烷基、Cw卣代烷基、羥基、C^烷氧基、硝基、氰基、氨基、Q.6單烷基氨基或Cm二烷基氨基；R3代表氫原子、C^烷基或卣素原子；R4代表氫原子、Cw烷氧基羰基或C]-6烷基，後者任選被l-4個選自卣素原子、苯基、羥基或Cw烷氧基的取代基取代；n代表0-3;p代表2;q代表0;o代表0、1或2和m各自地代表4、3或2，o+m等於4。根據本發明的另一方面，提供了一種藥物，其包括作為活性成分的選自下列的物質式(I)代表的嘧啶酮衍生物和其生理學可接受的鹽，和其溶劑化物和其水合物。作為該藥物的優選的實施方案，提供了用於預防和/或治療由異常的GSK3(3活性引起的疾病的上述藥物，和用於預防和/或治療神經變性疾病以及此外的其它疾病的上述藥物，其中所述其它疾病例如為非胰島素依賴型糖尿病(例如II型糖尿病)和肥胖；躁狂抑鬱病；精神分裂症；脫髮；癌症如乳腺癌、非小細胞其中:肺癌、曱狀腺癌、T或B-細胞白血病、若干病毒-誘發的肺瘤。作為本發明的進一步的實施方案，提供了上述藥物，其中所述疾病是神經變性疾病並且選自阿爾茨海默病，帕金森病(Parkinson'sdisease),tau蛋白病(tauopathies)(例i口額蟲頁痴呆(frontotemporoparietaldementia),皮層基底節變性(corticobasaldegeneration),皮克氏病(Pick'sdisease),進4f'l"生才亥上'l"生麻痺(progressivesupranuclearpalsy))及其l也痴呆包括血管性痴呆(vasculardementia);急性中風及其他外傷性損傷；腦血管意外(例如年齡相關性黃斑變性)；腦和脊髓外傷；周圍神經病；視網膜病和青光眼，和藥物組合物形式的上述藥物，所述藥物組合物包含作為活性成分的上述物質以及一種或多種藥物添加劑。本發明進一步提供了GSK3卩活性的抑制劑，其包括作為活性成分的選自式(I)的嘧啶酮衍生物和其鹽，和其溶劑化物和其水合物的物質。根據本發明的進一步的方面，提供了用於預防和/或治療由異常的GSK3卩活性引起的神經變性疾病的方法，其包括將預防和/或治療有效量的選自式(I)的嘧啶酮衍生物和其生理學可接受的鹽，和其溶劑化物和其水合物的物質給藥於患者的步驟；和選自式(I)的嘧咬酮衍生物和其生理學可接受的鹽，和其溶劑化物和其水合物的物質用於製造上述藥物的用途。如本文中使用的，d.6烷基代表具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、1,1-二曱基丙基、正己基、異己基等；C^烷氧基代表具有1-4個碳原子的烷氧基，例如曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等；卣素原子代表氟、氯、溴或碘原子；d_2全卣代烷基代表其中所有的氫均被卣素取代的烷基，例如CF3或C2F5;Cw滷代烷基代表其中至少一個氫沒有被卣素原子取代的烷基；C^單烷基氨基代表被一個C,-6烷基取代的氨基，例如曱基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、異丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、異戊基氨基等；Cw2二烷基氨基代表被兩個d，6烷基取代的氨基，例如二曱基氨基、乙基曱基氨基、二乙基氨基、曱基丙基氨基和二異丙基氨基等；離去基團L代表可以容易地分開並且被取代的基團，這種基團可以為例如曱苯磺醯基、曱磺醯基、溴等。上述式(I)代表的化合物可以形成鹽。當存在酸性基團時，鹽的例子包括鹼金屬和鹼土金屬，例如鋰、鈉、鉀、鎂和《丐的鹽；氨和胺例如曱胺、二曱胺、三甲胺、二環己基胺、三(羥曱基)氨基曱烷、N，N-雙(羥乙基)哌嚷、2-氨基-2-曱基-l-丙醇、乙醇胺、N-曱基葡糖胺和L-葡糖胺的鹽；或者與鹼性胺基酸，例如賴氨酸、S-羥基賴氨酸和精氨酸形成的鹽。酸性化合物的鹼加成鹽按照本領域公知的標準程序來製備。