作為選擇性雄激素受體調節劑(sarms)的吲哚、苯並呋喃和苯並噻吩衍生物的製作方法

2023-10-11 19:52:24 2

專利名稱：作為選擇性雄激素受體調節劑(sarms)的吲哚、苯並呋喃和苯並噻吩衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的吲哚衍生物、含它們的藥用組合物和它們在治療由雄激素受體介 導的疾病和病症中的應用。更具體地說，本發明的化合物用於治療前列腺癌、良性前列腺增 生(BPH)、多毛症、禿髮、神經性食慾缺乏、乳腺癌、痤瘡、AIDS、惡病質，作為男性避孕藥和/ 或作為男性性功能增強劑。
背景技術：
雄激素是動物合成代謝的類固醇激素，它控制肌肉和骨骼質量、生殖系統的成熟、 第二性徵的發展和保持雄(男)性的生育能力。在女人中，睪酮在大多數靶組織中被轉化 為雌激素，但是雄激素自身可在正常女性生理中，例如，在大腦中起重要作用。在血清中發 現的主要雄激素為睪酮，這是在組織諸如睪丸和垂體中有效的化合物。在前列腺和皮膚中， 睪酮通過5 α-還原酶的作用被轉化為二氫睪酮(DHT)。DHT為比睪酮更具效能的雄激素， 因為它與雄激素受體結合得更牢。象所有的類固醇激素一樣，雄激素與靶組織細胞內的特異性受體，在此為雄激素 受體結合。它為核受體轉錄因子家族成員。雄激素與受體的結合激活它並使之與鄰近於靶 基因的DNA結合位點結合。從此它與共同激活蛋白(coactivator proteins)和鹼基轉錄 因子互相作用以調節基因的表達。因此，經由它的受體，雄激素導致細胞中的基因表達發生 變化。這些變化最後在細胞的代謝產出、分化或增殖方面產生靶組織的生理學上可見的結果。雖然，雄激素受體功能調節劑已經用於臨床有些時候了，類固醇(Basaria， S. ， ffahlstrom, J.T. ， Dobs, Α. S. ， J.Clin Endocrinol Metab (2001),86, pp5108-5117 ； Shahidi，NT. ,Clin Therapeutics, (2001)，23，ppl355_1390)和非類固醇(Newling,D. W.， Br. J. Urol. ,1996,77(6), pp 776-784)化合物具有與它們的藥理學參數相關的顯著的缺 點，包括男子女性型乳房、乳房觸痛和肝毒性。另外，在接受使用香豆素的抗凝治療的患者 中，已觀察到藥物-藥物間的相互作用。最後，對於苯胺過敏的患者可被非類固醇抗雄激素 劑的代謝所危害。雄激素受體的非類固醇激動劑和拮抗劑用於治療多種病症和疾病。更具體地說， 雄激素受體激動劑可被用於治療前列腺癌、良性前列腺增生、女性多毛症、禿髮、神經性食 欲缺乏、乳腺癌和痤瘡。雄激素受體拮抗劑可被用於男性避孕、增強男性性功能，以及用於 治療癌症、AIDS、惡病質和其它病症。
雖然如此，對小分子的、雄激素受體的非類固醇拮抗劑仍有需求。申請人現在描述 作為雄激素受體調節劑的新的一系列吲哚衍生物。發明簡述本發明涉及式(I)化合物X 選自 CKSfPNR1;R1選自氫、低級烷基、氟化的低級烷基、-SO2-(低級烷基)、-SO2-苯基、-SO2-甲 苯基、-(CH2)-(氟化的低級烷基)、-(低級烷基)-CN、-(低級烷基)-C(0)-0-(低級烷 基)、-(低級烷基)-ο-(低級烷基)和-(低級烷基)-S (0) 0_2-(低級烷基)；R4選自氫、滷素、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基和氰基；其中低級烷基、低級鏈 烯基或低級炔基在末端碳原子上被-Si (低級烷基)3任選取代；a為0-4的整數；R5選自滷素、羥基、羧基、低級烷基、滷素取代的低級烷基、低級烷氧 基、商素取代的低級烷氧基、氰基、硝基、氨基、低級烷基氨基、二(低級烷基)氨 基、-C(0)-(低級烷基)、-c(0)_(低級烷氧基)、-C(O)-N(Ra)P -S(O)0_2-(低級烷 基)、-SO2-N(Ra)2、-N(Ra)-C (0)-(低級烷基)、-N(Ra)-C (0)-(滷素取代的低級烷基)和芳 