N－取代3－羥基吡唑類的製備方法

2023-10-11 01:38:09 3

專利名稱:N－取代3－羥基吡唑類的製備方法
本發明涉及製備通式I的N-取代3-羥基吡唑的方法 其中R1是未取代或被取代的烷基，鏈烯基，炔基，環烷基，芳基或雜芳基和R2，R3是氫，氰基，滷素和未取代或取代的烷基，鏈烯基，炔基，環烷基，芳基或雜芳基，它是通過氧化通式II的吡唑烷-3-酮來實現的。 文獻中公開了N-取代3-羥基吡唑是通過氧化相應的吡唑烷酮而獲得[USSR普通化學雜誌，英文譯本J.Gen.Chem.USSR，Engl.Trans.)31(1961)1770；雜環化合物化學(Chem.Heterocycl.Comp.)5(1969)527；實用化學雜誌(J.Prakt.Chem.)313(1971)115；J.Prakt.Chem.318(1976)253；藥物化學雜誌(J.Med.Chem.)34(1991)1560；J.Prakt.Chem.313(1971)1118；DE-A34 15 385；PCT/EP 96/02,891]。
作為這些方法中的氧化劑，可以使用-元素硫[J.Gen.Chem.USSR，Engl.Trans.31(1961)1770)，-元素滷素[Chem.Heterocycl.Comp.5(1969)527；J.Prakt.Chem.318(1976)253；J.Prakt.Chem.313(1971)1118]，-過氧化物[J.Med.Chem.34(1991)1560；DE-A 34 15 385)和-空氣中的氧[J.Prakt.Chem.313(1971)115；J.Prakt.Chem.313(1971)1118；PCT/EP96/02,891]。
對於3-羥基吡唑的工業製備，用元素硫進行的氧化具有以下缺點形成大量的硫還原產物，它需要複雜的後處理和廢棄處理工藝。
元素滷素的使用同樣不適合3-羥基吡唑的工業合成，因為產率還有很大的提高餘地而且分離出大量的副產物顯得複雜。此外，大量元素滷素作為氧化劑的使用從環境和成本兩方面考慮都是不足的。
使用過氧化物的已知氧化方法一方面需要複雜的提純和另一方面使用昂貴試劑僅僅獲得不令人滿意的產率，因此從工業合成角度考慮它們是不合適的。
空氣中氧作為氧化劑的使用[J.Prakt.Chem.313(1971)115和J.Prakt.Chem.313(1971)1118]所面臨的缺點是反應必須在強酸性介質中進行。這將導致在後處理過程中消耗大量的鹼，導致產生大量的鹽，這從生態上考慮是不希望的。
PCT/EP96/02,891描述了在鐵鹽和銅鹽存在下通過使用空氣中氧所進行的氧化。然而，在該方法中氧化劑空氣會形成爆炸性空氣/溶劑蒸汽混合物，這必然要考慮安全問題而且對加強安全的方法有嚴格的要求。
本發明的目的是提供一種經濟和技術上安全的、簡單的製備3-羥基吡唑的方法。
我們發現，這一目的可通過氧化通式II的吡唑烷-3-酮 製備通式I的N-取代3-羥基吡唑的方法來實現 其中R1是未取代或取代的烷基，鏈烯基，炔基，環烷基，芳基或雜芳基和R2，R3是氫，氰基，滷素和未取代或取代的烷基，鏈烯基，炔基，環烷基，芳基或雜芳基，該方法包括使用氧氣作為氧化劑在鹼存在下在水中進行反應。
在吡唑烷酮II的氧化中，一般以這樣的方式進行該操作，即將空氣或純氧通入II的鹼水溶液。
合適的鹼是pka高於7的無機或有機鹼。
本發明的方法不需要化合物II的完全去質子。對於化合物II的非完全去質子來說，反應介質的pH值是低於7。特別理想地，該方法是在pH＞7的條件下進行。在該方法中鹼至少以相對化合物II等摩爾量加入。
添加鹼將會提高吡唑烷酮的溶解度，使之能夠在水中參與反應。為了將反應廢水的碳含量保持非常低，無機鹼是優選的，如鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物或碳酸鹽，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、碳酸鉀或碳酸鈉。為了避免在用氧氣處理時溶液中鹼的減少，非揮發性鹼是優選的。