當存在鹼性基團時，例子包括與無機酸如鹽酸、氬溴酸、硫酸、硝酸、磷酸形成的鹽；與有機酸如甲磺酸、苯磺酸、對曱苯石黃酸、乙酸、丙酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、苯曱酸、扁桃酸、肉桂酸、乳酸、羥基乙酸、葡糖醛酸、抗壞血酸、煙酸和水楊酸形成的鹽；或者與酸性胺基酸如天門冬氨酸和穀氨酸形成的鹽o鹼性化合物的酸加成鹽按照本領域公知的標準程序來製備，其包括但不限於將游離鹼溶解在含有適當酸的醇水溶液中，和通過如下方式分離鹽蒸發溶液，或者使游離鹼與酸在有機溶劑中反應，在這種情況下，鹽直接地分離，或者用第二種有機溶劑進行沉澱，或者可以通過溶液的濃縮而獲得。可用於製備酸加成鹽的酸優選地包括當與游離鹼結合時，產生藥物可接受的鹽(即在鹽的藥物劑量中其陰離子對於動物生物體是相對無害的鹽)的那些，使得游離鹼中所固有的有益性質不會受到可歸因於陽離子的副作用的危害。雖然優選的是鹼性化合物的醫學上可接受的鹽，但是所有的酸加成鹽都在本發明的範圍內。除了上述式(I)代表的嘧啶酮衍生物及其鹽之外，其溶劑化物和水合物也落在本發明的範圍內。上述式(I)代表的嘧啶酮衍生物可以具有一個或多個不對稱碳原子。就這種不對稱碳原子的立體化學而言，其可以獨立地為(R)和(S)構型，而且所述衍生物可以以立體異構體如光學異構體或者非對映異構體的形式存在。任何純形式的立體異構體、立體異構體的任何混合10物、外消旋物等都落在本發明的範圍內。本發明的化合物的例子示於下表1中。但是，本發明的範圍並不限於這些化合物。本發明的目的還包括式(I)代表的化合物，其中X、m、n、o、p和q是如上所定義的，和(1)Rl代表3-或4-吡啶環或者4-或5-嘧啶環；所述環是任選被d.2烷基、d.2烷氧基或滷素原子取代的；和/或(2)R2代表苯環或萘環；所述環是任選被1-4個選自Cw烷基、囟素原子、羥基或C,.2烷氧基的取代基取代的；和/或(3)R3代表氫原子、C,—3烷基或滷素原子；和/或(4)R4代表氫原子、Cl-4烷氧基羰基或Cw烷基，後者任選被1-4個選自卣素原子、羥基或C.2烷氧基的取代基取代；和/或(5)Y代表鍵、羰基或任選被一個或兩個選自d.3烷基、羥基或d.2烷氧基的基團取代的亞甲基；和更具體地說其中Rl、R2、R3、R4和Y是如本文上文所限定的。本發明的另一目的包括式(I)代表的化合物，其中n、p和q是如上所定義的，和(1)Rl代表未被取代的4-吡啶環或4-嘧。定環；更具體地說未被取代的4-吡。定環；和/或(2)R2代表苯環；所述環是任選被1-4個選自C，-3烷基、卣素原子、羥基或Cl-4烷氧基的取代基取代的；和/或(3)R3代表氫原子；和/或(4)R4代表氫原子、Cl-4烷氧基羰基或Cw烷基；和/或。)X代表兩個氫原子；和/或(6)Y代表羰基或任選被羥基取代的亞曱基；和/或(7)m代表2和o代表2;和更具體地說，其中R1、R2、R3、R4、X、Y、p、m、o和q是如本文上文所限定的化合物。本發明的進一步的目的包括如下文所限定的式子的化合物組1.(+/-)4-[6-氧-1-(2-氧-2-苯乙基)-8-(4-吡啶基)-1,3，4，6-四氫-211-嘧啶並[l,2-a]嘧啶-2-基]-l-哌啶-甲酸1,1-二曱基乙酉旨2.(+/-)4-[6-氧-1-(2-氧-2-苯乙基)-8-(4-吡啶基)-1，3，4,6-四氫-211-嘧啶並[l，2-a]嘧啶-2-基]-l-哌啶曱酸乙酯3.(+/-)9-(2-氧-2-苯乙基)-8-(4-哌啶基)-2-(4-吡啶基)-6，7,8,9-四氫-4H-嘧啶並[l，2-a]嘧啶-4-酉同4.(+/誦)8-(1國甲基-4-哌咬基)-9-(2-氧-2-苯乙基)-2-(4-吡咬基)曙6，7，8,9畫四氫畫4H-嘧啶並[l,2-a]嘧啶-4-酮5.(+)9-(2-氧-2-苯乙基)-8-(4-哌啶基)-2-(4-吡啶基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[l,2-a]嘧啶-4-酉同6.(-)9-(2-氧-2-苯乙基)-8-(4-哌啶基)-2-(4-吡啶基)-6,7,8,9-四氬-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮7.(+/陽)9畫[2陽(4-氟-2-甲氧基-苯基)乙基]畫8-(4-哌啶基)畫2醫(4-吡啶基)-6,7，8,9-四氫-4H-嘧啶並[l，2-a]嘧啶-4-酮8.