基；其中每個Ra獨立選自氫或低級烷基；其中芳基被一個或多個獨立選自滷素、羥基、羧基、低級烷基、滷素取代的低級烷 基、低級烷氧基、商素取代的低級烷氧基、氰基、硝基、氨基、低級烷基氨基或二(低級烷基) 氨基的取代基任選取代；b為0-1的整數；c為0-1的整數；R7選自氫、低級烷基和-Si (低級烷基)3 ；R2選自氫、低級烷基、滷素取代的低級烷基和-(CH2) H-Z-R6 ；R3選自低級烷基、滷素取代的低級烷基和-(CH2)1^-Z-R6 ；其中每個Z 獨立選自-S(O)Q_2-、-0-、-O-C(O)-、-NH-和-N(低級烷基)_ ；其中每個R6獨立選自低級烷基、滷素取代的低級烷基、低級鏈烯基、芳基、芳烷基、 聯苯基、環烷基、環烷基-(低級烷基)、雜芳基和雜芳基_(低級烷基)；其中環烷基、芳基或雜芳基，不論單獨或者作為取代基的一部分，被一個或多個獨 立選自滷素、羥基、羧基、低級烷基、滷素取代的低級烷基、低級烷氧基、氰基、硝基、氨基、低 級烷基氨基、二(低級烷基)氨基、4(0)^-(低級烷基)和-SO2-N(Ra)2的取代基任選取 代；條件是當Z為0、NH或N(低級烷基)時，則R6不是低級鏈烯基；進一步的條件是當R2為甲基時，則R3不是甲基；
^-(CH2), R3
進一步的條件是當X為NR1，R1為氫或低級烷基，b為1，c為0，R4為氫，R7為氫，a 為0 (R5不存在)和R2為CF3時，則R3不是CF3 ；進一步的條件是當X為NH，R4為甲基，b為0，c為0，R7為氫，a為0 (R5不存在) 和R2為甲基時，則R3不是CF3;進一步的條件是當X為NR1，R1為氫或低級烷基，R4為氫或甲基，b為0，c為0， R7為氧，a為0(R5不存在)和R2為氫或甲基時，則R3不是-(CH2)—Ν(Ra)-(低級烷基) 或-(CH2)「N (Ra)-(苄基)；進一步的條件是當X為NH，R4為氫，b為1，c為0，R7為氫，a為0 (R5不存在)和 R2為氫時，則R3不是-(CH2) -NH-(低級烷基)；進一步的條件是當X為NH，R4為氫，a為0 (R5不存在)，R7為氫，b為0，c為 和 R2 為 CF3 時，則 R3 不是-CH2-O-C (0) -CH3 ；進一步的條件是當X為NH，R4為氫，a為0(R5不存在)，R7為氫，b為1，c為1和 R2 為氫時，則 R3 不是-CH2-O-C(0) -CH3 ；進一步的條件是當X為NRlJ1為氫或甲基，R4為氫或甲基，b為0，c為0，a為0(R5 不存在)，R7為氫和R2為氫時，則R3不是-CH2-O-低級烷基或-CH2-O-苄基；進一步的條件是當X為0，R4為氫，b為0，c為0，R7為氫和R2為氫時，則R3不 是CH2-O-苯基，其中苯基被一個至兩個獨立選自低級烷基、羥基取代的低級烷基、羧基 和-C (0)-(低級烷氧基)的取代基任選取代；或其藥學上可接受的鹽。本發明還涉及式(II)化合物
權利要求
1.藥用組合物，所述藥用組合物包含藥學上可接受的載體和2- -乙硫基-1-羥 基-1-甲基-乙基)-6-三氟甲基-IH-吲哚-5-腈的(-)對映體或其藥學上可接受的鹽。
2.藥用組合物，所述藥用組合物包含2- -乙烷磺醯基-1-羥基-1-甲基-乙 基)-6-三氟甲基-IH-吲哚-5-腈的(-)對映體或其藥學上可接受的鹽。
3.藥用組合物，所述藥用組合物包含2- -乙硫基-1-羥基-1-甲基-乙基)-3-甲 基-6-三氟甲基-IH-吲哚-5-腈的(-)對映體或其藥學上可接受的鹽。
4.藥用組合物，所述藥用組合物包含2- -乙烷磺醯基-1-羥基-1-甲基-乙 基)-3-甲基-6-三氟甲基-IH-吲哚-5-腈的(-)對映體或其藥學上可接受的鹽。
全文摘要
本發明涉及吲哚、苯並呋喃和苯並噻吩衍生物、含它們的藥用組合物以及它們在治療由雄激素受體介導的疾病和病症中的應用。
文檔編號C07D209/12GK102091068SQ20101062062
公開日2011年6月15日 申請日期2005年4月1日 優先權日2004年5月3日
發明者J·C·蘭特, J·J·菲奧爾德利索, W·蔣, X·張, Z·隋 申請人:詹森藥業有限公司