有機鹼同樣是合適的。在這種情況下，在反應條件下非揮發性的鹼是優選的，這不僅在於上述理由而且在於安全方面的原因。
該方法能夠以這種一種方式進行，即反應混合物的氧化可通過添加催化量的金屬鹽來促進。在大多數情況下這還將提高選擇性。
合適的金屬鹽是，尤其處於二價或三價氧化態下的的鐵的鹽類(例如氯化亞鐵，氯化鐵，硫酸亞鐵，硫酸鐵，六氰基亞鐵酸鉀(II)和六氰基鐵酸鉀(III))，處於一價或二價氧化態下的銅的鹽(例如氯化亞銅，氯化銅，硫酸亞銅和硫酸銅)，處於二價或三價氧化態下的鈷的鹽(例如乙酸鈷(II)，氯化鈷(II)和氟化鈷(III))，以及主族或過渡金屬的相應鹽類。幾種鹽類可以一起作混合物形式使用。
金屬鹽一般以基於II的0.01mol％-20mol％、優選0.3mol％-10mol％、尤其0.5-5mol％的量使用。
本發明方法的優選實施方案是使用純氧氣的氧化。在這種情況下，金屬鹽催化是不需要的。
該氧化反應通常是在0℃-反應混合物的沸點範圍內的溫度下，優選在20-100℃範圍內進行。當該方法是在加壓下進行，甚至更高的溫度也是可能的。
該方法能夠在1-200巴的壓力下進行。所述壓力能夠通過壓縮空氣或純氧氣或它們的混合物來實現。1-50巴的壓力是有利的。尤其，1-20巴的壓力是合適的。
反應混合物按照常規方式進行後處理，例如通過中和反應溶液使產物沉澱，必要時萃取，相分離和必要時粗產物的色譜提純。一些中間體和最終產物以無色或稍顯棕色、粘稠的油形式產生，它們被提純或在減壓下和在稍升高的溫度下脫除揮發性級分。如果中間體和最終產物是以固體形式獲得，提純能夠通過重結晶或浸提來進行。
本發明的方法不限於按照所定義方式被取代的化合物，只要取代基在反應條件下是惰性的。脂族基團可以是未支化或支化的。取代基的鏈長對於本發明的方法來說不是關鍵的，但從技術角度考慮，具有至多10個碳原子的基團是常常選擇的。因此，烷基一般含有1-10個碳原子；鏈烯基和炔基通常包括2-10個碳原子；和環烷基含有3-10環單元。
芳基例如是苯基或萘基；雜芳基例如是呋喃基，噻吩基，吡咯基，異噁唑基，異噻唑基，吡唑基，噁唑基，咪唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基或三嗪基；滷素是氯，氟，溴或碘。
取代基能夠攜帶在反應條件下呈惰性的其它基團；這些基團的例子是滷素，氰基，SO3H，COOH，烷基，鏈烯基，炔基，芳基或雜芳基。
由本發明方法獲得的3-羥基吡唑適合在藥物或植物保護領域中作為製備染料或活性化合物的中間體。
對比例子1. 吡唑烷酮用FeCl3的氧化[J.prakt.Ch 313(1991)1118]在約25℃下將23g(0.142mol)FeCl3在40ml水中的溶液滴加到14g(0.071mol)1-(4-氯苯基)吡唑烷-3-酮和100ml 1NHCl的混合物中。在攪拌一夜之後，分批加入24g NaOH；混合物被加熱至90℃並趁熱抽濾。沉澱物用沸水洗滌。
在將濾液酸化至pH5-6和然後用氯仿萃取之後，從有機相中獲得了少量深色殘餘物；在該殘餘物中沒有檢測出任何產物。
從水相中和從過濾中所得到的固體中不能分離出純度足以定量或定性表徵的產物。
2.吡唑烷酮用CuCl2的氧化[J.prakt.Ch.213(1971)115]2.1.在50℃下經8小時將氧氣通入19.6g(0.1mol)1-(4-氯苯基)吡唑烷-3-酮，200ml 1N HCl和0.05g CuCl2×2H2O(0.293mmol)的混合物中。混合物然後被攪拌一夜，所得到的棕色固體進行抽濾。獲得了17.7g吡唑啉酮和吡唑烷酮按4∶1比例的混合物。
計算產率73％。
2.2在50℃下經24小時通入氧氣的類似實驗得到了17.8g混合物，它的光譜和物理數據與2.1下所獲得的那些相同。在反應過程中進行的薄層色譜分析揭示了隨著時間的推移，副產物的量持續增加。所以沒有研究反應時間進一步增加的情況。