(畫)9國[2-氧鄰-溴-苯基)乙基]畫8-(4國哌啶基)曙2-(4-吡啶基)岡6,7，8,9-四氫-4H-嘧啶並[l，2-a]嘧啶-4-酮。作為進一步的目的，本發明還涉及製備上述式(I)代表的嘧啶酮化合物的方法。這些化合物可以例如根據以下所說明的方法製備。製備方法上述式(I)代表的嘧啶酮化合物可以根據方案1中描述的方法制formulaseeoriginaldocumentpage12方案1(在上述方案中，Rl、R2、R3、R4、X、Y、m、n、o、p和q的定義與為式(I)的化合物已經描述的那些相同)。根據該方法，在0-130。C的適當溫度下在普通空氣(ordinaryair)中，使上述式(III)代表的嘧啶酮衍生物(其中Rl、R3、R4、m、o、p和q如為式(I)定義的)與鹼如氫化鈉、碳酸鈉或碳酸鉀，在溶劑如N,N-二甲基曱醯胺、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二曱基乙醯胺或氯仿中反應，然後與式(II)的化合物反應，其中R2、X、Y和n是如為式(I)化合物定義的，L代表離去基團，優選地，溴或甲磺醯基，從而獲得上述式(I)的化合物。或者，式(I)的化合物(其中Y代表羰基)可以根據本領域技術人員眾所周知的方法通過式(I)的化合物(其中Y代表被羥基取代的亞曱基)的氧化來製備。式(II)的化合物是市售可得的或者可以根據本領域技術人員眾所周知的方法來合成。式(III)的化合物可以根據方案2中限定的方法製備。(在上述方案中，Rl、R3、R4、m、o、p和q的定義與已經描述的定義相同。)根據該方法，使式(IV)的3-酮酯(其中Rl和R3如為式(I)的化合物定義的，R為烷基，例如曱基或乙基)與式(V)的化合物(其中R4、q和p如為式(I)的化合物定義的)發生反應。反應可以在25-140°C的適當溫度下在普通空氣中，在鹼如碳酸鉀存在下，在醇溶劑如甲醇、乙醇等中，或者在不存在溶劑的條件下進行。或者，在溶劑的混合物如四氫呋喃和水中，使式(III)的化合物(其中R4代表氫原子)與鹼如碳酸鈉或三乙胺反應，然後與式(VI)的化合方案2物R4L反應，其中R4如為式(I)的化合物限定的，除氬原子外，和L代表離去基團，優選地氯、甲磺醯基或溴，而得到式(III)的另一化合物，其中R4不是氫原子。另外，式(III)的化合物，其中R3代表氬原子，可以被卣代，以便得到式(III)的化合物，其中R3是卣素原子如溴原子或氯原子。反應可以在酸性介質如乙酸或丙酸中，在溴代琥珀醯亞胺或氯代琥珀醯亞胺或溴的存在下進行。此外，式(III)的化合物，其中R3代表氟原子，可以通過類似於TetrahedronLetters,Vol.30,No.45,pp6113-6116,1989中描述的方法而荻得。作為進一步的目的，本發明還涉及作為式(I)的化合物的中間體的式(III)的化合物。式(IV)的化合物是市售可得的或者可以根據本領域技術人員眾所周知的方法合成。例如，式(IV)的化合物，其中Rl代表任選被CL6烷基、Cw烷氧基或囟素原子取代的吡啶環或嘧啶環，可以通過分別使任選被Cw烷基、C,-6烷氧基或囟素取代的異煙酸或嘧啶-羧酸與相應的丙二酸單酯反應來製備。可以使用本領域技術人員眾所周知的方法，例如在偶聯劑如l,l'-羰基雙-lH-咪唑的存在下，在溶劑如四氫呋喃中，在20-70。C的溫度下，進行反應。例如，式(V)的化合物，其中p,q，m,o和R4是如對於式(I)的化合物所限定的，可以由式(VIII)的化合物開始，根據方案3中限定的方法來製備。可以使用的條件在化學實施例中給出。方案描述的方法來製備:/Og.CT^m.1977,42,221-225。式(VIII)的化合物可以根據以下文獻中描述的方法來合成,C7z縫1978，21,623-628.在上述反應中，官能團的保護或脫保護可能有時是必需的。可以選擇合適的保護基Pg,這取決於官能團的類型，並且可以應用文獻中所描述的方法。保護基的實例、保護和脫保護方法的實例例如在以下文獻中給出ProtectivegroupsinOrganicSynthesisGreene等,2ndEd.(JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork)1985。本發明的化合物具有對GSK3P的抑制活性。因此，本發明的化合物可以用作製備藥物的活性成分，其可以預防和/或治療由異常的GSK3卩活性引起的疾病，更尤其是神經變性疾病，例如阿爾茨海默病。此外，本發明的化合物還可以用作製備藥物的活性成分，其中所述藥物用於預防和/或治療神經變性疾病如巾白金森病(Parkinson'sdisease),tau蛋白病(tauopathies)(例3口宏頁顳痴呆(frontotemporoparietaldementia),皮層基底節變性(corticobasaldegeneration),皮克氏病(Pick'sdisease),進4亍性核上性麻痺(progressivesupranuclearpalsy))及其他痴呆包括血管性痴呆(vasculardementia);急性中風及其他外傷性損傷；腦血管意外(例如年齡相關性黃斑變性)；腦和脊髓外傷；周圍神經病；視網膜病和青光眼；和其它疾病如非胰島素依賴型糖尿病(例如II型糖尿病)和肥胖；躁狂抑鬱病；精神分裂症；脫髮；癌症如乳腺癌，非小細胞肺癌，曱狀腺癌，T或B細胞白血病和若干病毒-誘發的腫瘤。本發明進一步涉及一種治療由異常的GSK3(3活性引起的神經變性疾病和上述疾病的方法，其包括將有效量的式(l)化合物給藥於需要其的哺乳動物生物體。作為本發明的藥物的活性成分，可以使用選自上述式(I)代表的化合物及其藥理學可接受的鹽，和其溶劑化物和水合物的物質。可以將物質本身作為本發明的藥物給藥，但是，令人期望的是以包含作為活性成分的上述物質和一種或多種藥物添加劑的藥物組合物的形式給藥藥物。作為本發明的藥物的活性成分，可以結合使用兩種或多種上述物質。可以向上述藥物組合物中補充用於治療上述疾病的另一種藥物的活性成分。對藥物組合物的類型沒有特別限制，組合物可以以任何口服製劑或胃腸外給藥的形式來提供。例如，可以將藥物組合物制15成，例如用於口服給藥的藥物組合物形式，例如顆粒、精細顆粒、粉末、硬膠嚢、軟膠嚢、糖漿、乳液、懸浮液、溶液等，或者用於胃腸外給藥的藥物組合物形式，例如用於靜脈內、肌肉或皮下給藥的注射劑、點滴輸液、經皮膚的製劑、經黏膜的製劑、滴鼻液、吸入劑、栓劑等。可以將注射劑或點滴輸液製成粉末製劑，例如凍幹製劑形式，可以通過在即將使用之前將其溶解在適當的水性介質，例如生理鹽水中而使用。持續釋放性製劑，例如包覆了聚合物的製劑可以直接腦內(intracerebrally)給藥。本領域技術人員可以對用於製備藥物組合物的藥物添加劑的類型、藥物添加劑與活性成分的含量比例和製備藥物組合物的方法進行適當選4奪。無才幾或有才幾物質，或固體或液體物質可以用作藥物添加劑。通常，藥物添加劑的混合比例可以為基於活性成分重量的lwt%-90wt%。用於製備固體藥物組合物的賦型劑的實例包括，例如乳糖、蔗糖、澱粉、滑石、纖維素、糊精、高嶺土、碳酸鈣等。為了製備口服給藥的液體組合物，可以使用常規的惰性稀釋劑，例如水或植物油。除了惰性稀釋劑之外，液體組合物還可以含有助劑，例如溼潤劑、懸浮助劑、增甜劑、芳香劑、著色劑和防腐劑。液體組合物可以被填充到由可吸收材料如明膠製成的膠嚢中。用於胃腸外給藥的組合物製劑如注射劑、栓劑的溶劑或懸浮介質的實例包括水、丙二醇、聚乙二醇、苯曱醇、油酸乙酯、卯磷脂等。用於栓劑的基體材料的實例包括，例如可可油脂、乳化的可可油脂、月桂酸脂質(lauriclipid)、witepsol。對於本發明的藥物的給藥劑量和頻率沒有特別限制，可以根據情況，例如預防和/或治療目的、疾病類型、患者的體重或年齡、疾病嚴重性等進行適當選擇。通常，成人的口服日劑量可以為0.01-l,000mg(活性成分的重量)，劑量可以為每日一次或每日分幾^f分多次給藥，或者幾日一次。當藥物作為注射劑使用時，可以優選地以0.001-100mg(活性成分的重量)的日劑量連續或間歇地給藥於成人。化學實施例實施例K表1的化合物1)(+/-)4-[6-氧-1-(2-氧-2-苯乙基)-8-(4-吡啶基)-1，3，4,6-四氫-211-嘧啶並[1，2-a]嘧啶-2-基]-1-哌啶曱酸1,1-二甲基乙酯1.1(+/-)6-哌啶-4-基-1，4，5,6-四氫-嘧啶-2-基胺(3:l)鹽酸鹽向5g(29.04mmol)的2-氨基-4-(4-嘧啶基)-嘧啶(JournalofMedicinalChemistry(1978)，21(7),623-8)/30ml的6N的鹽酸/異丙醇溶液的溶液中添加5ml的水和0.2g的釔/碳催化劑(10。/owt/wt)。在8h期間，在50。C的溫度下，在40psi壓力下，將懸浮液氫化。通過過濾除去催化劑並且在降低的壓力下蒸發溶劑。添加異丙醇，再過濾所得的溶液，在降低的壓力下通過蒸發除去溶劑而得到4.0g(55。/。)的化合物，為白色粉末，其照這樣被使用。1.2(+/-)8-(4-哌啶基)-2-(4-吡啶基)-6，7，8，9-四氫-411-嘧啶並[1，2國3]嘧。定-4-酮在12小時期間在回流溫度下加熱2.8g(14.50mmol)的3-(他啶-4-基)-3-氧代丙酸乙酯、3.7g(14.50mmol)的(+/-)6-哌啶-4-基-1,4，5,6-四氫-嘧啶-2-基胺(3:l)鹽酸鹽和6.01g(43.50mmol)的碳酸鉀/50mL的乙醇的混合物。蒸發被冷卻的溶液而除去溶劑。將混合物溶解在二氯甲烷中，用硫酸鈉乾燥，蒸發，在矽膠上色語分離殘餘物，使用比例為100/0/0-80/20/2的二氯曱烷/曱醇/氨水溶液(29%)的混合物進行洗脫，致使得到1.69g(37。/。)的產物，白色固體。Mp:245畫247。C。1.3(+/-)4-[6-氧-8-(4-吡啶基)-1，3，4，6-四氫-211-嘧啶並[1，2-3]嘧啶陽2-基]-1-哌啶曱酸1,1-二甲基乙酯向1.7g(5.4611111101)的(+/-)8-(4-哌啶基)-2-(4-吡啶基)-6，7，8,9-四氬-4H-嘧啶並[l,2-a]嘧啶-4-酮/20mL的四氫呋喃的溶液中添加11mL的水、0.761mL(5.46mmol)的三乙胺和1.19g(5.46mmol)的二碳酸二叔丁酯/15mL的四氫呋喃。在室溫攪拌所得的混合物2h。蒸發混合物而除去溶劑。將殘餘物溶解在二氯曱烷中，用飽和氯化銨水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥，蒸發溶劑。從乙酸乙酯中重結晶粗產物，過濾，得到2.19g(97。/。)的純產物，白色固體。Mp:148國150。C。1.4(+/-)4-[6畫氧-1-(2國氧-2-苯乙基)-8-(4-吡啶基)-1，3，4，6-四氬-2H-嘧啶並[l,2-a]嘧啶-2-基]-l-哌啶甲酸l，l-二甲基乙酉旨向0.31g(0.7611111101)的(+/-)4-[6-氧-8-(4-吡啶基)-1，3，4,6-四氫-2&17嘧啶並[l,2-a]嘧啶-2-基]-l-哌啶曱酸1,l-二曱基乙酯/6ml的無水二曱基曱醯胺溶液中添加0.039g(0.98mmol)的氫化鈉(60。/。懸浮液/礦物油)。在50。C使混合物攪拌1小時並且在0。C冷卻。然後添加0.18g(0.91mmol)的2-溴苯乙酮，在0。C和在室溫下攪拌混合物12小時。添加水，在0。C攪拌混合物1小時。過濾沉澱物，在矽膠上色譜分離，使用比例為100/0-97/3的氯仿/曱醇的混合物進行洗脫，得到0.140g的純產物，白色固體。Mp:179-181。C。實施例2(表1的化合物3)(+/-)9-(2-氧-2-苯乙基)-8-(4畫哌啶基)畫2-(4畫吡啶基)曙6，7，8,9誦四氫-4H-嘧咬並[l，2國a]嘧。定畫4-酮。向0.0847g(0.1611111101)的(+/-)4國[6匿氧-1-(2-氧-2-苯乙基)國8國(4-他口定基)-l,3,4,6-四氬-2H-嘧啶並[l，2-a]嘧啶-2-基]-l-哌啶曱酸酯/2mL的四氫呋喃的溶液中添加5mL的鹽酸水溶液(2N)，在室溫攪拌所得溶液2小時。將所得的混合物蒸發，在矽膠上通過色譜法提純殘餘物，使用比例為80/20/2的二氯曱烷/曱醇/氨水溶液(29%)的混合物進行洗脫，得到0.030g的純產物，白色固體。Mp:227-229。C。實施例3(表1的化合物2)(+/_)4-[6-氧-1-(2-氧-2-苯乙基)-8-(4-吡啶基)-1，3，4，6-四氫-21^嘧啶並[1，2〈]嘧啶-2-基]-1-哌啶曱酸乙酯。3.1(+/-)4-[6-氧-8-(4-吡啶基)-1，3，4,6-四氫-211-嘧啶並[1,2-3]嘧啶-2-基]-1-哌啶甲酸乙酯向0.2g(0.641^1101)的(+/-)8-(4-哌啶基)-2-(4-吡57定基)-6，7，8，9-四氬-4H-嘧啶並[l，2-a]嘧啶-4-酮/10mL的二曱基甲醯胺溶液中添加98jil(0.71mmol)的三乙胺和106|ul(1.03mmol)的氯曱酸乙酯。在室溫攪拌所得的混合物16小時。然後將冷卻的混合物添加到二氯曱烷，用飽和氯化銨水溶液洗滌，隨後用飽和氯化鈉水溶液洗滌。用硫酸鈉乾燥有機溶液，蒸發，得到0.2g的純產物，黃色固體。Mp:185-187。C。3.2(+/-)4-[6-氧-1-(2-氧-2-苯乙基)-8-(4-吡啶基)-1,3，4，6-四氫-2H-嘧啶並[l,2-a]嘧啶-2-基]-l-哌啶曱酸乙酯。通過類似於實施例l(步驟1.4)中所述的方法並且使用(+/-)4-[6-氧一8-(4-吡咬基)-l，3，4，6-四氬-2H-嘧咬並[l，2-a]嘧啶-2-基]-l-哌啶曱酸乙酯獲得產物。Mp:159-161。C。實施例4(表1的化合物4)(+/-)8-(1-甲基-4-哌啶基)-9-(2-氧-2-苯乙基)-2-(4-吡啶基)-6，7,8，9-四氬-4H-嘧啶並[l,2-a]嘧啶-4-酮。鹽酸鹽(2:1)。4.1(+/-)8-(1-曱基畫4-哌啶基)-2誦(4-耽啶基)畫6，7，8，9-四氫-411國嘧啶並[l，2-a〗嘧啶-4-酮向0.45g(1.451110101)的(+/-)8-(4-哌啶基)-2-(4-吡啶基)-6，7，8,9-四氫-4^1-嘧咬並[1，2-3]嘧咬-4-酮、0.452g(14.45mmol)的多聚曱醛/10mL的乙酸的溶液中添加0.364g(6.99mmol)的氰基硼氫化鈉。在室溫攪拌所得的混合物12小時，在0°C冷卻混合物，然後小心地倒入60ml的氬氧化鈉水溶液(30%),用二氯曱烷萃取，用硫酸鈉乾燥並且蒸發。在矽膠上通過色語法提純殘餘物，使用比例為98/2/0.2-95/5/05的二氯甲烷/甲醇/氨水溶液(29%)的混合物進行洗脫，得到0.316g的油狀的純產物。4.2(+/-)8-(1-甲基-4-哌啶基)-9-(2-氧-2-苯乙基)國2陽(4國吡啶基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[l，2-a]嘧啶-4-酮。鹽酸鹽(2:1)。通過類似於實施例l(步驟1.4)中所述方法並且使用(+/-)8-(1-曱基-4國哌啶基)-2-(4-吡啶基)-6,7，8,9-四氫-411-嘧澱並[1,2-3]嘧啶-4-酮獲得產物。Mp:272畫274。C。實施例5(表1的化合物5)(+)9-(2-氧-2-苯乙基)-8-(4-哌啶基)-2-(4-吡啶基)-6,7，8,9-四氫-4H畫嘧啶並[l，2-a]嘧啶-4-酮。鹽酸鹽(2:1)通過手性製備HPLC(CHIRALCELOD250x50)，使用異丙醇進行洗脫，分離117mg(0.27mmol)的(+Z-)9-(2-氧-2-苯乙基)-8-(4-哌啶基)-2-(4-p比啶基)-6,7，8，9陽四氫-4H-嘧啶並[l,2-a]嘧啶-4國酮(化合物3),而得到0.046g的純產物，其以游離鹼的形式獲得，該游離鹼被轉變成tableseeoriginaldocumentpage20鹽fe鹽。fR:56min。Mp:269。C。[a]D20=+10.3。(c=0.724，乙醇)。實施例6(表1的化合物6)(-)9畫(2-氧-2-苯乙基)-8-(4-哌啶基(piperinidyl))畫2畫(4畫p比口定基)-6,7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[l，2-a]嘧啶-4-酮。鹽酸鹽(2:1)通過手性製備HPLC(CHIRALCELOD250x50)，使用異丙醇進行洗脫，分離117mg(0.27mmol)的(+Z-)9-(2-氧-2-苯乙基)-8-(4-哌啶基(piperinidyl))-2-(4-吡啶基)-2-(4-吡啶基)-6，7,8，9-四氫-4H-嘧啶並[l,2誦a]嘧咬-4-S同(化合物3),而得到0.055g的純產物，其以游離石鹹的形式獲得，該游離磁JU爭變成鹽酸鹽。fR:19min。Mp:269。C。[a]D20=-15.7。(c=0.848，乙醇).理數據的列表。這些化合物已經根據實施例的方法製備。—^在表中，p、m和o是2，q是0，Et是乙基，Bu是丁基，Ph是苯基，(Rot.)指對映體化合物的左旋或右旋性質。tableseeoriginaldocumentpage20tableseeoriginaldocumentpage21126ml85。/。H3P04、加至500ml的H20製成並且隨後在使用前稀釋為1:100。然後將等分的反應混合物轉移至WhatmanP81陽離子交換過濾器中並用上述溶液漂洗。用液體閃爍光譜法測定結合的33P放射性。磷酸化的GS-1肽具有下列序列NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH.(Woodgett，J.R.(1989)AnalyticalBiochemistry180，237-241.本發明的化合物的GSK3P抑制活性表達為IC5q,並且作為舉例說明，表1中的化合物的ICso的範圍為10納摩爾-1微摩爾濃度。例如，表1的化合物3顯示的ICso為0.012pM。製劑實施例(1)片劑用普通方法混合下列成分，並使用常規裝置進行壓縮。實施例1的化合物30mg結晶纖維素60mg玉米澱粉100mg乳糖200mg硬脂酸鎂4mg(2)軟膠嚢用普通方法混合下列成分，並填充在軟膠嚢中。實施例1的化合物30mg橄欖油300mg卵磷脂20mg(1)胃腸外製劑用普通方法混合下列成分以製備容納在1ml安瓿中的注射劑。實施例1的化合物3mg氯化鈉4mg注射用蒸餾水1mL工業實用性本發明的化合物具有GSK3J3抑制活性，可以用作藥物的活性成分，所述藥物用於預防和/或治療由異常的GSK3p活性引起的疾病，更尤其是神經變性疾病。權利要求1.式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其鹽或其溶劑化物或其水合物其中X代表兩個氫原子、硫原子、氧原子或C1-2烷基和氫原子；Y代表鍵、羰基或任選被一個或兩個選自C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、C1-2全滷代烷基或氨基的基團取代的亞甲基；R1代表2、3或4-吡啶環或2、4或5-嘧啶環，所述環是任選被C1-6烷基、C1-6烷氧基或滷素原子取代的；R2代表苯環或萘環；所述環是任選被1-4個選自下列的取代基取代的C1-6烷基、亞甲基二氧基、滷素原子、C1-2全滷代烷基、C1-3滷代烷基、羥基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-6單烷基氨基或C2-12二烷基氨基；R3代表氫原子、C1-6烷基或滷素原子；R4代表氫原子、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基，後者任選被1-4個選自滷素原子、苯基、羥基或C1-6烷氧基的取代基取代；n代表0-3；p代表2；q代表0；o代表0、1或2和m各自地代表4、3或2，o+m等於4。2.根據權利要求1的嘧啶酮衍生物或其鹽或其溶劑化物或其水合物，其中Rl代表未被取代的4-吡啶環或未被取代的4-嘧啶環。3.根據權利要求1或2的嘧啶酮衍生物或其鹽或其溶劑化物或其水合物，其中Rl代表未被取代的4-吡啶環或4-嘧。定環；'R2代表苯環；所述環是任選被l-4個選自Cw烷基、卣素原子、羥基或Cw烷氧基的取代基取代的。R3代表氫原子；.R4代表氫原子、Cl-4烷氧基羰基或Cw烷基；.X代表兩個氫原子；Y代表羰基或任選被羥基取代的亞曱基；'p是2，m是2，o是2並且q是0。4.嘧咬酮書t生物，其選自(+/-)4-[6-氧-1-(2-氧-2-苯乙基)-8-(4-吡啶基)-1，3，4，6-四氫-21"1-嘧啶並[1，2-a]嗜啶-2-基]-1-哌啶曱酸1,1-二曱基乙酯(+A)4-[6-氧-l-(2-氧-2-苯乙基)-8-(4-吡啶基)-l，3，4，6-四氫-2H-嘧啶並[l,2-a]嘧啶-2-基]-l-哌啶甲酸乙酯(+/-)9-(2-氧-2-苯乙基)-8-(4-哌啶基)-2-(4-吡啶基)-6，7，8,9-四氫-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧咬-4-酮(+/畫)8-(1陽曱基-4-哌啶基)-9-(2-氧-2-苯乙基)-2-(4-外匕啶基)-6，7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[l，2-a]嘧啶-4-酮(+)9國(2-氧-2-苯乙基)-8-(4-哌啶基)-2-(4隱吡啶基)-6，7，8，9國四氬-4H-嘧啶並[1，2-a]嘧。定-4-酉同(-)9-(2-氧-2-苯乙基)-8-(4-哌啶基)-2-(4-吡啶基)-6,7,8,9-四氫-4H畫嘧啶並[l,2-a]嘧啶-4-酉同(+/國)9-[2-(4-氟-2-曱氧基-苯基)乙基]-8-(4-哌啶基)-2畫(4畫吡啶基)-6,7，8，9-四氫-4H-嘧啶並[l,2-a]嘧啶-4-酮或(-)9-[2-氧-2-(3-溴-苯基)乙基]-8-(4-哌啶基)-2-(4-吡啶基)-6，7，8，9國四氬-4H-嘧啶並[l，2-a]嘧啶-4-S同，或其鹽或其溶劑化物或其水合物。5.式(III)的化合物formulaseeoriginaldocumentpage3其中Rl、R3、R4、m、o、p和q是如為根據權利要求1的式(I)的化合物所限定的。6.—種藥物，其包含作為活性成分的選自根據權利要求1的式(I)代表的嘧咬酮衍生物或其鹽或其溶劑化物或其水合物的物質。7.—種GSK3卩抑制劑，其選自根據權利要求1的式(I)代表的嘧啶酮衍生物，或其鹽或其溶劑化物或其水合物。8.根據權利要求1-4的化合物用於製備用於預防和/或治療由異常的GSK3(3活性引起的疾病的藥物的用途。9.根據權利要求1-4的化合物用於製備用於預防和/或治療神經變性疾病的藥物的用途。10.根據權利要求9的用途，其中所述神經變性疾病選自阿爾茨海默病，帕金森病，tau蛋白病，血管性痴呆；急性中風，外傷性損傷；腦血管意外，腦髓外傷，脊髓外傷；周圍神經病；視網膜病或青光眼。11.根據權利要求1-4的化合物用於製備用於預防和/或治療非胰島素依賴型糖尿病；肥胖；躁狂抑鬱病；精神分裂症；脫髮；或者癌症的藥物的用途。12.根據權利要求11的用途，其中癌症是乳腺癌，非小細胞肺癌，甲狀腺癌，T或B細胞白血病或病毒-誘發的腫瘤。13.根據權利要求1-4的化合物用於製備用於預防和/或治療疾疾的藥物的用途。14.根據權利要求1-4的化合物用於製備用於預防和/或治療骨骼疾病的藥物的用途。15.根據權利要求1-4的化合物用於製備用於預防和/或治療尋常天皰齊的藥物的用途。16.根據權利要求1-4的化合物用於製備用於預防和/或治療由癌症化療所誘發的中性白細胞減少的藥物的用途。全文摘要本發明涉及式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其鹽，其中X代表兩個氫原子、硫原子、氧原子或C1-2烷基和氫原子；Y是鍵、羰基或任選被取代的亞甲基；R1代表2、3或4-吡啶環或2、4或5-嘧啶環，所述環是任選被取代的；R2是苯環或萘環；所述環是任選被取代的；R3代表氫原子、C1-6烷基或滷素原子；R4代表氫原子、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基，後者是任選被取代的；n代表0-3；p代表2；q代表0；o代表0、1或2和m各自地代表4、3或2，o+m等於4。本發明還涉及包括作為活性成分的所述衍生物或其鹽的藥物，其用於預防和/或治療由異常的GSK3β活性引起的神經變性疾病，如阿爾茨海默病。文檔編號C07D487/04GK101535314SQ200780041338公開日2009年9月16日申請日期2007年11月6日優先權日2006年11月7日發明者A·洛克黑德,F·斯洛溫斯基,M·薩迪,P·亞伊徹申請人:賽諾菲-安萬特;田邊三菱製藥株式會社