3.使用氯氣的氧化將49.2g1-(4-氯苯基)吡唑烷-3-酮溶於300ml二氯甲烷中。18g氯氣被緩慢地導入到處在10℃下的溶液中，並用冰浴冷卻。根據HPLC(％峰面積)，反應溶液含有大約70％1-(4-氯苯基)-3-羥基吡唑，15％起始原料和15％4-氯-1-(4-氯苯基)-3-羥基吡唑。
4.用溴的氧化[Chem.HeteroCyCl.Comp.5(1969)527]
將49.2g1-(4-氯苯基)吡唑烷-3-酮溶於300ml二氯甲烷中。40g溴被緩慢地滴加到處在10℃下的溶液中，並用冰浴加以冷卻。根據HPLC(％峰面積)，反應溶液含有大約76％1-(4-氯苯基)-3-羥基吡唑，8％起始原料和21％4-溴-1-(4-氯苯基)-3-羥基吡唑。
本發明的方法的例子5.用Co(II)催化，通過使用空氣來製備1-(4-氯苯基)-3-羥基-4-甲基吡唑將92g1-(4-氯苯基)-4-甲基吡唑烷-3-酮和1.3g乙酸鈷(II)×4H2O溶於700ml水和43.1g氫氧化鉀(85％)的混合物中。混合物在攪拌下加熱，並在80℃下經7小時通入空氣。在冷卻之後，過濾出反應混合物，用乙酸酸化至pH5.5；抽濾沉澱物，用水洗滌和在減壓下乾燥。獲得78.9g淺色固體，m.p.214℃。
6.用六氰基鐵(III)酸鉀催化，通過使用空氣來製備1-(4-氯苯基)-3-羥基吡唑將98.3g1-(4-氯苯基)吡唑烷-3-酮溶於641.3g水和33.75g氫氧化鉀的混合物中，然後添加0.98g六氰基鐵(III)酸鉀。混合物被加熱至80℃，同時經毛細管通入強的空氣流，然後在該溫度下進一步氧化。在冷卻之後，混合物用濃硫酸酸化至pH2。沉澱的固體被抽濾，用水和二異丙基醚洗滌，然後乾燥。留下76g淺棕色固體。
7.用Fe(III)催化，使用空氣來製備1-(4-氯苯基)-3-羥基吡唑將9.06kg1-(4-氯苯基)吡唑烷-3-酮溶於3.87kg氫氧化鉀和73.6g水的混合物中，然後添加90g氯化鐵(III)。混合物被加熱至80-85℃，通入強的空氣流。在約3小時後，反應結束和獲得一種溶液，根據定量HPLC分析的結果顯示它含有8.72wt％(對應於7.53kg)的1-(4-氯苯基)-3-羥基吡唑8.不用催化，在加壓下使用純氧氣來製備1-(4-氯苯基)-3-羥基吡唑將9.75g1-(4-氯苯基)吡唑烷-3-酮在150g水中的溶液加入到300ml壓力釜中。然後壓入15巴的氧氣；混合物被加熱至50℃並在該溫度下保持6小時。混合物被冷卻下來，通過添加乙酸調節pH值至pH5。沉澱出來的固體進行抽濾，在60℃下在水中浸提30分鐘，再次抽濾，乾燥。留下9.4g無色粉末狀的產物，含量為95.4％。
9.不用催化，使用純氧氣來製備1-(4-甲基苯基)-3-羥基吡唑將25.8g1-(4-甲基苯基)吡唑烷-3-酮溶於10.3g氫氧化鉀和196g水的混合物中。在60℃下，氧氣以這樣一種方式通入，即剛好完全吸收。在約90分鐘後，氧氣不再吸收，反應混合物被冷卻至室溫。產物用乙酸沉澱，抽濾，用水洗滌和乾燥。留下21.6g無色固體，m.p.135-137℃。
10.不用催化，使用純氧氣來製備1-(3，4-，二氯苯基)-3-羥基吡唑將11.8g1-(3，4-二氯苯基)吡唑烷-3-酮溶於5.9g氫氧化鉀和113g水的混合物中。在60℃下，將氧氣通入，並由HPLC跟蹤反應。反應在約60分鐘後結束；混合物被冷卻至室溫，產物用6g乙酸沉澱，抽濾，用水洗滌和乾燥。留下7.3g無色固體，m.p.168-170℃。
11.不用催化，使用純氧氣來製備1-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基吡唑將47.9g1-(3-氯-4-氟苯基)吡唑烷-3-酮加入到21.55g氫氧化鉀在409g水中的溶液中，然後通入氧氣在70℃下進行氧化。在約40分鐘後，反應結束，混合物被冷卻至室溫，添加23g乙酸。沉澱出糊狀固體，依次在水和二異丙基醚中浸提，進行抽濾。在乾燥後，留下39g固體物，使用環己烷作為洗脫劑在矽膠柱上進行柱色譜提純。獲得21g產物，m.p.157-159℃。
12.不用催化，使用純氧氣來製備1-(4-氯苯基)-3-羥基吡唑將850g的由1-(4-氯苯基)吡唑烷-3-酮溶於5％氫氧化鉀水溶液中所得到的7.4％溶液加熱至60℃。以一種剛好被完全吸收的方式經毛細管向溶液中通入氧氣。在約90分鐘後，根據HPLC的監控來結束反應。獲得855g溶液，它的1-(4-氯苯基)-3-羥基吡唑含量為7.3％。
13.用Co(II)催化，使用純氧氣來製備1-(4-氯苯基)-3-羥基吡唑將900g的由1-(4-氯苯基)吡唑烷-3-酮溶於5％氫氧化鉀水溶液中的6.9％溶液與600mg乙酸鈷(II)混合，然後在室溫下以一種剛好被完全吸收的方式經毛細管將氧氣通入溶液中。在約30分鐘後，根據HPLC的監控來結束反應，溫度提高至40℃。獲得908g溶液，它的1-(4-氯苯基)-3-羥基吡唑含量為6.7％。
權利要求
1.製備通式I的N-取代3-羥基吡唑的方法 其中R1是C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基，C2-C10炔基，C3-C10環烷基，選自苯基和萘基的未取代或取代的芳基，選自呋喃基，噻吩基，吡咯基，異鎓唑基，異噻唑基，吡唑基，噁唑基，咪唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基或三嗪基的雜芳基；和R2，R3是氫，氰基，滷素和C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基，C2-C10炔基，C3-C10環烷基，選自苯基和萘基的芳基，選自呋喃基，噻吩基，吡咯基，異噁唑基，異噻唑基，吡唑基，噁唑基，咪唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基或三嗪基的雜芳基；其中取代基R1、R2和R3在反應條件下是惰性的，它是通過氧化通式II的吡唑烷-3-酮來實現的， 其特徵在於使用氧氣作為氧化劑，在鹼存在下在水中進行可溶於水中的式II化合物的反應。
2.根據權利要求
1的方法，其中R1是苯基，它可以被在反應條件下惰性的基團滷素、氰基、SO3H、COOH、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基或C2-C10炔基取代。
3.根據權利要求
1的方法，其中R2是氫。
4.根據權利要求
1的方法，其中R3是氫或C1-C10烷基。
5.根據權利要求
1的方法，其中鹼具有pka＞7。
6.根據權利要求
1的方法，其中使用無機鹼。
7.根據權利要求
1的方法，其中II的氧化是在金屬鹽存在下進行的。
8.根據權利要求
7的方法，其中金屬鹽以催化量添加。
9.根據權利要求
7的方法，其中金屬鹽是鐵鹽。
10.根據權利要求
7的方法，其中金屬鹽是銅鹽。
11.根據權利要求
7的方法，其中金屬鹽是鈷鹽。
12.根據權利要求
1的方法，其中II是通過使用純氧氣作為氧化劑來實施氧化。
13.根據權利要求
7的方法，其中II是通過使用空氣中的氧作為氧化劑來實施氧化。
14.根據權利要求
1的方法，其中II是在1-50巴的壓力下氧化。
專利摘要
這裡描述了製備通式I的N-取代3-羥基吡唑的方法其中R
文檔編號C07D231/20GKCN1098253SQ97180756
公開日2003年1月8日 申請日期1997年12月4日
發明者U·J·沃戈爾巴徹, M·凱爾, R·克林茨, J·瓦爾, H·溫格特, H·科尼格, M·拉克, R·高茨, J·H·泰利斯 申請人:巴斯福股份公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan